 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Дислипидемии
Нарушения липидного обмена (дислипидемии), в первую очередь повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов и атерогенных липопротеинов (гиперлипидемии, ГЛП) являются важнейшим фактором риска атеросклероза и патогенетически связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИМ, хронических форм ИБС, мозгового инсульта, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и др.). Показано, что концентрация в плазме крови общего холестерина (ХС) или его фракций, тесно коррелирует с заболеваемостью и смертностью от ИБС и других последствий атеросклероза. Самый низкий уровень смертности от ИБС наблюдается при концентрации общего ХС ниже 200 мг/дл (5,2 ммоль/л). При его концентрации в пределах 5,3–6,5 ммоль/л регистрируется умеренное повышение показателей смертности от ИБС. Более высокие концентрации общего ХС (свыше 7,8 ммоль/л) ассоциируются с резким увеличением числа летальных исходов. На основании этих данных, содержание общего ХС ниже 5,2 ммоль/л считается оптимальным или, точнее, “желательным” уровнем. Уровень общего ХС 5,3–6,5 ммоль/л считается пограничным, от 6,6 до 7,7 ммоль/л — повышенным, а выше 7,8 ммоль/л — высоким. В большинстве западных стран высокий уровень общего ХС встречается примерно у 25 % взрослого населения. Для ХС ЛНП “желательный” уровень составляет менее 130 мг/дл (менее 3,4 ммоль/л), пограничный — 130–159 мг/дл (3,4–4,1 ммоль/л). За “желательный” уровень триглицеридов (ТГ) принимают его значения меньше 1,7 ммоль/л или 130 мг/дл. Поэтому исчерпывающая характеристика нарушений липидного обмена является обязательным условием эффективной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, определяющих по сути прогноз жизни, трудоспособность и физическую активность в быту большинства людей преклонного возраста во всех экономически развитых странах. Напомним, что в плазме (сыворотке) крови присутствуют три основных класса липидов: 1) холестерин (ХС) и его эфиры; 2) триглицериды (ТГ) и 3) фосфолипиды (ФЛ). Наибольшее значение в атерогенезе имеют холестерин и триглицериды. Основной транспортной формой липидов являются, как известно, липопротеины (ЛП), в которых ХС, ТГ и ФЛ связаны с белками — апопротеинами. Все ЛП имеют сходную структуру (рис. 1). Они состоят: 1) из центральной части (“ядра”), содержащей нерастворимые в воде липиды (эфиры ХС, ТГ, жирные кислоты) и 2) из оболочки, состоящей из особых белковых молекул (апопротеинов) и растворимых в воде липидов — неэстерифицированного ХС и ФЛ. Молекулы апопротеинов играют роль своеобразного детергента. Они имеют неполярный гидрофобный участок, который связан с липидами, и полярный гидрофильный участок, расположенный на поверхности сферической частицы ЛП и обращенный к окружающей липопротеин водной среде (плазме крови). Гидрофильный участок апопротеина образует водорастворимые связи с молекулами воды. Такая структура ЛП определяет их свойство быть частично водорастворимыми, а частично — жирорастворимыми. Рис. 1. Структура липопротеинов (по Mc.Intyre, Harry, 1991).
Следует подчеркнуть, что апопротеины, входящие в состав оболочки ЛП, играют важную роль не только в транспорте липидов к местам их утилизации, но и во многом определяют весь сложный метаболизм липидов. Так, апопротеины В и Е, входящие в состав оболочки атерогенных ЛП низкой и очень низкой плотности (ЛНП и ЛОНП), распознаются специфическими рецепторами гепатоцитов, которые осуществляют захват и поглощение этих липидных частиц. Апопротеины А-I и С-II, локализующиеся на поверхности ЛВП, ЛОНП и хиломикронов (ХМ), активируют некоторые ключевые ферменты липидного обмена, например липопротеинлипазу, которая гидролизует ТГ хиломикронов, ЛОНП и т.д. В зависимости от плотности и размеров частиц ЛП различают несколько их классов (рис. 1). Рис. 2. Состав, размер и плотность частиц основных классов липопротеинов. Объяснение в тексте
1. Хиломикроны (ХМ) почти полностью (на 80–95%) состоят из ТГ. Они являются основной транспортной формой экзогенных (пищевых) ТГ, перенося их из тонкого кишечника в скелетную мускулатуру, миокард и жировую ткань. В плазме крови они расщепляются под действием липопротеинлипазы до глицерина и свободных неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Последние используются в периферических органах в качестве энергетического субстрата (β-окисление жирных кислот). Остатки ХМ (ремнанты) захватываются гепатоцитами и сравнительно быстро удаляются из кровотока: через несколько часов после приема пищи они уже не обнаруживаются в плазме крови (рис. 3). Рис. 3. Упрощенная схема метаболизма хиломикронов. ТГ — триглицериды; Г — глицерин; ЖК — жирные кислоты; НЭЖК — неэстерифицированные ЖК; ХМ — хиломикроны; ХМр — ремнанты (остатки) ХМ; ЛВП — липопротеины высокой плотности; Апо-Е, Апо-С — апопротеины; АпоЕ-рецепторы — специфические рецепторы гепатоцитов, «захватывающие» остатки ХМ
2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) — это крупные и “рыхлые” ЛП, содержащие около 55% ТГ, 19% ХС и только 8% белка (апопротеинов В-100, Е, С-I и С-II). Этот класс ЛП является главной транспортной формой эндогенных ТГ, синтезируемых в печени. Поступая в кровь, ЛОНП также подвергаются воздействию липопротеинлипазы, локализующейся в том числе на поверхности сосудистого эндотелия. В результате происходит расщепление ТГ на глицерин и НЭЖК, которые также используются жировой тканью, миокардом и скелетной мускулатурой в качестве энергетического субстрата (рис. 4). Остатки ЛОНП превращаются в ЛП промежуточной плотности (ЛПП), которые затем частично удаляются печенью из кровотока, а частично трансформируются в ЛП низкой плотности (ЛНП) и тоже удаляются из кровотока. Рис. 4. Упрощенная схема метаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП). ЛПП — липопротеины промежуточной плотности; ЛНП — липопротеины низкой плотности; остальные обозначения те же, что на рис. 1.3. Красными стрелками и кружочками обозначено действие
3. Липопротеины низкой плотности (ЛНП) представляют собой более мелкие частицы, которые являются основной транспортной формой ХС. Они содержат около 6% ТГ, максимальное количество ХС (50%) и 22% белка. Примерно 2/3 быстрообменивающегося пула ХС синтезируется в организме, преимущественно в печени (эндогенный ХС), и только 1/3 поступает в организм с пищей (экзогенный ХС). Следует помнить, что ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза эндогенного ХС, является гидроксил метил-глутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Дальнейший метаболизм ЛНП может происходить двумя путями. Первый из них в норме значительно преобладает и заключается в захвате ЛНП специфическими рецепторами гепатоцитов, имеющими сродство к апопротеинам В и Е, расположенным на поверхности ЛНП (рис. 5). Захваченные печеночной клеткой частицы поглощаются гепатоцитами и подвергаются гидролизу с образованием свободного ХС, белка и жирных кислот, которые затем утилизируются клетками. Рис. 5. Упрощенная схема метаболизма липопротеинов низкой плотности (ЛНП). ХС — холестерин; скэвенджер-рецептор — «рецептор–мусорщик» макрофага, «захватывающий» модифицированные ЛНП; остальные обозначения те же, что на рис. 1.3. Красными кружочками внутри
Характерно, что уровень внутриклеточного свободного ХС является важнейшим фактором, регулирующим активность ГМГ-КоА-редуктазы и скорость синтеза специфических ЛНП-рецепторов гепатоцитов, с помощью которых осуществляется захват новых частиц ЛНП, циркулирующих в крови (рис. 6). Так, при снижении содержания внутриклеточного ХС возрастает активность ГМГ-КоА-редуктазы и, соответственно, скорость синтеза эндогенного ХС. Одновременно увеличивается синтез ЛНП-рецепторов гепатоцита и активизируется захват и поглощение ЛНП из кровотока и их внутриклеточный катаболизм. В результате содержание ХС внутри клетки восстанавливается. Наоборот, при высокой внутриклеточной концентрации свободного ХС замедляется синтез эндогенного ХС и ЛНП-рецепторов и уровень внутриклеточного ХС постепенно нормализуется. Описанный принцип обратной связи между внутриклеточной концентрацией ХС и скоростью метаболических процессов успешно используется в настоящее время для лечения некоторых нарушений липидного обмена (см. ниже). Второй путь катаболизма ЛНП — это свободнорадикальное перекисное окисление ЛНП. Свободные радикалы, образующиеся в организме человека в процессе обмена веществ, являются, как известно, высокоактивными и нестабильными молекулами, которые легко окисляют ХС ЛНП. В результате образуются так называемые модифицированные (окисленные) ЛНП, которые плохо распознаются В- и Е-рецепторами гепатоцитов и поэтому не участвуют в описанном выше нормальном физиологическом пути катаболизма ЛНП. Окисленные ЛП захватываются макрофагами, которые при этом трансформируются в пенистые клетки, входящие в состав атеросклеротических бляшек (см. рис. 6). Кроме того, модифицированные ЛНП вызывают повреждение сосудистого эндотелия, запуская целый каскад патологических реакций со стороны сосудистой стенки. В норме процессы перекисного окисления липидов слабо выражены. Они существенно усиливаются при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности, при атеросклерозе, являясь одним из важных этиологических факторов, способствующих возникновению и прогрессированию заболевания. Рис. 6. Механизм саморегуляции синтеза эндогенного холестерина и ЛНП-рецепторов в гепатоците (механизм «обратной связи»). Объяснение в тексте
Таким образом, ЛНП относятся к наиболее атерогенной фракции ЛП. Увеличение общего содержания ЛНП, особенно модифицированных окисленных ЛП, ассоциируется с высоким риском возникновения атеросклероза и его осложнений. 4. Липопротеин (a), или ЛП (a), близок по своим физико-химическим свойствам к ЛНП, отличаясь от них наличием в оболочке дополнительного белка — апопротеина a. Последний близок по своим свойствам к плазминогену и поэтому может конкурировать с плазминогеном за места связывания на фибрине и, таким образом, ингибировать фибринолитическую активность крови. ЛП (a) относятся к числу атерогенных ЛП: их повышенный уровень в крови почти всегда ассоциируется с развитием атеросклероза и ИБС, а также с высоким риском тромботических осложнений. 5. Липопротеины высокой плотности (ЛВП) — самые мелкие и плотные частицы ЛП. Они содержат всего 5% ТГ, 22% ХС и самое большое количество белка (40%) — апопротеинов А-I, А-II и С и относятся к ЛП, обладающим антиатерогенными свойствами. Последние определяются участием ЛВП в катаболизме всех остальных ЛП, поскольку с помощью ЛВП осуществляется обратный транспорт ХС из периферических органов, в том числе из артериальной стенки, с поверхности хиломикронов и ЛОНП, макрофагов и гладкомышечных клеток, в печень, где происходят его утилизация и превращение в желчь. Синтез “зрелых” частиц ЛВП как раз и осуществляется благодаря присоединению свободного ХС от других ЛП и периферических тканей к начальным (насцентным) формам ЛВП, имеющим форму дисков (рис. 7). Синтез полноценных сферических ЛВП происходит, таким образом, при обязательном участии ХМ, ЛОНП и ЛНП. Кроме того, ЛВП в процессе метаболизма ХМ, ЛОНП и ЛНП присоединяют к себе их апопротеины А и С, оказывающие влияние на активность многочисленных ферментных систем, участвующих в метаболизме липидов. Рис. 7. Упрощенная схема метаболизма липопротеинов высокой плотности (ЛВП). ЭХС — эстерифицированный ХС; ЛХАТ — лецитин-холестерин-ацилтрансфераза; остальные обозначения те же, что на предыдущих рисунках
Сама трансформация начальных (насцентных) дискоидных форм ЛВП, синтезированных в печени, в “зрелые” сферические частицы происходит в результате поглощения с поверхности ХМ, ЛОНП и периферических тканей свободного ХС и его эстерификации. Образование эфиров ХС, поглощаемых ЛВП, осуществляется при обязательном участии фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), присутствующей в начальных дискоидных формах ЛВП. В последующем часть эстерифицированного ХС переносится с ЛВП на остатки (ремнанты) ЛОНП, ХМ и ЛПП, которые захватываются и поглощаются гепатоцитами. Таким образом, ЛВП как бы защищают сосудистую стенку и другие периферические ткани от избыточного содержания ХС, поддерживая высокую скорость обмена липидов. Снижение содержания ЛВП в плазме крови, наряду с увеличением уровня ЛНП, сопровождается значительным увеличением риска развития атеросклероза и его последствий. Факторами, способствующими снижению уровня ЛПВП, являются (А.Н. Климов и Н.Г. Никульчева): 1) принадлежность к мужскому полу; 2) ожирение; 3) гипертриглицеридемия; 4) высокое потребление углеводов; 5) диабет у взрослых; 6) курение. Высокий уровень антиатерогенных ЛПВП связывают с принадлежностью к женскому полу, высоким уровнем эстрогенов, высокой физической активностью, снижением массы тела и умеренным потреблением алкоголя.
Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 681 | Нарушение авторских прав |