Медикаментозное лечение. Отсутствие желательного эффекта от применения гиполипидемических диет (в частности, невозможность достижения целевого уровня общего ХС и ХС ЛНП) является
Отсутствие желательного эффекта от применения гиполипидемических диет (в частности, невозможность достижения целевого уровня общего ХС и ХС ЛНП) является основанием для начала лекарственной терапии атеросклероза. Многие исследователи полагают, что современные гиполипидемические препараты следует назначать у всех больных с установленным диагнозом атеросклероза или/и сахарного диабета (3-я категория больных, представленных в табл. 5) при уровне ХС ЛНП, превышающем 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), причем не дожидаясь результатов пробной диетотерапии в течение 6–12 недель, как это рекомендуется национальной образовательной Программой борьбы с холестерином (США, 1993). В остальных случаях (при отсутствии клинических проявлений атеросклероза или/и сахарного диабета) при назначении медикаментозной терапии ГЛП можно ориентироваться на рекомендации, приведенные в табл. 5.
В клинической практике в настоящее время используются несколько классов гиполипидемических препаратов.
1. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) или статины.
2. Секвестранты желчных кислот.
3. Фибраты.
4. Никотиновая кислота и ее производные.
Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)
Статины относятся к новому классу антибиотиков (монокалинов), обладающих выраженным гиполипидемическим эффектом. По сути это единственный класс гиполипидемических ЛС, для которых доказана эффективность в уменьшении смертности, обусловленной ИБС, а также увеличения продолжительности жизни больных атеросклерозом.
Механизм действия статинов заключается в мощном конкурентном ингибировании ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, участвующего в синтезе холестерина печеночной клеткой на самых ранних стадиях этого процесса (рис. 54). В результате снижается синтез ХС гепатоцитами и его содержание в клетках, что приводит к компенсаторному повышению числа ЛНП-рецепторов, а также к усиленному захвату и утилизации ХС ЛНП, циркулирующих в крови. Повышается также метаболизм других ЛП, содержащих белок апо-В, который распознается активированными ЛНП-рецепторами гепатоцитов.
Рис. 54. Синтез холестерина и механизм действия статинов. Схема. Объяснение в тексте
Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают эстерификацию ХС в клетках различных тканей, в том числе в энтероцитах, гепатоцитах и клетках сосудистой стенки. Это приводит к снижению всасывания ХС в кишечнике, секреции ЛОНП, наполнения макрофагов липидами, образования пенистых клеток и пролиферации гладкомышечных клеток, а также к нормализации повышенной агрегации тромбоцитов. В результате происходит уменьшение размеров и стабилизация атеросклеротических бляшек, уменьшается вероятность их разрыва и пристеночного тромбообразования (А.Я. Ивлева, 1998).
В клинической практике в настоящее время наиболее широко используются 4 препарата, относящихся к группе статинов:
- ловастатин (мевакор);
- симвастатин (зокор);
- правастатин (липостат);
- флювастатин (лескол).
Эти препараты получают из грибков Aspergillus terreus, Penicillium brevicompactum или синтетическим путем. В табл. 8 приведены рекомендуемые для длительного приема дозы этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Таблица 8. Рекомендуемые суточные дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для лечения атеросклероза (по А.Я. Ивлевой)
Препарат
| Суточные дозы, мг/с
| взрослые
| пожилые
| Ловастатин
| 10–80
| до 80
| Симвастатин
| 5–40
| до 40
| Правастатин
| 10–40
|
| Флювастатин
| 20–80
|
| Статины назначают в суточной дозе от 10–20 мг до 80 мг однократно вечером во время приема пищи или двукратно (утром и вечером). Вечерний прием препаратов предпочтителен, поскольку, как известно, скорость биосинтеза ХС оказывается наибольшей во время сна.
Начальная доза приема статинов обычно не превышает 10–20 мг в сутки; она увеличивается каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень ХС. При снижении ХС ЛНП меньше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) доза снижается. Поддерживающая терапия проводится длительно, годами, под контролем показателей липидного обмена.
Побочные эффекты. Изредка (примерно в 1–2% случаев) при применении статинов могут наблюдаться следующие побочные эффекты:
- метеоризм, диарея, запор, тошнота, боли в животе;
- головные боли, головокружение;
- мышечные судороги, миалгия, миозит;
- изменения функциональных проб печени;
- усталость, нарушения сна, расстройства вкуса, зуд кожи;
- тератогенный эффект.
Большинство из этих побочных эффектов носят временный характер и проходят после снижения дозировки или отмены препаратов. Заслуживает внимания влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на мышцы. У больных, принимающих эти ЛС, может наблюдаться транзиторное возрастание креатинфосфокиназы (КФК) без каких-либо клинических симптомов. В редких случаях наблюдается миалгия, а в исключительных случаях— признаки миопатии вплоть до развития выраженного рабдомиолиза (острого воспаления и распада поперечнополосатых мышц, ведущего к миоглобулинурии и острой почечной недостаточности). По данным многочисленных клинических исследований, миопатия наблюдалась в основном у больных, одновременно со статинами лечившихся иммунодепрессантами (включая циклоспорин), фибратами (гемфиброзил) или никотиновой кислотой (ниацин). У больных, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы без применения указанных препаратов, миопатия развивалась всего в 0,1% случаев. Тем не менее возможность негативного влияния статинов на мышцы следует учитывать у всех пациентов с диффузными миалгиями, миозитами различного генеза и повышением уровня КФК.
При длительном лечении статинами следует периодически (каждые 4–6 недель) контролировать активность трансаминаз и других ферментов в крови. При возрастании на фоне лечения статинами уровня ферментов в 3 и более раз по сравнению с нормой следует оценить возможный риск продолжения лечения. Умеренное повышение активности трансаминаз (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) при отсутствии каких-либо клинических проявлений не требует немедленной отмены препаратов.
Противопоказания. Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы противопоказан в следующих клинических ситуациях.
1. Активные патологические процессы в печени или исходно повышенный уровень печеночных ферментов.
2. Беременность и кормление грудью.
3. Повышенная чувствительность к компонентам препаратов.
Поскольку почки почти не участвуют в выведении из организма ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, изменений дозировок этих ЛС у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Лечение статинами ведет к значительному и стабильному снижению общего ХС и ХС ЛНП (на 23–61%). Выраженность эффекта зависит от суточной дозы препаратов. Считают, что каждое удвоение суточной дозы статинов сопровождается дополнительным снижением ХС ЛНП на 6–7%. Под влиянием лечения уменьшается также содержание апо-В и апо-Е (на 15–25%). По данным многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, при длительном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы наблюдается достоверное снижение смертности от ИБС (на 42%), общей смертности (на 30%), частоты нефатальных коронарных событий (на 34%), уменьшение риска мозговых инсультов (на 21%) и перемежающейся хромоты (на 38%).
Таким образом, статины являются препаратами первого выбора для лечения больных атеросклерозом с повышенным уровнем общего ХС и ХС ЛНП (ГЛП IIа типа).
Фибраты
Производные фибровой кислоты (фибраты) используются в основном для лечения ГЛП, сопровождающихся высоким уровнем ТГ, т.е. при ГЛП IIб, III, IV и V типов.
Механизм действия фибратов заключается прежде всего в увеличении активности липопротеинлипазы, расщепляющей ЛОНП (см. выше). Кроме того, фибраты вызывают небольшое повышение уровня ЛВП и белков апо-АI и апо-АII в крови. Предполагается, что некоторые из препаратов этого класса (фенофибрат, безафибрат) ускоряют также метаболизм ХС в печени, возможно, снижая активность ГМГ-КоА-редуктазы. Под влиянием фибратов (кроме гемфиброзила) происходит также снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, а также активация фибринолиза.
К производным фибровой кислоты (фибратам) относятся:
- гемфиброзил;
- фенофибрат;
- безафибрат;
- ципрофибрат и др.
В табл. 9 приведены суточные дозы фибратов, рекомендуемые для лечения больных атеросклерозом.
Таблица 9. Суточные дозы фибратов, рекомендуемые для лечения больных атеросклерозом
Препарат
| Дозы (мг), кратность приема
| Гемфиброзил
| 600 ґ 2 раза в сутки
или 900 1 раз (вечером)
| Фенофибрат
| 100 ґ 2–3 раза в сутки
| Липантил 200М (микроионизированная форма фенофибрата)
| 200 1 раз в сутки
| Безафибрат
| 200 ґ 3 раза в сутки
| Ципрофибрат
| 100–200 1 раз в сутки
| Клиническая эффективность фибратов при лечении больных атеросклерозом и ГЛП выражена в меньшей степени, чем ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. При длительном лечении фибратами наблюдается снижение уровня ТГ (на 28–38%), умеренное повышение ХС ЛВП (на 8–9%), тогда как уровень общего ХС и ХС ЛНП не изменяется или незначительно уменьшается (на 6–10%). Эти изменения сопровождаются уменьшением смертности от ИБС (на 34%).
Следует помнить, что при лечении фибратами больных с ГЛП IV типа возможно повышение содержания в крови ХС ЛНП и общего ХС.
Побочные эффекты фибратов многочисленны, хотя и наблюдаются в целом относительно редко. Наиболее значимыми из них являются:
- миалгии, миопатии, слабость мышц, сопровождающиеся повышением КФК в крови;
- повышение литогенного индекса и образование камней в желчевыводящих путях;
- боли в животе, тошнота, анорексия, метеоризм, запоры;
- повышение активности печеночных ферментов;
- головная боль, обмороки, парестезии, головокружения, сонливость, депрессия, снижение либидо, гипотензия;
- кожные аллергические реакции;
- анемия, лейкопения (редкие осложнения).
Противопоказания. Лечение фибратами противопоказано в следующих клинических ситуациях.
1. Печеночная или почечная недостаточность.
2. Желчно-каменная болезнь, хронический холецистит, первичный билиарный цирроз печени.
3. Беременность и кормление грудью.
4. Гипопротеинемия.
5. Гиперчувствительность к препаратам.
Следует помнить, что при применении фибратов наблюдается усиление эффекта непрямых антикоагулянтов.
Секвестранты желчных кислот
Препараты этой группы в настоящее время используются в основном в качестве дополнительных ЛС, усиливающих гиполипидемическое действие статинов или фибратов. Возможно также самостоятельное назначение секвестрантов желчных кислот в случае непереносимости статинов.
ЛС этой группы связывают желчные кислоты в кишечнике, замедляя их реабсорбцию и увеличивая экскрецию с калом. Вследствие этого компенсаторно возрастает синтез желчных кислот в печени из ХС, содержание которого в гепатоцитах снижается. Это приводит к увеличению активности ЛНП-рецепторов печеночной клетки. В результате ускоряется процесс утилизации ХС ЛНП, уровень которого в плазме начинает снижаться.
К числу секвестрантов желчных кислот относятся:
o колестирамин и
o колестипол.
При их длительном применении уровень общего ХС и ХС ЛНП снижается на 10–20%. Одновременно наблюдается умеренное повышение ТГ и ХС ЛВП.
Побочные эффекты. Секвестранты желчных кислот сравнительно хорошо переносятся больными, поскольку они не всасываются в кишечнике и не оказывают токсического действия на организм. При приеме колестирамина и колестипола возможны запоры, метеоризм, тошнота, стеаторея, анорексия, панкреатит, геморроидальные кровотечения, кровотечения из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также нарушение всасывания других ЛС: b-адреноблокаторов, сердечных гликозидов, тиазидовых диуретиков, непрямых антикоагулянтов и т.д. При длительном применении возможно нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (А, D, К) и фолиевой кислоты.
Противопоказания. Лечение секвестрантами желчных кислот противопоказано:
o при значительной гипертриглицеридемии (более 350–500 мг/дл);
o при обструкции желчевыводящих путей;
o при гиперчувствительности к препаратам;
o при беременности.
Никотиновая кислота и ее производные
Никотиновая кислота представляет собой водорастворимый витамин группы В (витамин РР). В дозах 1,5–3,0 г в сутки она оказывает выраженное гиполипидемическое действие, причем под влиянием никотиновой кислоты происходит снижение не только уровня ТГ и ЛОНП (на 20–40% в зависимости от типа ГЛП и дозы препарата), но и общего ХС и ХС ЛНП (на 10–70%). На 25–30% возрастает также уровень ХС ЛВП. В отличие от всех других гиполипидемических препаратов, никотиновая кислота обладает уникальной способностью на 30% снижать уровень ЛП (a), обладающих выраженной атерогенной активностью.
Длительное применение никотиновой кислоты приводит к уменьшению частоты развития ИМ (на 27%) и значительному снижению смертности от ИБС и общей смертности больных атеросклерозом.
Установлено, что никотиновая кислота подавляет липолиз жировой ткани и, соответственно, уменьшает мобилизацию свободных ЖК и их приток в печень, где происходит синтез ТГ и ЛОНП. В результате продукция ТГ и ЛОНП значительно снижается, причем чем выше исходный уровень ТГ, тем больше степень их снижения под влиянием никотиновой кислоты.
Абсолютными показаниями к назначению никотиновой кислоты является ГЛП V типа, осложнившаяся острым панкреатитом, который в случае рецидивирования может представлять непосредственную угрозу для жизни больного (А.А. Лякишев). Кроме того, длительное лечение никотиновой кислотой показано при всех остальных атерогенных типах ГЛП (IIа, IIб, III и IV).
Побочные эффекты. Несмотря на уникальные особенности гиполипидемического действия никотиновой кислоты и широкий круг показаний к ее использованию, длительное применение этого препарата у больных атеросклерозом существенно ограничено в связи с большим количеством побочных эффектов, вызванных преимущественно выраженными сосудистыми реакциями. Значительная вазодилатация при приеме никотиновой кислоты обусловлена увеличением продукции сосудорасширяющих простагландинов. Их эффект проявляется в виде приступообразных приливов жара, гиперемии лица и верхней половины туловища, сопровождающихся зудом кожи. Правда, в большинстве случаев эти явления проходят или ослабевают через несколько недель приема никотиновой кислоты.
Для уменьшения выраженности сосудистых реакций рекомендуют постепенно наращивать суточную дозу препарата, начиная с 300 мг в сутки, каждую неделю увеличивая дозу на 300 мг. Кроме того, за 30 мин до очередного приема никотиновой кислоты целесообразно назначение аспирина в дозе 325 мг, который, как известно, подавляет метаболизм арахидоновой кислоты.
К числу других побочных эффектов никотиновой кислоты относятся:
- повышение уровня глюкозы крови;
- повышение уровня мочевой кислоты крови;
- гепатотоксические реакции с повышением активности транаминаз и холестатической желтухой;
- обострение хронического гастрита, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка в связи с раздражающим действием никотиновой кислоты на слизистые;
- возникновение суправентрикулярных аритмий;
- увеличение наклонности к образованию желчных камней.
Современные препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) отличаются меньшей частотой сосудистых реакций, но большей гепатотоксичностью.
Противопоказания. Прием никотиновой кислоты противопоказан:
- при тяжелых формах АГ;
- при подагре;
- при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
- при тяжелых заболеваниях печени и снижении ее функционального состояния;
- при беременности и кормлении грудью;
- при индивидуальной гиперчувствительности к препарату.
Таким образом, длительное применение современных липидснижающих лекарственных препаратов, наряду со строгим выполнением диетических рекомендаций и воздействием на другие ФР (курение, АГ, сахарный диабет, гиподинамия), в большинстве случаев позволяет добиться существенного снижения числа коронарных и мозговых событий, а также смертности больных, связанной с осложнениями атеросклероза. В ряде случаев эффект гиполипидемической терапии может быть усилен при комбинированном применении описанных ЛС: например, статинов и фибратов или статинов и секвестрантов желчных кислот и т. п.
Помимо гиполипидемических ЛС у больных атеросклерозом показан также длительный прием антиагрегантов, способствующих уменьшению агрегации тромбоцитов, вязкости крови и снижению склонности больных к тромбообразованию. Методика лечения этими препаратами (аспирин, дипиридамол, тиклид и др.) подробно описана при обсуждении терапии ИБС.
Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 599 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 |
|