Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.
Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор - ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор - норадреналин).
Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из 2 нейронов: преганглионарного и ганглионарного. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию (рис. 3.1). Краниальные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге. В данном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов: III (n. oculomotorius), VII (n. facialis), IX (n. glossopharyngeus) и Х (n. vagus) пар. В
сакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.
В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (C8, Th1-L3) спинного мозга.
Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической иннервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические - чаще интраорганно. Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.
Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая иннервация состоит из 2 нейронов. Исключением являются лишь эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных клеток. Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев. Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только преганглионарные (холинергические) нейроны, медиатором которых является ацетилхолин. Таким образом, в данном случае имеется однонейронный путь. При
Рис. 3.1. Общая схема холинергической и адренергической иннервации.С, Th, L, S-сегментыспинного мозга.
раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника высвобождается адреналин.
Установлено, что в иннервации внутренних органов принимает участие пуринергическая система. Известно, что в окончаниях холинергических и адренергических волокон в везикулах содержится аденозинтрифосфат (АТФ), которому и придается роль возможного медиатора (или комедиатора). Периферические нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада (в том числе аденозин), что оказывает угнетающее влияние на глад-
кие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиальных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и расширению сосудов. Не исключено
существование специальных пуринергических волокон (постганглионарных). Считают, что существует 2 типа пуриновых рецепторов: Р1(более чувствительные к аденозину, чем к АТФ) и Р2 (более чувствительные к АТФ, чем к аденозину). В свою очередь Р1-рецепторы подразделяют на аденозиновые А1-ре- цепторы (ингибируют аденилатциклазу) и А2-рецепторы (активируют аденилатциклазу)1. Действуя пресинаптически, аденозин угнетает высвобождение медиаторов. Отмечено также, что аденозин стимулирует ноцицепторы окончаний афферентных нервов.
Кроме того, имеются периферические дофаминергические нейроны. Наличие вставочных дофаминергических нейронов в симпатических ганглиях известно. Вместе с тем обнаружены специальные дофаминергические нейроны, стимуляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расширение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов (см. главу 14; 14.5). Имеется 5 подтипов дофаминовых рецепторов: группа Dj-рецепторов (подгруппы D1, D5) и группа D2-рецепторов (подгруппы D2, D3, D4). D1-рецепторы (активируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ) в основном вызывают постсинаптическое торможение (преимущественно в ЦНС). D2-рецепторы (угнетают аденилатциклазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических дофаминовых D2-рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в ЦНС и на периферии. Периферические эффекты (поло- жительный инотропный и сосудорасширяющий) связаны с активацией D5-ре- цепторов. Однако стимулирующее влияние на пресинаптические дофаминовые рецепторы, проявляющееся в угнетении высвобождения из варикозных утолщений дофамина (норадреналина), также имеет существенное значение для конечного эффекта.
Определенную роль в периферической иннервации (и в ЦНС) играет серотонин. Хотя этот моноамин содержится в основном в хромаффинных клетках (около 90%), он обнаружен также и в нейронах (серотонинергические нейроны). Выделяют серотониновые рецепторы на периферических нейронах (5-НТ3-рецепторы), серотониновые пресинаптические рецепторы на периферии и в ЦНС (5-НТ1-рецепторы) и постсинаптические серотониновые рецепторы (5-НТ2-рецепторы) в ЦНС и на гладких мышцах. Так, серотониновые 5-НТ3-рецепторы (и, возможно, 5-НТ4) находятся на нейронах интрамурального сплетения пи- щеварительного канала. Серотонин, возбуждая эти рецепторы, способствует вы- делению ацетилхолина и повышает перистальтику кишечника. Возбуждение пресинаптических 5-НТ1-рецепторов угнетает высвобождение серотонина (норадреналина). Влияние серотонина на 5-НТ2-рецепторы гладких мышц вызывает их сокращение. Кроме того, имеются данные, что серотонин повышает чувствительность ноцицепторов в окончаниях афферентных нервов, где обнаружены 5-НТ3-рецепторы.
Большое внимание в последние годы привлекает окись азота (NO). Она продуцируется нервами, принимающими участие в иннервации пищеварительного тракта, органов малого таза и трахеи, где играет роль медиатора. Нейроны, медиатором которых является NO, предложено называть нитрергическими (или нит-
1 Открыты аденозиновые А3-рецепторы. В частности, они находятся на тучных клетках и, очевидно, имеют значение в развитии бронхоспазма.
роксидергическими). В организме NO образуется из L-аргинина при участии NO-синтетаз1.
Открыто значительное число пептидов, которые играют важную роль в регуляции функций внутренних органов, обмена веществ. Некоторые из них участвуют в передаче возбуждения в качестве медиаторов или модуляторов. Так, в нейронах интрамуральных ганглиев пищеварительного тракта обнаружены тахикинины (например, субстанция Р). Они оказывают стимулирующее влияние на моторику кишечника.
В периферических нейронах, участвующих в иннервации сердечно-сосудистой системы, содержится нейропептид Y, который вместе с норадреналином депонируется в больших везикулах варикозных утолщений адренергических нервов. Нейропептид Y вызывает вазоконстрикцию, которая не устраняется адреноблокаторами. Такое сосуществование двух и более медиаторов (модуляторов) в одном нейроне широко распространено. Приведенный пример касается адренергической иннервации. Применительно к холинергической иннервации известно сосуществование ацетилхолина с вазоактивным интестинальным пептидом (VIP2) в нейронах, иннервирующих слюнные железы. Оба соединения выделяются из холинергических окончаний. При этом ацетилхолин стимулирует слюноотделение, а VIP вызывает вазодилатацию, необходимую для адекватного кровоснабжения слюнной железы при повышенной саливации.
Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посредством ацетилхолина). Их тела располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах некоторых черепных нервов, а аксоны идут, не прерываясь, до концевых пластинок скелетных мышц.
Химические соединения могут воздействовать на разные этапы синаптической передачи (см. главы 3 и 4). Следует, однако, учитывать, что «мишенью» для действия веществ могут являться и различные звенья системы сопряжения рецептора с эффектором. Известно, что ферменты клеточной мембраны могут быть связаны с рецептором посредством специальных регуляторных белков. Например, активность аденилатциклазы при действии агонистов на соответствующие рецепторы регулируется G-белками (белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды3), которые активируются при возбуждении рецептора. Имеется G-белок, активирующий (Gs) и ингибирующий (G.) аденилатциклазу (рис. 3.2.). Показано, что с Gs-белком связывается токсин холерного вибриона, а с G.-белком - токсин возбудителя коклюша. Таким образом, установлена принципиальная возможность прямого воздействия химическими веществами на G-белки. Однако лекарствен-
1 Известны 3 изоформы NO-синтетаз (NOS):
NOS-1 или n NOS (от англ. n euronal; содержится преимущественно в нервной ткани);
NOS-2 или i NOS (i nducible; от англ. to i nduce - вызывать; продуцируется под влиянием некоторых цитокинов и других соединений, образующихся при воспалении. Содержится в
макрофагах, ге- патоцитах, в гладких мышцах сосудов, фибробластов, в эпителиальных клетках);
NOS-3 или e NOS (от англ. e ndothelial; содержится в эндотелии).
NOS-1 и NOS-3 обычно обозначаются c NOS (от англ. c onstitutive - образующий, существенный; образуются в клетках в физиологических условиях).
Синтезированы селективные ингибиторы каждой из приведенных изоформ NO-синтетаз, которые могут представлять интерес при патологических состояниях, сопровождающихся повышенной продукцией NO.
2 VIP - от англ. vasoactive intestinal peptide.
3 О функции G-белков см. с. 58.
Рис. 3.2. Влияние агонистов на рецепторы,сопряженные с аденилатциклазой посредствомG-белков.
Gs - G-белки, активирующие аденилатциклазу. Gi - G-белки, ингибирующие аденилатциклазу.
ных средств такого типа действия пока нет. Кроме того, можно непосредственно влиять на ферменты, регулирующие биосинтез и биотрансформацию некоторых вторичных передатчиков. Так, известно вещество, которое оказывает прямое стимулирующее действие на аденилатциклазу (минуя рецептор и G-белок), - это дитерпен растительного происхождения форсколин1 (применяется в экспериментальных исследованиях). Имеются также вещества, ингибирующие фермент фосфодиэстеразу (например, метилксантины), превращающую цАМФ в 5'-АМФ. И форсколин, и метилксантины повышают содержание в клетке цАМФ: форсколин за счет стимуляции образования цАМФ, метилксантины путем угнетения его гидролиза.
В данном разделе систематика лекарственных средств, влияющих на эфферентную иннервацию, построена в основном, исходя из направленности их действия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой передачей нервного возбуждения. Выделяют 2 основные группы веществ: 1) средства, влияющие на холинергические синапсы; 2) средства, влияющие на адренергические синапсы. Эти группы наиболее детально изучены и широко применяются в медицинской практике.