АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГЛАВА 3 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с α-субъединицами (рис. 3.3), что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов¹ (соответственно м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев² и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации).

Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам. Выделяют м₁-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м₂-холинорецепторы (основной подтип м- холинорецепторов в сердце)³ и м₃-холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂- и м₃-холинорецепторами. Поэтому для упрощения в тексте подтипы холинорецепторов, как правило, не будут обозначаться и речь будет идти о м-холинотропных препаратах.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность

¹ Мускарин (алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и никотин (алкалоид из листьев табака) оказывают избирательное действие на соответствующие холинорецепторы.

² М-холинорецепторы нейронов вегетативных ганглиев локализуются вне синапсов.

³ Имеются также пресинаптические м₂-холинорецепторы (их стимуляция снижает высвобождение ацетилхолина). Кроме того, обнаружены м₄-холинорецепторы (в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС) и м₅-холинорецепторы (в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови).

Рис. 3.3. Локализация действия ацетилхолина на модели н-холинорецептора. α-, β-, γ-иδ-субъединицы н-холинорецептора.

Примечание. Ионный канал открывается при взаимодействии 2 молекул ацетилхолина с 2 α-субъединицами.

избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервномышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-бел-ки и вторичные передатчики [циклический аденозинмонофосфат - цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат].

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Основные этапы холинергической передачи на примере нервно-мышечных синапсов приведены на рис. 3.4.

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиатора; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический

Рис. 3.4. Нервно-мышечная передача(схема).

В правой части схемы в кружках отмечены электрофизиологические изменения (регистрация потенциалов концевой пластинки), характерные для каждого этапа нервно-мышечной передачи. Вертикальные линии - шкала амплитуды потенциалов (объяснение в тексте). а - состояние покоя. Постсинаптическая мембрана поляризована. Происходит спонтанное выделение небольших количеств ацетилхолина. Регистрируются миниатюрные потенциалы концевой пластинки. Мышца не сокращается; б - под влиянием нервного импульса происходит высвобождение значительных количеств ацетилхолина. Постсинаптическая мембрана деполяризуется. Возникает синаптический потенциал, ограниченный концевой пластинкой. Мышца не сокращается;

гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (табл. 3.1).

Так, на уровне пресинаптических окончаний действуют карбахолин, усиливающий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующий

Рис. 3.4 (продолжение). в -локальный синаптический потенциал переходит в потенциалдействия мышцы. Распространяющееся возбуждение приводит к сокращению мышцы; г - мышца сокращена. Происходит реполяризация постсинаптической мембраны. Депо ацетилхолина восстановлены. Синапс готов к передаче возбуждения.

высвобождению медиатора. Транспорт холина через пресинаптическую мембрану (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для анализа механизма

действия веществ в эксперименте. Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин,

Таблица 3.1. Примеры фармакологической регуляции синаптической передачи

Примечание. Плюс - стимулирующее действие, минус - угнетающее.

цитизин) и холиноблокирующие (м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, курареподобные) средства. Для угнетения фермента ацетилхолинэстеразы могут быть использованы антихолинэстеразные средства (прозерин и др.). В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу.

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический¹) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

Дата добавления: 2015-10-20 | Просмотры: 858 | Нарушение авторских прав