АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Специфическая защита, или иммунитет

Иммунитет – это комплекс реакций, направленных на поддержание гомеостаза при встрече организма с агентами, которые расцениваются как чужеродные независимо от того, образуются ли они в самом организме или поступают в него извне. Чужеродные для данного организма соединения, способные вызвать иммунный ответ, получили наименование «антигены» (АГ).

Антиген (АГ) — вещество, несущее признаки генетичеcки чужеродной информации. АГ можно также определить как молекулу, распознаваемую клетками иммунной системы как чужеродную («не cвою»). В качестве синонима применяют также термин «иммуноген», подразумевая, что иммуноген (АГ) способен вызвать ответные реакции иммунной системы, в итоге приводящие к развитию приобретённого иммунитета. Способность вызывать такие ответные реакции (т.е. образование АТ и сенсибилизацию — приобретение организмом чувствительности к АГ) присуща не всей молекуле АГ, а только особой его части, её называют антигенная детерминанта, или эпитоп. У большинства белковых АГ такую детерминанту образует последовательность из 4–8 аминокислотных остатков, а у полисахаридных АГ — 3–6 гексозных остатков. Число же детерминант у одного АГ может быть различным.

В ответ на появление АГ в организме при участии иммунной системы образуются антитела (АТ).

Антитело (АТ) — гликопротеин, отноcящийcя к клаccу иммуноглобулинов (Ig). АТ cпецифичеcки взаимодейcтвует c комплементарным АГ, т.е. с той антигенной детерминантой, к которой иммунная система синтезировала данное АТ. В результате образования комплекса «АГ + АТ» происходит нейтрализация АГ. АТ cущеcтвуют в миллионах разновидноcтей, и каждая молекула АТ (Ig) имеет уникальный учаcток cвязывания антигенной детерминанты. АТ синтезируются плазматичеcкими клетки в ходе гуморального иммунного ответа, каждое специфическое АТ (Ig) синтезируется отдельным клоном (дифференцированное потомство единственного B-лимфоцита) плазматических клеток. Ig образуют один из оcновных клаccов белков крови, cоcтавляя 20% массы белка плазмы. Гены, кодирующие синтез известных классов Ig (IgA, IgD, IgE, IgG и IgM), расположены в хромосомах 2, 14 и 22.

Связывание антигена Молекула Ig cоcтоит из двух лёгких цепей (L‑цепи) и двух тяжёлых цепей (H‑цепи). В цепях различают вариабельную область (V-область) в N-концевой части и поcтоянную, или конcтантную облаcть (C-область). V-область у разных АТ варьирует. V-области L- и H‑цепей образуют АГ - cвязывающий центр, или Fab-фрагмент (от англ. F ragment + a ntigen b inding) — участок связывания с антигенной детерминантой. Константная область молекулы Ig имеет Fc - фрагмент (от англ. F ragment c rystallizable), определяющий специфичность связывания молекулы Ig с клетками-эффекторами, несущими на своей поверхности рецепторы Fc-фрагмента.

Рис.11 Структура иммуноглобулина

Молекула иммуноглобулина (рис.11) состоит из двух идентичных тяжёлых (H) и двух идентичных лёгких (L) цепей. N-концевые области L- и H‑цепей образуют два Аг-связывающих центра (Fab–фрагмент). Fc-фрагмент молекулы взаимодействует со своим рецептором в мембране различных типов клеток (макрофаг, нейтрофил, тучная клетка).

АГ, взаимодействуя со своими АТ, образуют иммунные комплексы (ИК). Если антиген — это корпускулярная частица (клетка), то антитело совместно с комплементом образует отверстие в мембране клетки-мишени, в результате чего открывается доступ внутрь клетки ферментов сыворотки или лизосомальных ферментов, и это, в конечном итоге, приводит к гибели клетки. Если антиген является растворимым, то под влиянием антитела он осаждается, становится нерастворимым. Для корпускулярных частиц существует еще один способ их элиминации — в результате присоединения антител антигены склеиваются между собой (агглютинируют) и выпадают в осадок.

Специфический иммунитет включается только после первичного контакта с антигеном. Центральным звеном специфического иммунитета являются лимфоциты.

Лимфоциты составляют 20–45% общего числа лейкоцитов крови. Кровь — среда, в которой лимфоциты циркулируют между органами лимфоидной системы и другими тканями. Лимфоциты могут выходить из сосудов в соединительную ткань, а также мигрировать через базальную мембрану и внедряться в эпителий (например, в слизистой оболочке кишечника). Продолжительность жизни лимфоцитов: от нескольких месяцев до нескольких лет. Лимфоциты — иммунокомпетентные клетки, имеющие огромное значение для иммунных защитных реакций организма. С функциональной точки зрения различают В‑лимфоциты, Т‑лимфоциты и NK‑клетки.

B‑лимфоциты образуются в костном мозге и составляют менее 10% лимфоцитов крови. Часть В‑лимфоцитов в тканях дифференцируются в клоны плазматических клеток. Каждый клон синтезирует и секретирует АТ только против одного АГ. Другими словами, плазматические клетки и синтезируемые ими АТ обеспечивают гуморальный иммунитет.

T‑лимфоциты. Клетка-предшественница T-лимфоцитов поступает в тимус из костного мозга. Дифференцировка T-лимфоцитов происходит в тимусе. Зрелые Т-лимфоциты покидают тимус, их обнаруживают в периферической крови (80% и более всех лимфоцитов) и лимфоидных органах. Т-лимфоциты, как и В-лимфоциты, реагируют (т.е. узнают, размножаются и дифференцируются) на конкретные АГ, но — в отличие от B-лимфоцитов — участие Т-лимфоцитов в иммунных реакциях сопряжено с необходимостью узнавать в мембране других клеток белки главного комплекса гистосовместимости MHC. Основные функции Т‑лимфоцитов — участие в клеточном и гуморальном иммунитете (так, Т‑лимфоциты уничтожают аномальные клетки своего организма, участвуют в аллергических реакциях и в отторжении чужеродного трансплантата). Среди Т‑лимфоцитов различают CD4⁺- и CD8⁺‑лимфоциты. CD4⁺‑лимфоциты (Т‑хелперы) поддерживают пролиферацию и дифференцировку В‑лимфоцитов и стимулируют образование цитотоксических Т‑лимфоцитов, а также способствуют пролиферации и дифференцировке супрессорных Т‑лимфоцитов.

NK‑клетки — лимфоциты, лишённые характерных для Т- и В‑клеток поверхностно-клеточных детерминант. Эти клетки составляют около 5–10% всех циркулирующих лимфоцитов, содержат цитолитические гранулы с перфорином, уничтожают трансформированные (опухолевые) и инфицированные вирусами, а также чужеродные клетки.

Различают клеточный и гуморальный иммунитет.

Клеточный иммунитет направлен на уничтожение чужеродных клеток и тканей и обусловлен действием Т-лимфоцитов.

Рис. 12 Разрушение патогенной клетки активированными лимфоцитами

Гуморальный иммунитет. Гуморальные антитела синтезируются В-лимфоцитами и плазматическими клетками, представляют собой белок, относящийся к группе гамма - глобулинов (иммуноглобулинов). Различают 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgA, IgG, IgF, IgD.

Отбор В‑лимфоцитов производится при взаимодействии АГ с Fab‑фрагментами IgM на поверхности Т‑хелпера. Эпитоп этого АГ в комплексе с молекулой MHC класса II узнаёт рецептор Т‑хелпера, после чего из T‑лимфоцита секретируются цитокины, стимулирующие пролиферацию В‑лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие АТ против данного АГ (рис.13).

Рис. 13 Взаимосвязь между клеточным и гуморальным иммунитетами

Возрастные изменения содержания нейтрофилов и лимфоцитов представлены на рис.14.

Рис. 14 Возрастные изменения содержания нейтрофилов и лимфоцитов

у детей от рождения до 5 лет (по А.Туру, 1957)

1 - содержание нейтрофилов, 2 - содержание лимфоцитов;

а, б - первый и второй «перекресты» лимфоцитов и нейтрофилов

Защитная функция крови обеспечивается системами иммунологического надзора за антигенным гомеостазом (поддержанием постоянства антигенного состава тканей и нейтрализации/элиминации из организма продуктов чужеродной генетической информации).

Реакция иммунной системы организма на внедрение чужеродного генетического материала складывается из двух линий защиты: базовой воспалительной реакции, лишённой какой-либо специфичности в отношении конкретных агентов, и специфического иммунного ответа, направленного против конкретных агрессоров (точнее их антигенов).

Главная особенность неспецифической составляющей иммунных процессов заключается в том, что её формирование происходит вне зависимости от агрессии и является частью естественного развития организма (поэтому их называют естественными факторами защиты). Эти процессы включаются практически немедленно, при этом вовлечение факторов естественной защиты в реакцию определяется не чужеродностью антигена, а другими свойствами (например, выделением некоторых БАВ и не зависит от антигенной специфичности агрессивных агентов).

В отличие от естественных факторов защиты её антигенспецифическая составляющая окончательно формируется лишь в процессе ответа на агрессию, что является содержанием адаптивного (т.е. приспособительного) иммунного ответа. Антиген-специфические и неспецифические факторы действуют в тесной взаимосвязи и их бывает трудно разграничить. Однако само понятие «иммунный ответ» подразумевает в первую очередь реакцию антиген-специфических элементов иммунной системы.

Важнейшей особенностью антиген-специфической составляющей – вовлечение в иммунный ответ только тех клонов лимфоцитов, которые несут рецепторы, распознающие антигены – маркёры чужеродности агрессивных агентов. Нативный антиген, в частности растворимый, распознаётся только иммуноглобулиновыми рецепторами В-лимфоцитов. Т-лимфоциты способны распознавать не антиген как таковой, а «измененное своё» – фрагменты антигена, встроенные в специализированные молекулы поверхности клеток организма – молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС, от англ. Major Histocompatibility Complex). Это связано с особенностями специфичности рецептора Т-клеток: он распознаёт только антигенные детерминанты, встроенные в молекулы МНС. Молекула МНС служит как бы эталоном «своего», и все отклонения от эталона распознаются рецепторами Т-лимфоцитов. Таким образом, В-лимфоциты, которые являются предшественниками клеток синтезирующих антитела, распознают свободный антиген, а предшественники эффекторных Т-лимфоцитов – антиген, связанный с молекулами МНС, в частности на поверхности инфицированных или мутантных собственных клеток организма.

Однако для включения реакций иммунитета – образования антител или цитотоксических Т-клеток – недостаточно, чтобы антиген или его комплекс с молекулами МНС связался с рецепторами соответствующих клеток предшественников. Для развития ответа требуется цепь подготовительных процессов, в основе которых лежат межклеточные взаимодействия. На начальном этапе индукции иммунного ответа главными участниками межклеточных взаимодействий являются антиген-представляющие клетки (АПК) и Т-хелперы. АПК осуществляют обработку (процессинг) антигена и его представление (презентация) Т-хелперам. В качестве АПК выступают дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты. Суть процессов, которые осуществляют АПК в отношении антигена, состоит в поглощении антигена, фрагментации и встраивании фрагментов в молекулу МНС, т.е. в подготовке молекулярного комплекса, который могли бы распознавать Т-хелперы. Одновременно с распознаванием этого антигенсодержащего комплекса происходит контактное взаимодействие АПК и Т-хелперов с помощью ряда взаимокомплементарных молекул их поверхности, которые обеспечивают взаимную адгезию (прилипание) названных клеток и дополнительную стимуляцию Т-хелперов. Кроме того, АПК выделяют ряд цитокинов, которые служат ещё одним источником стимулирующих сигналов.

Иммунный ответ не проходит для организма бесследно: после него остаётся иммунологическая память, её материальной основой служат лимфоциты – клетки памяти, которые образуются параллельно эффекторным клеткам, но не участвуют в устранении антигенов и их носителей. Эти клетки отличаются большой продолжительностью жизни. При повторном поступлении в организм того же антигена клетки памяти быстрее вовлекаются в иммунный ответ, который развивается, минуя ряд промежуточных фаз, и более интенсивно. На наличии иммунологической памяти основано состояние иммунитета – невосприимчивость к инфекционным заболеваниям, а также эффект искусственной вакцинации.

Рис. 15 Изменение концентрации антител на первичное и вторичное введение антигена

Неспецифическая составляющая иммунных процессов может протекать с преимущественным вовлечением в процесс гуморальных факторов (неспецифическая гуморальная система) и клеточных элементов (неспецифических клеточных систем).

К неспецифическим гуморальным системам защиты относятся: система комплемента, лизоцим, С-реактивный белок, интерфероны.

В систему комплемента входят 9 плазменных факторов (С1-С9), которые, подобно факторам свёртывания в крови, присутствуют в виде неактивных зимогенов, в определённой последовательности, преимущественно ферментативным путём, активирующие друг друга (Рис. 16).

Рис.16 Каскад реакций при активации комплемента

Кроме того существуют регуляторные белки, которые контролируют процесс активации системы комплемента. Различают так называемый классический и альтернативный механизмы (пути) активации компле­мента. Компоненты комплемента обладают хемотаксическим действием (привлекают в очаг воспаления фагоцитирующие клетки и лимфоциты); повышают активность последних; способствуют процессу опсонизации бактерий, что делает последних более доступными для фагоцитоза; осуществляют виролиз (разрушение вирусов). Компоненты комплемента образуются гепатоцитами и макрофагами.

Лизоцим обладает бактериостатическим и бактерицидным эффектами. В больших количествах находится в гранулах полиморфноядерных нейтрофилов и альвеолярных макрофагах, также содержится в свободной форме в слизистом слое полостных органов.

Концентрация С-реактивного белка значительно повышается при бактериальных инфекциях. Он активирует систему комплемента, способствует агглютинации, преципитации, опсонизации и фагоцитозу бактерий.

Интерфероны – это группа белков образующихся лейкоцитами (α-интерферон), фибробластами (β-интерферон) и активированными Т-лимфоцитами (γ-интерферон). Интерфероны обладают антивирусной активностью, ингибируют их размножение, подавляя синтез их белков; повышают цитотоксическую активность макрофагов.

В основе неспецифической клеточной защиты лежит способность макрофагов и нейтрофилов к фагоцитозу. В этих клетках имеются лизосомные ферменты, с помощью которых они расщепляют фагоцитируемые частицы (микроорганизмы, остатки клеток, комплексы антиген-антитело). Нейтрофильные гранулоциты устремляются к очагу воспаления первыми благодаря хемотаксическим веществам (С5а-компоненту комплемента, калликреину, лимфокинам и секретам тучных клеток). Фагоциты, мигрировавшие в очаг воспаления, выпускают псевдоподии и окружают ими инородную частицу, образуя пузырёк (фагосому). Фагосома сливается с лизосомальными гранулами, образуя фаголизосому, в которой начинается разрушение поглощённых частиц.

Моноциты крови и тканевые макрофаги играют важную роль в первичном распознавании и презентации антигенов. Расщепляя антигены с помощью лизосомальных ферментов (процессинг антигена), макрофаги презентируют обломки антигена на своей мембране для лимфоцитов, обучая их распознаванию. Кроме того макрофаги выделяют монокины (клеточные гормоны, например, интерлейкин-1) способствующие созреванию лимфоцитов.

Важнейшие составляющие иммунного ответа:

1. При определенных условиях чужеродные бо­лезнетворные агенты нейтрализуются, агглютинируются или преципитируются растворенными им­муноглобулинами. Комплексы «антиген-антитело» удаляются макрофагами.

2. Опсонизация инородных частиц, протекающая с участием антител и факторов комплемента, делает их более доступными для фагоцитоза. На поверхности нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов имеются рецепторы для Fc, обеспечивающие связывание с патогенами посредством IgG, а также рецепторы для С₃, обеспечивающие связывание с участием фактора C3b комплемента.

3. Цитотоксические клетки уничтожают патогены посредством антиген-специфических (с помощью Т-киллеров) либо антиген-неспецифических (с помощью К-клеток и ЕКК) механизмов. Некоторые патогены обезвреживаются непосредственно в антитело - и комплемент- специфических реакциях.

4. Интерфероны подавляют рост вирусов.

5. Факторы, увеличивающие проницаемость, а также вазоактивные вещества (гистамин, эйкозаноиды, факторы комплемента) и хемотаксические
агенты (лимфокины, факторы комплемента, калликреин) способствуют движению цитотоксических и фагоцитирующих клеток к очагу инфекции, вызывай
типичные признаки воспаления (покраснение, отек, боль).

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1573 | Нарушение авторских прав