АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Классификация антибиотиков

Механизм действия антибиотиков неоднозначен, но благодаря хорошей доступности объекта анализа (бактерии) изучен весьма обстоятельно. По этому признаку разные по химической структуре антибиотики объединены в четыре группы.

I.группа — антибиотики, нарушающие синтез микроб­ной стенки: бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины и др.), ванкомицин и ряд других. Клеточная стенка у бакте­рий имеет жесткую структуру, она определяет форму микро­ба и обеспечивает надежную защиту от разрушения (отсут­ствует у животных клеток). Поскольку бактериальная клет­ка обладает очень высоким внутренним осмотическим дав­лением (до 5 атм. у грамположительных кокков), угнетение синтеза стенки быстро приводит к гибели (лизису) микроор­ганизма. Тонкий механизм действия отдельных препаратов может различаться.

II.группа — антибиотики, нарушающие функцию цито- плазматигеской мембраны, подстилающей изнутри оболочку: полимиксины, полиены (нистатин, амфотерицин В), отчасти

ванкомицин и др. Препараты этой группы вызывают дезор­ганизацию структуры цитоплазматической мембраны, в ре­зультате чего изменяется ее проницаемость, микробная клетка быстро теряет электролиты, низкомолекулярные ве­щества, макромолекулы и подвергается разрушению.

III.группа — антибиотики, нарушающие синтез белка в микробной клетке на уровне рибосом: аминогликозиды, тет- рациклины, макролиды, левомицетин. Эти антибиотики свя­зываются с различными участками рибосом и избирательно угнетают их функции. Прекращение синтеза белка приводит к торможению роста и деления бактерий.

IV.группа — антибиотики, нарушающие синтез нукле­иновых кислот: анзамицины и др. Тем самым эти антибио­тики угнетают обменные процессы у микроорганизмов, оста­навливают рост, подавляют способность к делению.

Антибиотики оказывают на микробов бактерицидное или бактериостатическое действие. Бактерицидные анти­биотики быстро вызывают гибель микроорганизмов; к ним относятся антибиотики^1лД групп: бета-лактамы (пеницил- лины, цефалоспорины и др.), полимиксины, полиены; кроме того, аминогликозиды и, в некоторых случаях (в высоких до­зах), левомицетин и рифампицин. Бактериостатиче- с к и е — нарушают рост и деление микроорганизмов; таким действием обладают: тетрациклины, макролиды, линкозами- ды, левомицетин, рифампицин и другие антибиотики III и IV групп.

Деление антибиотиков на бактерицидные и бактериостатические является относительным: в малых концентраци­ях все они проявляют практически лишь бактериостатиче­ское действие. Именно по величине бактериостатических МПК (минимальных подавляющих рост концентраций) судят о чувствительности микробов к различным антибиотикам. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) у одних антибиотиков близки к МПК (бета-лактамы) — высокочувст­вительные штаммы бактерий ими лизируются, а у среднечув- ствительных лишь угнетается рост; МБК других антибиотиков во много раз превышают их МПК (например, у макролидов в 4—20 раз), и они практически всегда в реально достижимых концентрациях оказывают бактериостатическое действие. Эти различия имеют несомненное значение для клиники.

Важно и другое: антибактериальный эффект одних анти­биотиков сохраняется лишь при непрерывном поддержании терапевтического уровня их в крови (пенициллины, цефалоспорины), других — удерживается еще 2—3 ч и более после вы­ведения вещества (тетрациклины, макролиды, рифампицин).

При выборе антибиотика необходимо учитывать спектр противомикробного действия. Все чувствительные к определен­ному антибиотику микроорганизмы составляют его спектр. Ан­тибиотики могут иметь узкий или широкий спектр действия. Узкий спектр предполагает, например, преобладающее влия­ние на грамположительные и грамотрицательные кокки (пре­параты бензилпенициллина, макролиды) или только на грам­отрицательные палочки (полимиксины), есть антибиотики, избирательно действующие на грибы (нистатин, гризеофуль- вин). Антибиотики широкого спектра (тетрациклины, лево­мицетин) действуют на многие грамположительные и грамот­рицательные кокки и палочки, а также на спирохеты, риккет- сии, хламидии и других возбудителей.

Применение любого антибиотика с самым сильным бак­терицидным действием никогда не приводит к уничтожению всей популяции возбудителя в инфекционном очаге. В этом отношении не должно быть никаких иллюзий. Попав в бла­гоприятную среду, микробы стремительно размножаются и общее количество инфекта столь же стремительно растет, сокращая шансы на легкое излечение инфекции.

Главная задача химиотерапии состоит в максимально доступном во времени и пространстве уменьшении количества инфекта до величины, с которой могут справиться неспецифические ме­ханизмы тканевой защиты (нейтрофилы, макрофаги, лизо- цимы и пр.). Специфические механизмы иммунной защиты при острых инфекциях включаются позднее, когда наиболее благоприятный период для борьбы с микробами уже прой­ден. Успешность химиотерапии зависит еще от одного весь­ма важного условия.

Внутри выделенного от больного клинического штамма возбудителя микробы неодинаково чувствительны к химио- терапевтическим агентам даже при оптимальном выборе, дозировании, способах введения последних:

— высокочувствительные бактерии, для которых МПК и МБК не превышают средних уровней антибиотика в крови и

инфицированных тканях при использовании препарата в обычных терапевтических дозах, — именно эти бактерии ста­новятся основным объектом действия антибиотика;

1. умеренно устойчивые бактерии, для которых МПК (особенно МБК) достигаются лишь при введении доступно высоких доз препаратов и в местах их концентрирования (моча, желчь и др.), либо при введении антибиотиков непо­средственно в очаг инфекции, что возможно нечасто. Для воздействия на такие особи на всем протяжении интерва­ла между введениями концентрации антибиотика в крови желательно удерживать на значениях в 4—5 раз выше уста­новленных МПК, что из-за побочного действия препаратов далеко не всегда удается (лишь наименее токсичный из антибиотиков — бензилпенициллин позволяет достичь и удерживать концентрацию в 10—20 МПК). Бактерицидное действие антибиотиков (и других химиотерапевтических средств) в отношении умеренно устойчивых бактерий про­является значительно слабее; в любом случае подавляется лишь часть популяции, именно из этой группы формируют­ся резистентные к антибиотику микроорганизмы;

2. высокоустойчивые бактерии, способные размножаться при любых реально достижимых концентрациях антибиоти­ка, — эта часть популяции фактически уже обладает выра­ботанной резистентностью и оказывает «селекционное дав­ление» на более чувствительные микробы, постепенно вы­тесняя их, служит причиной затягивания инфекционного процесса, рецидивов и суперинфекции. Эта часть возбудите­ля и должна быть уничтожена с помощью защитных сил макроорганизма.

Количественное соотношение этих групп внутри штамма определяется видом микроорганизма, его предыдущими кон­тактами с антибиотиками данной структуры (например, внутрибольничные инфекции), локализацией очага и рядом других условий. Таким образом, общий процент резистент­ных бактерий внутри штамма у разных больных, в разных лечебных учреждениях и даже в разных географических ре­гионах отражает положение только в данном месте и в дан­ное время. С этих позиций нужно оценивать публикуемые в печати сведения, в частности значения МПК химиотера- певтического препарата в отношении микробов этого вида.

Еще одной задачей химиотерапии является подавление синергетического взаимодействия между микроорганизмами разных видов, в том числе между актуальными возбудителями, условно-патогенной и сапрофитной флорой. Такое взаимодей­ствие особенно опасно при полимикробной инфекции. Подоб­ных инфекций в практике врача большинство (абдоминаль­ные, гинекологические, урологические инфекции, бронхиты и пневмонии, инфекции желчевыводящих путей, носоглотки, кожи и мягких тканей). Взаимодействующие микроорганизмы взаимно активируются и увеличивают свою вирулентность. Раннее применение химиотерапевтических средств должно прервать эти связи между микробами разных видов и умень­шить агрессивность инфекции, уменьшить общее количество микробов в очаге до пороговых, изменить спектр в пользу ме­нее патогенных, легче поддающихся ликвидации с помощью неспецифических и иммунных механизмов защиты.

Резистентность микробов к антибиотикам и пути ее преодоления. В процессе эволюции сложились своеобразные отношения между микроорганизмами. Как правило, члены постоянного экологического сообщества достаточно защище­ны от химических факторов (антибиотиков), выделяемых их соседями против «пришельцев» в окружающую среду. Это мо­жет быть особый вариант структуры или обмена, в котором антибиотики не находят точки приложения, либо способность вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотики соседей. Такое естественное, генетически устойчивое бактерий можно рассматривать как естествен­ную резистентность. Именно благодаря ей антибиотики не обладают всеобъемлющим антимикробным действием, а разные их группы имеют свой спектр активности. Этот тип ре­зистентности стабилен, хорошо известен и изначально опре­деляет целесообразность применения той или иной группы антибиотиков и отдельных препаратов.

Гораздо более тревожной, ключевой проблемой совре­менной антибиотикотерапии (химиотерапии вообще) являет­ся другой тип устойчивости микробов — приобретенная резистентность к препаратам, которые еще недавно ока­зывали безупречный лечебный эффект. Весьма характерной для последнего времени является опасность возникновения и распространения штаммов бактерий с выработанной поли-

резистентностью сразу к нескольким или многим представи­телям различных групп антибиотиков. Лечение больных ин­фекциями, вызванными полирезистентными возбудителями, встречает большие трудности и не всегда успешно.

Известны два основных механизма развития антибиотикорезистентности микробов — с помощью хромосомных фак­торов устойчивости и с участием плазмидных (внехромо- сомных) факторов. Наличие антибиотика в среде необходи­мо для инициирования процесса выработки резистентности и для селекции устойчивых штаммов бактерий в масштабах популяции («селекционное давление»).

а) Хромосомный механизм антибиотикорезистентности не считается ведущим в клинике (порядка 10% случаев устойчивости), однако для определенных видов бактерий и в отношении определенных препаратов он может иметь решаю­щее значение. Хромосомная резистентность формируется в результате спонтанных мутаций, частота которых в популяци­ях оценивают в Ю^-12—Ю^-7, что с учетом быстрой размножае­мости бактерий переводит ее из разряда редкой случайности в вероятность. Передаваемая в последующих поколениях бакте­рий мутация делает их резистентными, причем резистент­ность поддерживается последующими контактами с антибио­тиком. Гены устойчивости, как правило, не передаются от бактерий одного вида микроорганизмам других родов и ви­дов. Хромосомная резистентность имеет меньшее эпидемио­логическое значение, чем плазмидная, хотя иногда наблюда­ются вспышки инфекций (в том числе внутрибольничных), вызванных распространением возбудителей этого типа. Если же контакт мутантов с антибиотиками надолго прерывается, они постепенно освобождаются от несвойственных их приро­де генов устойчивости; чувствительность к антибиотику воз­вращается. Поскольку полезные для микроба мутации все же редки, у отдельного больного мало шансов с ней встретиться за время лечения, если он сразу не был заражен штаммом микроба с такой резистентностью.

б) Плазмидный механизм антибиотикорезистентности рассматривается в качестве основного. Плазмиды (R-фактор) — кольцевые двухцепочечные ДНК (1—3% их общей массы) — свободно присутствуют в цитоплазме бак­терии и непосредственно не связаны с хромосомами. Они способны к автономной (не связанной с делением клетки) редупликации и содержат участки (детерминанты), опреде­ляющие устойчивость микроба к одному или нескольким, иногда сразу к 10, химиотерапевтическим препаратам раз­ной структуры. Плазмиды легко теряются бактерией в окру­жающую среду и могут поглощаться другими бактериями, но передача плазмид чаше происходит в результате конъюга­ции — временного сцепления бактериальных клеток (особен­но характерна для грамотрицательных микробов) или транс- дукции — переноса фагами (чаще среди грамположительных микробов). Именно легкость передачи плазмид, в том числе от естественно устойчивых бактерий чувствительным видам, лежит в основе эпидемического распространения антибиоти- корезистентности микробов внутри больниц, среди населе­ния и во внешней среде. Между хромосомами и плазмидами обнаружено взаимодействие — частый обмен генами, в том числе детерминантами устойчивости.

Кроме этих двух механизмов развития антибиотикорези- стентности существует еще один, который обозначают как негенетический. Он представляет собой как бы времен­ную консервацию бактерий (у возбудителей туберкулеза она может длиться годами, у других более кратковременна) це­ной прекращения размножения. При этом химиотерапевти­ческие средства, влияющие на синтезы белков, РНК, функ­ции ДНК, образование стенки бактерий лишаются объекта своего действия. Достигается это путем формирования мик­робами латентных («персистирующих») форм: 1-форм, сфе- ропласгов, протопластов и др. Если неспецифические ткане­вые защитные силы макроорганизма и иммунитет падают, латентные формы микробов возвращаются к родительским и начинают размножаться. При этом восстанавливается ак­тивность антибиотиков, если исходные бактерии не были резистентными.

Основные пригины, приводящие к утрате гувствительно- сти микробов к антибиотикам, как в случае плазмидной, так и хромосомной резистентности, могут быть следующи­ми: а) микробы начинают вырабатывать ферменты, инакти- вирующие антибиотик либо путем гидролиза (бета-лактамазы разного типа), либо, напротив, усложняющие его струк­туру с утратой активности, — аденилирование, фосфорилирование, ацетилирование (обычно грамотрицательные микро­бы через плазмидный механизм); б) изменяется проницае­мость клеточной оболочки или цитоплазматической мемб­раны бактерии для антибиотиков (тетрациклинов, бета-лак- тамов, аминогликозидов), в результате чего они не могут проникнуть внутрь клетки к своим мишеням и оказать хи- миотерапевтический эффект; в) у микроорганизмов изменя­ется строение определенных участков рибосом, которые те­ряют способность связываться с антибиотиками, сохраняя, однако, свою метаболическую активность, в подобном же смысле может меняться структура белков-ферментов, с ко­торыми ранее связывались антибиотики или другие химио- терапевтические агенты (аминогликозиды, макролиды, лево- мицетин и др.).

Возможны и другие механизмы, а также сочетание раз­ных способов защиты от антибиотиков у одного микроба. Важно также иметь в виду, что резистентность обычно но­сит перекрестный характер, т. е. устойчивость к препарату одной химической группы распространяется на другие пре­параты со сходным химическим строением или механизмом действия. Однако из этого правила есть немало исключений, которые выявляются у препаратов разных поколений.

Злободневность проблемы заставила выработать опреде­ленную стратегию преодоления антибиотикорезистентности. Для этого существуют и широко используются в ме­дицине несколько направлений. Некоторые из них явля­ются общими, другие касаются лишь отдельных групп анти­биотиков.

1. Приобретенная тем или иным способом резистент­ность бактерий к антибиотику не является для них естест­венным состоянием, и, как только антибиотик надолго исче­зает из среды, бактерии постепенно освобождаются от не­нужного механизма. Устранение антибиотика возвращает одинаковый селекционный фон, в результате чего в среде и у носителей восстанавливается преобладание исходных чув­ствительных микроорганизмов. Последние обладают боль­шими «естественностью» и темпами роста по сравнению со штаммами, геном которых модифицирован фактором резис­тентности, либо в цитоплазме присутствуют «чужие» плаз- миды.

Отсюда следует важный для практики медицины вывод: периодическое (на 6—12 месяцев), но полное изъятие анти­биотика, точнее всей группы с перекрестной резистентностью, из обращения восстанавливает на определенный срок его вы­сокую терапевтическую активность. Такой путь преодоления устойчивости нетрудно использовать в отдельно взятом ле­чебном учреждении (например, для борьбы с внутрибольнич- ной инфекцией), но в более широких масштабах его реализа­ция затруднительна. В какой-то степени этот путь реализуется за счет согласованного оставления некоторых антибиотиков в качестве препаратов резерва (больше из-за серьезных по­бочных реакций на них). Они применяются лишь в тех случа­ях, когда другие препараты малоэффективны и им нет альтер­нативы.

2.Ограничение использования антибиотиков только теми случаями, где они действительно необходимы, т. е. запрет на назначение их без достаточных оснований, отказ от местного применения антибиотиков, которые предназначены для сис­темной терапии и т. п. Теоретически это понимают все, но ис­коренить такую практику, особенно в амбулаторной медици­не, очень трудно. Необходимо строжайшее соблюдение режи­ма асептики и более широкое использование в практике лечения больных хирургического профиля других методов ле­чения (раскрытие и дренирование очага инфекции, промыва­ние растворами антисептиков, использование полосканий, ин- стиляций антисептиками при рациональном выборе послед­них и т. п.).

3.Разработка препаратов, способных ингибировать фер­менты бактерий, инактивирующие антибиотик. Это направ­ление весьма успешно реализуется по отношению к бе- та-лактамазам (пенициллиназы подавляются сильнее, чем цефалоспориназы). Комбинации пенициллинов с такими ин­гибиторами («защищенные пенициллины») позволяют не только преодолеть приобретенную резистентность многих бактерий, но и расширить спектр действия антибиотика на некоторые виды микробов, которые ранее были устойчивы. Важно также усиление бактерицидного действия: МБК за­щищенных пенициллинов может снижаться на два порядка и более, в результате чего штаммы бактерий с умеренной устойчивостью (они часто составляют наибольший массив популяции) удается перевести в разряд высокочувствитель­ных. «Защищенные пенициллины» занимают весьма важное место в современной химиотерапии. Направление это в це­лом развивают весьма интенсивно.

4. Наиболее радикальный путь преодоления антибиоти- корезистентности состоит в постоянном поиске новых полу­синтетических и полностью синтетических антибиотиков (т. е. не существующих в природе) за счет введения в основ­ное ядро радикалов, придающих им высокую субстратную устойчивость к бета-лактамазам и иным инактивирующим ферментам. Это — путь создания новых антибиотиков, с ко­торыми микробы не встречались и к которым у них нет го­товых способов защиты, а имеющиеся малоэффективны. На этом пути созданы новые поколения почти во всех группах антибиотиков. Возможности химиотерапии значительно рас­ширились, причем за счет подавления микробов, которые ранее считались исходно устойчивыми к препаратам данной группы. Однако микробы не остаются пассивными к появле­нию новых факторов их уничтожения (механизмы действия новых антибиотиков остаются теми же) и постепенно при­обретают способы защиты. Поэтому безоглядное назначение препаратов новых поколений с сильным и расширившимся по спектру действием вскоре может привести к появлению резистентных штаммов бактерий (признаки этого уже есть).

Все вопросы, рассмотренные в этом разделе главы, будут конкретизированы далее при изложении фармакологии раз­ных групп антибиотиков.

БЕТА-ЛАКТАМЫ

Доминирующее положение в медицинской практике сей­час принадлежит бета-лактамным антибиотикам. К бе- та-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины, моно- бактамы, карбапенемы — вещества, имеющие в составе мо­лекулы бета-лактамный цикл. Все бета-лактамные антибио­тики нарушают синтез микробной стенки и оказывают в основном бактерицидное действие на чувствительные к ним микроорганизмы. Механизм действия бета-лактамов связан с необратимым ингибированием фермента транспептидазы, обеспечивающего образование пептидных связей между от-

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1460 | Нарушение авторских прав