АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фактори згортання крові

Як уже говорилося, фактори згортання крові являють собою білки плазми крові. При написанні вони позначаються цифрами римського письма. Фактори згортання крові повинні завжди бути присутнім у ній, перебуваючи в стадії відсутності активності.

Порушення цілісності стінки кровоносної судини є поштовхом для початку реакційного ланцюга. У цьому ланцюзі фактори згортання крові починають ставати активними. Наприклад, спочатку починає працювати білок протромбін. Після цього він змінюється в білок тромбін. У свою чергу, тромбін сприяє розщепленню молекули фібриногену, яка має порівняно значні розміри. Розбиваючи молекулу фібриногену на більш дрібні частини, починається утворення з цих частин пружних ниток білка фібрин. Останній належить до категорії нерозчинних фібрилярних білків. Фахівцями з'ясовано, що в процесі згортання всього лише одного мілілітра крові кількість утворився тромбіну є достатнім для перетворення всього білка фібриногену, який міститься в трьох літрах крові людини. Однак в організмі тромбін виробляється лише в зоні порушення цілісності шкірного покриву.

Шляхи згортання крові розділяються на внутрішній і зовнішній, обумовлюючи відмінностями в механізмах пуску. Проте локалізація активації факторів згортання крові єдиний - це мембрана клітин, що зазнали пошкодження. Зовнішнє згортання крові відбувається за рахунок своєрідного тканинного фактора, що надходить в кровотік з судинних тканин. Через те, що даний фактор згортання крові надходить зовні, і шлях згортання крові називається зовнішнім.

Внутрішній шлях згортання крові обумовлений надходженням факторів згортання активного характеру, які є складовими рідини крові. Дане розмежування носить досить умовний характер, так як обидва шляхи в організмі тісно пов'язані один з одним. Проте, дана класифікація шляхів згортання крові істотно спрощує розшифровку тестів, що застосовуються для аналізу здатності згортання крові.

Реакційний ланцюжок активізації факторів згортання крові протікає при неодмінному участі кальцієвих іонів. Особливо важливі іони кальцію в процесі переходу протромбіну в білок тромбін. Крім кальцію в процесі згортання беруть участь плазмові ферменти крові.

Повна відсутність або зниження кількості будь-якого фактора згортання крові може стати причиною тривалої й інтенсивної кровотечі. Розлади в здатності згортання крові можуть носити вроджений характер, наприклад, гемофілія, або бути набутими, наприклад, тромбоцитопенія. Після п'ятдесятирічного віку концентрація білка фібриногену зростає, що зумовлює ризик формування тромбів.

Судинно-тромбоцитарний гемостаз забезпечує попередження та спинення кровотечі з дрібних кровоносних судин шляхом їх первинного спазму. Унаслідок цього капіляри та венули тимчасово випорожнюються і кровотеча з них не виникає в перші 20—30 с. Вазоконстрикція зумовлена рефлекторним скороченням гладком'язових клітин судин і підтримується вазоспастичними агентами, що продукують як ендотелій, так і тромбоцити,— серотоніном і тромбоксаном А2.

Функція ендотелію. За нормальних умов ендотелій кровоносних судин має високу тромборезистентність і відіграє важливу роль у підтриманні рідкого стану крові та попередженні тромбозів. Це забезпечується за рахунок того, що:

внутрішня, звернута всередину судини поверхня клітин ендотелію має

контактну інертність, унаслідок чого системи гемостазу не активуються;

на цитоплазматичній мембрані ендотеліальних клітин осідає тромбо-

модулін;

пов'язуючий тромбін усуває можливість спричинити згортання крові;

шляхом синтезу та секреції тканинного активатора плазміногену (ТПА),

а також через систему важливіших коагулянтів — протеїнів C+S стимулюєть

ся фібриноліз;

із крові елімінуються активовані фактори її згортання та їх метаболіти.

Ендотелій має виняткову здатність змінювати свій антитромботичний потенціал на тромбогенний. Він посилено продукує речовини, що стимулюють адгезію та агрегацію тромбоцитів (тромбоксан А2, фактор Віллєбранда), процес згортання крові (тканинний тромбопластин і тканинний фактор та ін.), інгібітори фібринолізу — РАІ-1 і РАІ-2. Деякі з цих взаємодій судинного ендотелію та гуморальної системи гемостазу відображено на мал. 5.

Протитромботичний потенціал ендотелію посилюють негативно заряджені глікозоаміноглікани, порушують його лейкоцитарні протеази, бактеріальні ендотоксини, імунні комплекси, цитокіни, ліпопротеїни низької щільності, холестерин, тригліцериди, гемоцистеїн та інші агенти.

Маркерами ушкодження ендотелію є підвищення рівня в плазмі крові фактора Віллєбранда, тромбомодуліну та інгібітора тканинного плазмогенного активатора — РАІ-1, послаблення активації еуглобулінового фібринолізу в разі стискання судин (манжеткова проба Ойвіна—Чекаліної та ін.).

Мал. 5. Взаємодія судинного ендотелію з системою гемостазу

На гемостаз суттєво впливають субендотелій, що вміщує колаген, а також кількість і активність гладком'язових клітин, що його продукують.

^ Властивості субендотелію. У разі загибелі ендотеліальних клітин оголюється субендотелій, що містить велику кількість колагену, у контакті з яким відбувається активація, адгезія та розпластання тромбоцитів, а також активація системи згортання крові. Цей процес реалізується за участі вели-комолекулярних глікопротеїнів, насамперед фактора Віллєбранда та фібриногену.

^ Тромбоцити та їх роль у механізмах гемостазу. Участь тромбоцитів у гемостазі визначається їх функціями:

ангіотрофічною, тобто здатністю підтримувати нормальну структуру,

функцію стінок мікросудин, у тому числі життєздатність і репарацію ендоте

ліальних клітин;

здатністю підтримувати спазм ушкоджених судин шляхом секреції ва-

зоактивних речовин;

здатністю утворювати в ушкодженій судині тромбоцитарну пробку, що

забезпечується процесами адгезії тромбоцитів до субендотелію та утворенням

їх агрегатів за рахунок поєднання активованих тромбоцитів один з одним;

участю тромбоцитарних факторів у процесі згортання крові та в регу

ляції фібринолізу.

Тромбоцит оточений двошаровою фосфоліпідною мембраною, в яку вбудовані рецепторні глікопротеїни (ГП), що взаємодіють зі стимуляторами

їх адгезії та агрегації. З мембранних ГП найбільш важливими є ГП ІЬ, який взаємодіє з фактором Віллєбранда та колагеном, і ГП ІІЬ/ІПа, який поєднується з АДФ, адреналіном та іншими стимуляторами агрегації. У процесі активації тромбоцитів змінюються властивості цих рецепторів. Мікротрубки містять подібний до актоміозину скорочуючий білок і гранулярний апарат, від якого значною мірою залежить гемостатична функція цих клітин. Із гранул найбільш важливими є безбілкові високої щільності, що містять АТФ, АДФ, серотонін та інші речовини, необхідні для реалізації гемостатичної функції тромбоцитів, і білкові а-гранули, до складу яких входять ß-тромбоглобулін, антигепариновий фактор, фактор Віллєбранда, фібриноген, фактор V згортання.

Мал. 6. Схема тромбін-провокованої активації тромбоцитів

Під час активації тромбоцитів вміст гранул виходить з клітин і бере участь у процесах агрегації та утворення в судині гемостатичної пробки. Адгезив-но-агрегаційна функція тромбоцитів значною мірою залежить від транспортування до них іонів кальцію, а також від утворення арахідонової кислоти з мембран фосфоліпідів. При цьому в тромбоцитах утворюється потужний стимулятор агрегації — тромбоксан А2. Тромбін-провокована активація тромбоцитів є унікальним процесом, для якого необхідні специфічні поверхневі рецептори. Тромбін приєднується до специфічної ділянки пептиду рецептора, який потім слугує провідником пептидної ліганди, що ініціює активацію через невідому частину поверхні тромбоцита (мал. 6).

Мал. 7. Агрегація тромбоцитів потенційована фібриногеном, який розпізнає комплекс глікопротеїн ІІЬ/ІПа, зв'язуючи близькорозташовані тромбоцити

Головними стимуляторами адгезивно-агрегаційної функції тромбоцитів є турбулентний рух крові в зоні ураження судин, колаген, АДФ, адреналін, тромбоксан А2, серотонін, фактор Віллєбранда — мультимерний глікопротеїн, кофактор адгезії тромбоцитів до субендотелію. Кофакторами або, навпаки, інгібіторами процесу агрегації виступають плазмові білки, пептиди. Для процесу необхідні також іони кальцію та магнію (мал. 7).

Активація, адгезія та агрегація тромбоцитів відіграють важливу роль як у спиненні кровотеч, так і у формуванні атеросклеротичних бляшок. Тромбоцити беруть участь у перенесенні до стінки судини ліпопротеїнів низької щільності та холестерину, стимулюють поділення, гіперплазію та міграцію до ендотелію гладком'язових клітин, посилюють продукцію цими клітинами колагену й фіброзної тканини. У результаті цього стінки судин фіброзно стовщуються, а просвіт судин зменшується, що створює умови для прогресування атеросклерозу та ішемізації тканин, аж до розвинення трофічних виразок, гангрени, інфарктів органів. При цьому потенціюються судинні спазми — судини відповідають спазмом на ті впливи, що в нормі спричинюють їхнє розширення. Саме такий спазм викликають ендотеліальний судинорозширювальний фактор, який багато авторів ідентифікують з азоту оксидом, ацетилхоліном, та інші фізіологічні вазодилататори. Але лише нітрати та нітропру-

Мал. 8. Участь простагландинів у регуляції функції тромбоцитів

сид у цих умовах зберігають свою судинорозширювальну дію, що й прислужилося додатковою основою для використання їх пролонгованих форм у комплексі заходів, які призначають для вазопротекції та боротьби з ішемічними кризами. Аналогічну здатність мають також селективні ß-адренобло-катори.

У регуляції функції тромбоцитів важлива роль належить похідним арахідонової кислоти — циклічним простагландинам, а саме вазодилататору, що утворюється в ендотелії, та інгібітору агрегації тромбоцитів — простациклі-ну (PG 12), тоді як тромбоксан А2, що утворюється в активованих тромбоцитах, викликає ангіоспазм та агрегацію кров'яних пластинок (мал. 8).

Вираженість агрегації та адгезії тромбоцитів залежить також від функції їх рецепторів, що взаємодіють із фактором Віллєбранда (рецептор ІЬ та частково IIb, Ша), з АДФ, фібриногеном (рецептори IIb, Ша), а також з іншими агоністами агрегації. Блокаду цих рецепторів широко використовують у су-

часній антитромботичній терапії. Сильну антиагрегантну дію справляють циклічні АМФ і ГМК. Наводимо агенти, що інгібують функцію тромбоцитів на різних етапах активації (табл 3.)

^ Таблиця 3. Агенти, що інгібують функцію тромбоцитів на різних етапах активації

^ Адгезія тромбоцитів

ФВ

Антитіла до ГП ІЬ Антитіла до ФВ Пептидні неактивні фрагменти ФВ Дипіридамол

^ Агрегація тромбоцитів

Циклоксигеназний шлях

Циклоксигеназа

Аспірин, НСПЗП

Тромбоксан А2-синтетаза

Дезоксибан

Тромбоксан А2-рецептор

Тромбоксанова синтетаза та рецептор

Ридогрель

Аденозин дифосфат

Тиклопідин, клопідогрель

Тромбін

Гірудин, гірулог, антагоністи тромбінового рецеп- тора

Серотонін

Кетансерин

Тромбоцитарний активуючий фактор

ГП ІІЬ/Ша

Моноклональні антитіла (абсисимаб), пептидні антагоністи (ептифібатид), непептидні антагоністи (ксемілофібан, орбофібан, ледрафібан та ін.)

Інгібітори фосфодіестерази

Дипіридамол

Примітки: ФВ — фактор Віллєбранда; ГП ІІЬ/Ша — тромбоцитарний глікопротеїновий ІЬ рецептор; НСПЗП — нестероїдні протизапальні препарати.

Тромборезистентність (мал. 9) визначається кількістю поверхневих молекул, які пригнічують агрегацію тромбоцитів (PGL2, NO), запобігають утворенню тромбу (гепарину сульфат, AT, АРС, TFPL) і сприяють розсмоктуванню згустку (tPA, uPA).

Мал. 9. Фактори тромборезистентності:

N0 — азоту оксид; PGL.2 — простациклін; AT — антитромбін; АРС — активований протеїн С; TFPI — інгібітор фактора тканинного шляху; tPA — активатор тканинного гшазміногену; uPA — активатор уроліпідного плазміногену

Таблиця 4. Фактори згортання крові

^ Цифрове шмна-чення

І

Найбільш прийняті найменування

Вміст у плазмі крові, % активності

^ Вміст у плазмі

крові, г/л

Рівень, що необхідний для гемостазу

Фібриноген

—

1,8—4,0

0, 8 г/л

II

Протромбін

80—120

0,1

30%

III

Тромбопластин

—

V

Ас-глобулін

70—150

0,01

10—15%

VII

Проконвертин

80—120

0,005

5—10%

VIII-.C

Антигемофільний глобулін

60—250

0,01—0,02

20—35%

IX

Фактор Крістмаса

70—130

0,003

20—30%

X

Фактор Стюарта— Прауера

80—120

0,01

10—20%

XI

РТА-фактор

70—130

0,005

—

XII

Контактний фактор

70—150

0,03

—

XIII

Фібринстабілізу-ючий фактор

70—130

0,01—0,02

3—5%

^ Таблиця 5. Тести, що диференціюють дефіцит факторів II, V, VII+X у протромбіновому тесті (у разі нормального тромбінового часу)

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1664 | Нарушение авторских прав