АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Биологические тканевые барьеры.

Гистогематические барьеры достаточно легко проницаемы для лекарственных ве­ществ, т.к. в большинстве органов стенка капилляров является пористой, поэтому жи­рорастворимые вещества диффундируют через мембрану, а водорастворимые и ионы через поры и межклеточное вещество.

Особенными по строению и функции являются гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Гематоэнцефалический барьер состоит из стенки капилляров, лишенной пор, диффузного основного вещества (мукополисахарид), выстилающего сосуд снаружи, глиальных клеток (астроцитов) с их отростками, плотно прилегающими друг к другу.

Гематоэнцефалический барьер как типичная липидная мембрана легко проходим для липофильных соединений и непроницаем для ионизированных молекул четвертич­ных азотсодержащих соединений, катехоламинов, части антибиотиков. Однако, при патологиях ЦНС (например, воспаление мозговых оболочек, при травмах) проницаемость гематоэнцефалического барьера возрастает.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Он обладает большой порозностью на ранних стадиях беременности, на поздних сроках он укрепляется и приобретает свойства липидной мембраны с активным транспортом метаболитов.

Лекарственные вещества могут оказывать на плод эмбриотоксическое (до импланта­ции оплодотворенной яйцеклетки), чаще всего это называется абортирование плода, или тератогенное действие (после имплантации). Наиболее опасный период для развития больших пороков 3-10 внутриутробного развития. По степени опасности тератогенные вещества можно разделить на 3 группы:

1. Чрезвычайно опасные: талидомид, антифолиевые препараты (метотрексат, триметоприм), андрогены, диэтилстильбэстрол и гормональные противозачаточные средства.

2. Несколько менее опасные: противоэпилептические средства (фенобарбитал, гексамидин), цитостатики (алкилирующего ряда), пероральные противодиабетические средства, этанол, прогестерон.

3. Препараты, вызывающие пороки развития в предрасполагающих к этому услови­ях (1 триместр беременности, юный или старше 35 лет возраст беременной, высокие дозы препарата и т. п.: салицилаты, антибиотики, группы хлорамффеникола (левомецитина), тетрациклина, противотуберкулезные средства, хинин, галотан (для анестезиологов), антагонисты витамина К, нейролептики, мочегонные средства, пропранолол).

Следующий и очень важный этап фармакокинетики - это биотрансформация лекарственного средства.

Биотрансформация - это комплекс физико-химических и биохимических изменений, способствующих чаще всего инактивации лекарственного средства и превращению eго в метаболиты, пригодные для удаления из организма.

Биотрансформация лекарственных веществ и ядов на 90-95 % протекает в печени, остальная часть чужеродного вещества (ксенобиотика) инактивируется в других органах. По интенсивности метаболизма они располагаются в следующем порядке: Желудок – Кишечник – Почки – Легкие – Кожа – Мозг.

Метаболизм происходит:

1. на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов системой окислительно-восстановительных ферментов;

2. на немикросомальных ферментах.

Метаболизм лекарственных средств происходит в 2 фазы. Реакции первой фазы биотрансформации или метаболические реакции, это три сле­дующие реакции:

1. окисление

2. восстановление

3. гидролиз.

Они вызывают специфическую перестройку молекулы субстрата (лекарственного вещества) с образованием полярных групп - гидроксильных, аминных, сульфгидрильных, карбоксильных и др., в результате лекарственное вещество становится более полярным, т.е. водорастворимыми и пригодными для выведения почками.

Пример: Окисление (алкоголь, фенобарбитал, морфин, эфедрин, аминазин) Восстановление (пропранолол, хлорамфеникол). Гидролиз (сложные эфиры и амиды - местные анестетики, ксилокаин, лидокаин). Гидролиз частично связан с функцией специальных ферментов - эстераз.

Реакция второй фазы биотрансформации или реакции конъюгации (соединения, синтеза). Протекают как связывание лекарственного вещества или его продуктов I фазы с активированными метаболитами - уксусной, глюкуроновой кислотами, сульфатом, глицином и др. Конъюгаты являются водорастворимыми веществами и быстро выводятся из организма.

Примеры: Ацетилированию подвергаются сульфаниламиды, противотуберкулезные средства. Связываются с глюкуроновой кислотой: хлорамфеникол, пропранолол, морфин. Связываются с сульфатом: метилдофа. Метилирование: по кислороду - (О₂) - дофамин (добутамин); по азоту - (N) - никотин; по сере - (S) - натрия тиосульфат.

Биологическое значение реакций 1 и 2 фазы биотрансформации - превратить жирора­створимые или малополярные соединения в водорастворимые для их последующего выведения через почки.

Ферментные системы биотрансформации неспецифичны, поэтому в результате превра­щения лекарственных средств могут происходить различные изменения их биологиче­ского эффекта и токсичности.

Под влиянием лекарственных средств может происходить индукция (активирование) или ингибирование (торможение) активности микросомальных ферментов печени.

К числу препаратов индукторов относятся: фенобарбитал и др. барбитураты, стероидные гормоны. Метаболизм лекарственных средств ускоряется в 2-4 раза.

К ингибиторам микросомальных ферментов относятся: витамин Е, ингибиторы синте­за белка (антибиотики, цитостатики).

Экскреции лекарственных средств и метаболитов - это заключительный этап фармакокинетики. Она происходит разными путям: в основном почками, а также желудочно-кишечным трактом, легкими, кожей, слюнными, потовыми, слезными железами при лак­тации.

Выведение через почки зависит от 3 процессов:

1. клубочковой фильтрации (пассивный процесс)

2. канальцевой секреции (активный процесс с участием специальных ферментов)

3. канальцевой реабсорции.

Величина фильтрации прямо пропорционально зависит от давления в капиллярах клубочков.

Канальцевая секреция происходит против градиента концентрации с затратой энергии. Скорость ее зависит от клеточного метаболизма и состояния энергетического обмена, от насыщенности транспортной системы данным препаратом и конкуренции за нее с другими препаратами.

Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных отделах канальцев пассивной диффузией по градиенту концентрации. Лучше реабсорбируются недиссоциированные молекулы, т. к. они хорошо растворимы в жирах. Существуют и специфические транс портные системы для водорастворимых веществ (аминокислот, глюкозы, аскорбиновой кислоты).

Некоторые препараты, преимущественно выделяются с желчью (ампициллин, цефобит), обеспечивая в ней высокую антимикробную концентрацию, что важно для воспалительных заболеваний желчных путей.

В кишечнике лекарственных средства и их метаболиты подвергаются необратимой экскреции, выделяются с калом. Часть препаратов после деконъюгации кишечной мик­рофлорой может подвергаться повторному всасыванию. Это явление называется энтерогепатической (печеночно-кишечной) циркуляцией.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 818 | Нарушение авторских прав