АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Что такое митохондрии и почему заболевания имеют непосредственную связь с этими структурами?

Современные митохондрии - клеточные структуры размером от 0.5 до 10 мкм, обычно вытянутой бобовидной формы. От содержимого клетки они отделены двумя мембранами, внешней и внутренней, между которыми имеется пространство. Структуру внешней мембраны полностью кодируют ядерные гены, а структуру внутренней определяет также и ДНКсамих митохондрий (мтДНК). Внешняя мембрана митохондрии гладкая, внутренняя же образует впячивания, называемые кристами. Внутри митохондрий находится матрикс — мелкодисперсное вещество, где располагаются мтДНК, рибосомы, на которых синтезируются белки, а также ферменты некоторых метаболических путей. Количество митохондрий в клетках сильно варьирует: от 1—2 тыс. в клетках печени до 200 тыс. в зрелых яйцеклетках. Митохондрии — очень динамичные структуры: они постоянно перемещаются по клетке в места наибольшего потребления энергии, при этом непрерывно сливаются и делятся, и, возможно, могут также перемещаться из одной клетки в другую. Как уже было отмечено, митохондрии содержат свою собственную ДНК (рис.2,а), в которой закодирована информация о структуре основных ферментов дыхательной цепи.

После захвата клеткой предковой митохондрии ее ДНК стала перемещаться в ядро хозяина. Постепенно поглощенная клетка теряла свою независимость, так как часть ее структуры уже определялась из ядра. Почему же не вся ДНК перешла в ядро? На этот вопрос пока нет однозначного ответа, но имеется несколько гипотез.

Одна из них гласит, что мтДНК сохранила свою независимость, поскольку имеет другой генетический код, т.е. механизм, благодаря которому записанная в ней информация определяет структуру белков.

Согласно другой, наличие в митохондриях собственной ДНК объясняется тем, что белки, кодируемые ею, крайне гидрофобны и не могут попасть в митохондрию, если синтезируются в цитоплазме.

Третья постулирует необходимость мтДНК для правильной работы комплексов окислительного фосфорилирования. Весьма оригинальную гипотезу, объясняющую, почему митохондрии сохраняют до сих пор свою собственную ДНК, выдвинул американский биохимик Д.Уоллес. Он предположил, что мтДНК — это своего рода сенсор, необходимый клетке для выживания в меняющихся условиях окружающей среды. Поскольку в мтДНК заложена информация об основных ферментах дыхательной цепи, изменение ее структуры отражается на структуре комплексов этой цепи и, соответственно, на количестве вырабатываемой энергии. Отбор тех или иных вариантов мтДНК, наилучшим образом соответствующих данным условиям обитания, служит ключевым событием для выживания клетки. Было достоверно показано действие естественного отбора на регион специфичный вариант мтДНК (гаплогруппа С), широко распространенный в арктической субарктической зоне Северо-Восточной Евразии. Основной функцией митохондрий принято считать выработку энергии в виде молекул АТФ, образующихся в ходе окислительного фосфорилирования (рис.2,б). Такой механизм получения митохондрией энергии П.Митчелл предложил еще в 1961 г., назвав его хемиосмотической гипотезой (спустя 17 лет он получил за нее Нобелевскуюпремию). Согласно этой гипотезе, специальные ферменты, находящиеся во внутренней мембране митохондрии и образующие дыхательную цепь, переносят электроны от углеводов к кислороду; одновременно некоторые из этих ферментов переносят протоны из матрикса в межмембранное пространство. В результате на внешней стороне внутренней мембраны возникает протонный градиент (повышенная концентрация протонов), который используется АТФазой — специализированным ферментом внутренней мембраны митохондрий. АТФаза активируется током протонов и синтезирует АТФ из аденозиндифосфорной кислоты (АДФ) и неорганического фосфата. Однако в ходе реакции окислительного фосфорилирования не все электроны достигают конечной цели (кислорода). Часть из них вырывается за пределы ферментов дыхательной цепи, образуя активные формы кислорода (АФК), такие как супероксид, пероксид водорода, гидроксильный радикал. Супероксид формируется главным образом в комплексах I и III. Он формируется значительно активнее при обратном транспорте электронов от сукцината к НАД+, нежели при прямом. Комплекс III в этом отношении изучен значительно лучше. Установлено, что супероксид образуется в двух сайтах комплекса III: сайт Q0 высвобождает его в межмембранное пространство, а сайт Q1 — в матрикс(основное количество супероксида выделяется именно сайтом Q0). Супероксид превращается в пероксид водорода при участии митохондриальной Mn зависимой супероксиддисмутазы, расположенной в матриксе, либо Cu Zn зависимой супероксиддисмутазы, локализованной в межмембранном пространстве митохондрий и цитоплазме клетки. Пероксид водорода, в свою очередь, превращается в воду при участии глутатионпероксидазы в матриксе либо каталазы в цитоплазме. Кроме того, в присутствии ионов Fe2+иСu2+пероксид водорода может превращаться в гидроксильный радикал. Супероксид может реагировать и с оксидом азота, который образуется эндогенно в митохондриях с помощью митохондриальной NO синтазы, приводя к образованию пероксинитрита. Установлено, что в формировании активных форм азота принимает участие комплекс IV (рис.3).

Эти крайне реакционноспособные молекулы начинают взаимодействовать со всем, что попадается им на пути, вызывая окислительные повреждения белков, липидов и нуклеиновых кислот. Кроме того, острое воздействие АФК инактивирует FeS центры ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования и фермента цикла трикарбоновых кислот аконитазы, что снижает продукцию АТФ. Высокоактивный пероксинитрит нитрирует остатки тирозина окружающих белков, в результате чего повреждаются комплекс I и митохондриальная супероксиддисмутаза. Воздействие активных форм кислорода на мтДНК вызывает накопление мутаций, снижение скорости окислительного фосфорилирования и еще большее накопление АФК. В итоге нарушается функционирование клетки, и она погибает.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 473 | Нарушение авторских прав