АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия)

I. Химический синтез препаратов

А. Направленный синтез:

1) воспроизведение биогенных веществ;

2) создание антиметаболитов;

3) модификация молекул соединений с известной биологической активностью;

4) изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство;

5) сочетание структур двух соединений с необходимыми свойствами;

6) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ).

Б. Эмпирический путь:

1) случайные находки;

2) скрининг.

II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:

1) животного происхождения;

2) растительного происхождения;

3) из минералов.

III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия)

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из путей направленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, γ-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения.

Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов). Принцип создания антиметаболитов заключается в синтезе структурных аналогов естественных метаболитов, оказывающих противоположное метаболитам действие. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобензойной кислотой, необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами.

Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств — химическая модификация соединений с известной биологической активностью. Главная задача таких исследований заключается в создании новых препаратов более активных и менее токсичных, отличающихся от известных. Исходными соединениями могут служить естественные вещества растительного и животного происхождения, а также синтетические вещества. Известны сотни синтезированных сульфаниламидов, барбитуратов и других соединений, из которых лишь отдельные вещества, структура которых обеспечивает необходимые фармакотерапевтические свойства, внедрены в медицинскую практику. Подобные исследования рядов соединений направлены также на решение одной из основных проблем фармакологии — выяснение зависимости между химическим строением веществ, их физико-химическими свойствами и биологической активностью. Установление таких закономерностей позволяет проводить синтез препаратов более целенаправленно. При этом важно выяснить, какие химические группировки и особенности структуры определяют основные эффекты действия исследуемых веществ.

В последние годы наметились новые подходы к созданию лекарственных препаратов. За основу берется не биологически активное вещество, как это делалось ранее, а субстрат, с которым оно взаимодействует (рецептор, фермент и т.п. Прогрессу в этом направлении способствовал ряд факторов: был усовершенствован рентгеноструктурный анализ, а также разработана спектроскопия, основанная на ядерно-магнитном резонансе. Последний метод открыл новые возможности, т.к.позволил устанавливать трехмерную структуру веществ в растворе, т.е. в некристаллическом состоянии. Существенным моментом явилось и то, что с помощью генной инженерии удалось получить достаточное количество субстратов для подробного химического и физико-химического исследования.

Исследуются особенности топографии поверхности субстрата, характер его структурных элементов и возможные виды межатомного взаимодействия с эндогенными веществами или ксенобиотиками. С другой стороны, компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей.

Генная инженерия открывает дополнительные возможности исследования значимости отдельных компонентов рецептора для их специфического связывания с агонистами или антагонистами. Этими методами удается создавать комплексы с отдельными субъединицами рецепторов, субстраты без предполагаемых мест связывания лигандов, белковые структуры с нарушенным составом или последовательностью аминокислот и т.д.

Привлекает внимание возможность создания новых препаратов на основе изучения их химических превращений в организме. Эти исследования развиваются в 2 направлениях. Первое направление связано с созданием пролекарств. Они представляют собой либо комплексы «вещество-носитель—активное вещество», либо являются биопрекурзорами.

При создании комплексов «вещество-носитель—активное вещество» чаще всего имеется в виду направленный транспорт. «Вещество-носитель» обычно соединяется с активным веществом за счет ковалентных связей. Высвобождается активное соединение под влиянием соответствующих ферментов на месте действия вещества. Желательно, чтобы носитель распознавался клеткой-«мишенью». В этом случае можно добиться значительной избирательности действия.

Функцию носителей могут выполнять белки, пептиды и другие соединения. Так можно получить моноклональные антитела к специфическим антигенам эпителия молочных желез. Такие антитела-носители в комплексе с противобластомными средствами могут быть испытаны при лечении диссеминированного рака молочной железы. Из пептидных гормонов в качестве носителя представляет интерес β-меланотропин, который распознается злокачественными клетками меланомы. Иногда «вещества-носители» используют для транспорта препаратов через биологические мембраны.Для облегчения прохождения через биологические барьеры обычно используют липофильные соединения. Пример-цетиловый эфир γ-аминомасляная кислота (ГАМК), который в отличие от ГАМК легко проникает в ткани мозга. Хорошо проходит через роговую оболочку глаза фармакологически инертный дипивалиновый эфир адреналина. В тканях глаза он подвергается энзиматическому гидролизу, что приводит к локальному образованию адреналина. В связи с этим дипивалиновый эфир адреналина- дипивефрином, оказался эффективным при лечении глаукомы.

Другая разновидность пролекарств получила название биопрекурзоров (или метаболических прекурзоров. Биопрекурзор – это новое химическое вещество. В организме из него образуется другое соединение — метаболит, который и является активным веществом.

Помимо повышения селективности действия, увеличения липофильности и соответственно биодоступности, пролекарства могут быть использованы для создания водорастворимых препаратов (для парентерального введения), а также для устранения нежелательных органолептических и физико-химических свойств.

Второе направление, основанное на исследовании биотрансформации веществ, предусматривает изучение механизмов их химических превращений. Знание ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Так, например, синтезированы ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и другие антихолинэстеразные средства), которые усиливают и пролонгируют действие естественного медиатора ацетилхолина. Получены также ингибиторы фермента МАО, участвующей в инактивации норадреналина, дофамина, серотонина (к ним относятся антидепрессант ниаламид.

Эмпирический путь получения лекарственных средств. Ряд препаратов были введены в медицинскую практику в результате случайных находок. Так, снижение уровня сахара крови, обнаруженное при использовании сульфаниламидов, привело к синтезу их производных с выраженными гипогликемическими свойствами. Сейчас они применяются при лечении сахарного диабета (бутамид). Действие тетурама (антабуса), используемого при лечении алкоголизма, также было обнаружено случайно в связи с его применением в промышленном производстве при изготовлении резины.

Одной из разновидностей эмпирического поиска является скрининг. В этом случае любые химические соединения проверяют на биологическую активность с использованием разнообразных методик. Скрининг —трудоемкий и малоэффективный путь поиска ЛС, однако иногда он неизбежен.

В арсенале лекарственных средств значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья (растительного, животного происхождения и из минералов).Таким путем получены многие широко применяемые медикаменты (галеновы, новогаленовы, органопрепараты), в виде индивидуальных химических соединений (алкалоиды, гликозиды). Так, из опия выделяют алкалоиды морфин, кодеин, папаверин, из раувольфии змеевидной — резерпин, из наперстянки — сердечные гликозиды.

3. Ткани животных: Инсулин,Паратиреоидин,Панкреатин

Некоторые лекарственные вещества являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.

Успешное развитие этого пути привело к созданию современной биотехнологии, заложившей основы для создания нового поколения лекарственных средств. Однако в середине 70-х годов произошел резкий скачок в развитии биотехнологии. Это связано с двумя крупными открытиями: разработкой гибридомной технологии (клеточная инженерия) и метода рекомбинантных ДНК (генная инженерия), которые и определили прогресс современной биотехнологии.

Основным содержанием биотехнологии является использование в промышленности биологических систем и процессов. Обычно для получения необходимых соединений используют микроорганизмы, культуры клеток, ткани растений и животных.

Так, на основе биотехнологии можно получать разнообразные биосинтетические и полусинтетические антибиотики, в том числе с помощью генной и клеточной инженерии. К настоящему времени в промышленном масштабе выпускается инсулин человека, соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, тироксина и других гормонов.

Моноклональные антитела, получаемые методом гибридомной технологии, могут быть использованы для направленного транспорта лекарственных веществ, для изучения механизма их действия, фармакокинетики. Кроме того, они могут найти применение в качестве антидотов химических соединений. Так, показано, что моноклональные антитела к дигоксину быстро и эффективно устраняют явления интоксикации, вызванной этим препаратом.

При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования является фармакокинетика веществ: всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения. Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном применении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармакологической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы исследования.

Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармакотерапия). Так, лечебное действие противомикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства — на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями. Кроме того, желательно располагать сведениями об особенностях действия веществ на фоне тех патологических состояний, при которых они могут быть использованы (например, при атеросклерозе, инфаркте миокарда, воспалении). Это направление получило название «патологической фармакологии». К сожалению, существующие экспериментальные модели редко полностью соответствуют тому, что наблюдается в клинике. Тем не менее они в какой-то мере имитируют условия, в которых назначают лекарственные средства, и тем самым приближают экспериментальную фармакологию к практической медицине.

Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных специальностей. Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ. Далее, клинические фармакологи изучают фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ, в том числе новых препаратов, и разработка наиболее эффективных и безвредных методов их применения.

При клиническом испытании новых лекарственных средств следует исходить из ряда принципов.Прежде всего их необходимо исследовать на значительном контингенте больных(добровольцы).Новое лекарственное средство обязательно должно отличаться от имеющихся в лучшую сторону.

При клиническом испытании веществ необходимо использовать объективные методы, позволяющие количественно оценить наблюдаемые эффекты. Комплексное исследование с использованием большого набора адекватных методик — еще одно из требований, предъявляемых к клиническим испытаниям фармакологических веществ.

В случаях, когда в эффективности веществ существенную роль может играть элемент суггестии (внушения), используют плацебо — лекарственные формы, которые по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитируют принимаемый препарат, но не содержат лекарственного вещества (состоят лишь из индифферентных формообразующих веществ). При «слепом контроле» в неизвестной для больного последовательности чередуют лекарственное вещество и плацебо. Только лечащий врач знает, когда больной принимает плацебо. При «двойном слепом контроле» об этом информировано третье лицо (заведующий отделением или другой врач). Такой принцип исследования веществ позволяет особенно объективно оценить их действие, так как при ряде патологических состояний (например, при некоторых болях) плацебо может давать положительный эффект у значительной части больных.

Достоверность данных, полученных разными методами, должна быть подтверждена статистически.

Нельзя проводить испытания на детях, беременных женщинах, пациентах с психическими заболеваниями. Применение плацебо исключено, если заболевание угрожает жизни.В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4 фазы.

1-я фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их «полужизни», метаболизма.

2-я фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100—200) с заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.

3-я фаза. Клиническое испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эффективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Специальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные, материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения

4-я фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде специального отчета, который направляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата.

Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к биологической стандартизации. Имеется в виду определение активности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам). Таким путем оценивают препараты гормонов, сердечных гликозидов и др. Выражается активность в условных единицах действия (ЕД). Для сравнения используют стандарт, имеющий постоянную активность. Методы биологической стандартизации и вещества, для которых они обязательны, указаны в Государственной фармакопее.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1587 | Нарушение авторских прав