АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ,

ИЛИ КЛАССОВ

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОГО

ДЕЙСТВИЯ

Противоаритмические препараты сгруппированы в четырех классах.

Класс I — вещества, блокирующие быстрые Na каналы клеточной мем­браны, т. е. тормозящие скорость (Vmax) начальной деполяризации

клеток с быстрым электрическим от­ветом («мембраностабилизирующие» средства):

IA — хинидин, новокаинамид, ди-зопирамид, аймалин, праймалин, ци-бензолин, пирменол;

IB — лидокаин, тримекаин, пиро-мекаин, токаинид, мексилетин, фено-тоин, априндин, пентикаинид;

1C — флекаинид, энкаинид, лорка-инид, индекаинид, этмозин *, этаци-зин, аллапинин, пропафенон, никаи-нопрол, рекаинам, боннекор (IV).

Класс II — вещества, ограничиваю­щие нервно-симпатические воздейст­вия на сердце — блокаторы р-адре-нергических рецепторов: пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал), тимо-лол, надолол, ацебуталол, эсмолол, флестолол и др.

Класс III — вещества, вызываю­щие равномерное удлинение фаз ре-поляризации и ПД: амиодарон (кор-дарон), бретилий, клофилий, прано-лий, соталол, бетанидин, N-ацетилно-вокаинамид.

Класс IV — вещества, блокирую­щие медленные Са каналы клеточной мембраны, т. е. тормозящие деполя­ризацию клеток с медленным элект­рическим ответом: верапамил, дилти • азем, бепридил, галлопамил, тиапа-мил.

В последние годы появились ука­зания на то, что препарат алинидин может представлять собой новый, V класс противоаритмического дей­ствия [Millar J. и Vaughan-Williams Е., 1981; Cobbe S., 1987]. Согласно экспериментальным данным, алини­дин, приближающийся по своей хи­мической структуре к клонидину, от­четливо замедляет частоту синусово­го ритма без влияния на АД. Такому эффекту не препятствует атропин; в свою очередь, алинидин не блокиру­ет положительный хронотропный эф­фект изопротеренола. Предполагает­ся, что механизм брадикардического действия алинидина состоит в огра­ничении хлоридного тока через се-

лектшшые анионовые каналы клеток СА узла. Это косвенно может указы­вать на участие хлоридного тока г, процессе спонтанной медленной диа-столической деполяризации в СА узле.

В классификацию не включены сердечные гликозиды, соли калия, магния, АТФ, фенкарол, антазолин, делагил, финлепсин, нитраты, анти-агрегантные, гиполипидемические средства и ряд других веществ, иног­да применяемых для лечения арит­мий или заболеваний, вызывающих аритмии. Эти препараты, отличаю­щиеся широким диапазоном фарма­кологического действия, строго гово­ря, не могут быть названы противо-аритмическими средствами.

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА I

Общим, фундаментальным свой­ством препаратов этого класса явля­ется способность блокировать быст­рые Na каналы мембраны. В соответ­ствии с концепцией Ходжкина и Хак­сли, мембранные каналы и, в частно­сти, Na каналы могут находиться в трех первичных состояниях: а) по­коящемся— R (они закрыты обычно при отрицательном значении транс­мембранного потенциала); б) инак-тивированном — I (они закрыты при деполяризации мембранного потен­циала); в) активированном—А (они открыты при переходе от состояния R к состоянию I). Состояние R пре­обладает во время диастолы, А — в фазе О ПД, I — в фазе 2 ПД. Соглас­но теории модулированных рецепто­ров, сродство противоаритмических препаратов к специфическим рецеп­торам Na каналов определяется со­стоянием этих каналов. Например: хинидин блокирует в основном акти­вированные (А) каналы, лидокаин— активированные (А) и инактивиро-ванные (I), амиодарон (кордарон) частично блокирует инактивирован-ные (I) Na каналы. Деблокирование этих каналов, т. е. их восстановление, происходит с различной скоростью: быстро — в случае лидокаина, очень

медленно — в случае флекаинида. Следовательно, в сокращающемся сердце влияние противоаритмиче-ских средств на рецепторы Na кана­лов изменяется в течение цикла. Важное приложение современной теории модулированных рецепторов состоит в том, что угнетение Na то­ка противоаритмическими вещества­ми не является следствием неспеци­фического изменения клеточной мем­браны, а скорее результатом взаимо­действия этих веществ со специфиче­ским рецепторным местом в Na кана­лах [Hondeghem L., Katzung В., 1984; Hondeghem L., 1987].

Как видно, препараты класса I, да­же если судить по их основному эф­фекту, не вполне однородны. Некото­рые другие электрофизиологические мембранные реакции, вызываемые этими препаратами, послужили осно­ванием для их разделения на 3 под­класса [Harrison D., 1981, 1985; Vau-ghan-Williams E., 1984].

Подкласс IA объединяет вещества, которые умеренно тормозят Na ток (Vmax фазы О ПД) и отчетливо уд­линяют ПД (за счет его фазы 3). Со­ответственно, в достаточно высоких концентрациях они замедляют прово­димость в предсердиях и желудочках, расширяют комплекс QRS, увеличи­вают продолжительность ЭРП и ин­тервала Q—Т. Подкласс IB включает вещества, слабее воздействующие на фазу О ПД, укорачивающие период реполяризации и весь ПД. Их влия­ние на проводимость, продолжитель­ность комплекса QRS оказывается ограниченным; рефрактерность, ин­тервал Q—Т укорачиваются. В под­классе- 1C собраны препараты, рез­ко угнетающие фазу О ПД, но слабо влияющие на период реполяризации и длительность ПД. Даже в низких концентрациях эти вещества отчетли­во замедляют проводимость, вызыва­ют расширение комплекса QRS, одна­ко рефрактерность, интервал Q—Т изменяются мало. Активность этих веществ в подавлении ЖЭ возрас­тает от лидокаина к хинидину и к флекаиниду. Характерно, что в

той же последовательности повышает­ся и их проарптмогенное действие, в частности способность вызывать при­ступы устойчивой полиморфной ЖТ. Многим препаратам класса I присуще местное анестезирующее действие; оно, правда, достигается при концен­трациях, значительно больших, чем противоаритмические концентрации [Закусов В. В., 1978].

ПОДКЛАСС IA

Хинидин. При приеме внутрь хи-нидина сульфат быстро и достаточно хорошо (на 75—85%) всасывается в проксимальной части тощей кишки и в дистальных отделах толстой кишки. Его биодоступность составляет 70— 81 %, объем распределения — 2,5 л/кг массы тела. В крови хинидин обна­руживают через 15 мин после прие­ма внутрь, максимальная концентра­ция приходится на 90 мин. Хинидина глюконат всасывается медленнее, его пик плазменной концентрации отме­чается на 4 ч; биодостунность — 70%. Начало противоаритмического дейст­вия хинидина сульфата регистрирует­ся на 30 мин, максимум — между 1 и 3 ч. Границы эффективной терапев­тической концентрации в плазме со­ответствуют 2,3—5 мг/л. У здоровых людей фракция не связанного с бел­ком плазмы хинидина равняется 9,9 ±3%. У больных ИБС связыва­ние хинидина с ai-гликопротеином плазмы уменьшено, что ведет к удли­нению его клиренса. Понижение кон­центрации хинидина в плазме обычно происходит по экспоненциальному ти­пу с периодом полувыведения (Ti/$) у здоровых людей, равным 6±2 ч [Kessler К. et al., 1984]. При аритмиях этот показатель удлиняется до 7,8 ч. Ауторадиографические исследования с меченым хинидином (Нз-хинидин) показывают, что в кардиомиоцитах значительное количество хинидина находится на поверхности клеточных мембран, а также в митохондриях. При внутривенном введении хиниди­на глюконата его период полураспре­деления (Т'/₂^а) равен в среднем

7,2 мин, а равновесный объем рас­пределения — 3 л/кг. Концентрация препарата достигает максимального уровня к 15—20 мин, период полу­выведения в среднем составляет 6,3 ч [Singh В., Mandel W., 1980]. Общий клиренс хинидина равен 4—5 мл/ (мин-кг), на почечный клиренс при­ходится только 1 мл/(мин-кг). Пре­парат в основном метаболизируется в печени, где превращается в два нефенольных гидроксидеривата, по­чти не обладающие противоаритми-ческой активностью и удаляемые с мочой. Выделение неизмененного хи­нидина с мочой за сутки не превы­шает 20% от введенной дозы.

Хинидин влияет на все формы электрической активности сердца. В препаратах предсердных, желудоч­ковых волокон и волокон Пуркинье он тормозит Vmax фазы О ПД при кон­центрациях, не воздействующих на потенциал покоя. Хинидин смещает пороговый (критический) потенциал мембраны к более положительному значению, что вместе с уменьшением Vmax делает клетки менее возбудимы­ми. При высоких концентрациях про­является слабый угнетающий эффект хинидина и на клетки с медленным электрическим ответом, в них еще больше понижается скорость проведе­ния импульса [Naurath П., 1981]. Уве­личение длительности ПД и ЭРП за­висит не только от задержки реполя-ризации в фазе 3 ПД [Roden D. et al., 1988], но и от замедленного восста­новления активности быстрых Na ка­налов мембраны [Hondeghem L., Kat-zung В., 1980]. Неоднократно демонст­рировалась способность хинидина тор­мозить спонтанную диастолическую деполяризацию в неизмененных клет­ках Пуркинье и в СА узле; правда, для ее замедления в СА узле требу­ются более высокие концентрации препарата. Автоматизм анормального типа тоже чувствителен к хинидину, но в меньшей мере, чем физиологиче­ский. Хинидин понижает амплитуду задержанных постдеполяризаций, вы­званных дигиталисом [Henning В. et al., 1982]. Амплитуду постдеполяриза-

ции в нредсердных волокнах, иодвер гнутых воздействию иорадреналина, хинидин повышает.

У больных, принимающих хини­дин, на ЭКГ можно видеть расшире­ние зубца Р, удлинение интервалов Р—R, Q—Т, расширение комплекса QRS, уплощение зубца Т, смещение книзу сегмента ST, увеличение зуб­ца U. Между концентрацией хиниди­на в плазме, с одной стороны, шири­ной QRS и длиной Q—Т. с другой сто­роны, имеется прямая зависимость. При уровне хинидина в плазме выше 2 мг/л комплекс QRS, как правило, расширен. Синусовый ритм под воз­действием средних доз хинидина слегка учащается за счет нервно-сим­патического рефлекса в ответ на вы­зываемое препаратом снижение АД, а также из-за присущего хинидину ва-голитического действия. У больных с тиреотоксикозом и при других состоя­ниях, сопровождающихся избыточной симпатической активностью (общий наркоз и др.), хинидин почти всегда способствует урежению синусового ритма (антиадренергический эффект препарата). АВ узловое проведен»¹ при лечении хинидином может даже улучшаться (укорочение интервала А—Н на ЭПГ), тогда как движение импульса по системе Гиса—Пуркинье отчетливо тормозится (удлинение ин­тервала Н—V); проводимость в ДП тоже ухудшается. Хинидин подавляет re-entry, переводя однонаправленную блокаду проведения в двунаправлен­ную. Способность хинидина тормо­зить физиологическую и анормаль­ную автоматическую активность де­лает препарат эффективным при не­которых формах автоматических та­хикардии. Дигиталисные токсические аритмии лишь умеренно чувствитель­ны к хинидину. Благодаря тому, что хинидин удлиняет ЭРП предсердий и желудочков, он может в части случа­ев предотвращать фибрилляцию. При внутривенном введении хинидина по­нижается общее периферическое со­противление (ОПС) за счет частич­ной блокады а-адренергических ре­цепторов резистивных сосудов. Одно-

временно несколько ослабляется со­кратительная функция сердца. Во время длительного лечения хиниди-ном (per os) тоже отмечаются пони­жение ОПС и небольшой отрицатель­ный инотропный эффект.

В кардиологической практике ис­пользуют несколько препаратов хини-дина. Хинидина сульфат — таблетка 200 мг — эквивалентна 165 мг безвод­ного основания. Хинидина бисуль­фат (хинитард, кинилентин) — таб­летка 250 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата, оказывает про­лонгированное действие. Хинидина полигалактуронат (кардиохин) — таб­летка 275 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата. Хинидина глю-конат — таблетка 324 мг — эквива­лентна 203 мг безводного основания, тоже оказывает пролонгированное действие. Для парентерального вве­дения (в стационаре) используют ам­пулы по 10 мл, содержащие 80 мг хи­нидина глюконата в 1 мл (всего 800мг); в вену вводят 400—800 мг препарата, разведенных в 200 мл 5% раствора глюкозы; скорость капель­ного вливания — 25 мг/мин. Внутри­мышечно сначала вводят 400—600 мг, затем по 400 мг через 2—4 ч (общее количество— 2000—2400 мг хиниди-па глюконата).

Лечение хинидином не столь уж редко осложняется побочными, неже­лательными реакциями, которые мо­гут быть связаны: 1) с идиосинкра­зией; 2) гиперчувствительпостью; 3) интоксикацией. Чтобы убедиться в отсутствии идиосинкразии к хиниди-ну, больному предлагают принять 1 таблетку хинидина сульфата и на­блюдают за ним в течение несколь­ких часов — до суток. О наличии из­быточной чувствительности к хини-дину (встречается редко) судят по реакциям больного на лечение в тече­ние первых недель. Она проявляется в гиперемии, отеке кожи, астматиче­ском удушье, коллапсе. У больных с бронхиальной астмой, мышечной сла­бостью, лихорадкой гиперчувстви­тельность к хинидину может маски­роваться. В общем, идиосинкразию и

гиперчувствительностъ к хинидину регистрируют в 1,5—3% случаев ле­чения хинидином.

Хинидиновая интоксикация разви­вается в разной степени у 20—30% больных. Токсической является его концентрация в плазме ^7 мг/л. Раз­личают сердечно-сосудистые и вне-сердечные проявления интоксикации. К первым относят артериальную ги-потензию, уменьшение фракции выб­роса (ФВ) левого желудочка, расши­рение комплекса QRS (если оно боль­ше 30% от исходного значения, ин­токсикация считается тяжелой), уд­линение интервала Q—Т на ^3=25% (грозит приступами двунаправленной веретенообразной ЖТ) (см. гл. 12). Вообще же проаритмогенное действие хинидина отмечается в последние го­ды (при использовании умеренных доз) в 1—5—10% случаев [Roden D. et al., 1986; Zipes D., 1988]. Регист­рируются блокады ножек, АВ блока­ды дистального типа, угнетение фун­кции СА узла у больных с синдро­мом слабости синусового узла (СССУ). Внесердечные осложнения тоже многообразны. Хинидин быстро проникает в спинномозговую жид­кость, где его концентрация может со­ставлять 16% от концентрации нес­вязанного хинидина в плазме. К лег­ким неврологическим признакам «хинхонизма» относятся головные боли, головокружение, затуманива-ние зрения, тремор. Более тяжелый синдром характеризуется такими признаками, как диплопия, сужение полей зрения, ночная слепота, ухуд­шение слуха, психозы. Чаще, чем повреждения ЦНС, встречаются же­лудочно-кишечные расстройства: ди­арея, тошнота, рвота, абдоминальная колика. Случаи внезапной смерти ре­гистрировались у 1 из 200 больных, лечившихся большими дозами хини­дина. Более склонны к хинидиновой интоксикации лица, страдающие хро­ническим гепатитом или циррозом пе­чени, а также застойной недостаточ­ностью кровообращения. У больных с начальной хронической почечной недостаточностью дозы хинидина не

снижают, поскольку почки играют второстепенную роль в его выделении.

Существуют проблемы сочетанного лечения хинидином и некоторыми другими препаратами. Хинидин спо­собствует возрастанию в 2 раза и бо­лее уровня дигоксина в плазме, за­медляя его выделение в почках. В ре­зультате концентрация дигоксина мо­жет достигнуть токсического уровня [Вержбицкая В. С., 1984; Horowitz J. et al., 1982]. При одновременном на­значении этих двух веществ дозу ди­гоксина следует уменьшить в 1,5—2 раза, особенно больным с небольшой массой тела и (или) старше 60 лет. Что касается хинидина и пропрано-лола, то установлено, что последний способствует понижению общего кли­ренса хинидина и соответственно по­вышению его концентрации в плаз­ме: возрастает вероятность хинидино-вой интоксикации. Период полувыве­дения хинидина может удлиняться у больных, одновременно принимающих вещества, ощелачивающие мочу: нат­рия гидрокарбонат, ингибиторы кар-боангидразы, тиазидовые диуретики. Замедляют всасывание хинидина ан-тациды, а фенобарбитал и фенотоин усиливают его выделение, понижая эффективность лечения. Сочетания хинидина с кумариновыми антикоа­гулянтами понижают уровень про-тромбина, что угрожает кровотечени­ем. Вагомиметические средства и «ва-гусные приемы» ослабляют воздейст­вие хинидина на наджелудочковые тахикардии.

В заключение следует указать про­тивопоказания к назначению препа­ратов хинидина: СА блокады, АВ блокады II—ITI степени, особенно дистальные, внутрижелудочковые блокады, замещающие (медленные) выскальзывающие комплексы и рит­мы, кардиомегалия с сердечной недо­статочностью, артериальная гипотен-зия, заболевания почек с азотемией, почечный канальцевый ацидоз, ги-перкалиемия, дигиталисная интокси­кация.

Новокаинамид (прокаинамид, про-нестил). Принятый внутрь новокаи-

намида гидрохлорид всасывается на 75—95%, частично через слизистую оболочку полости рта. Биодоступ­ность новокаинамида высока: 85— 90%. Пик его в плазме отмечается через 1 ч после приема, терапевтиче­ская концентрация — от 4 до 10 мг/л. «Пролонгированные таблетки» ново­каинамида всасываются медленнее: максимальная концентрация достига­ется через 2 ч. При внутримышечной инъекции новокаинамид обнаружи­вают в крови уже через 2 мин, наибо­лее высокий уровень в плазме при­ходится на 20—30 мин. После введе­ния препарата в пену максимальную концентрацию следует ожидать на 5—10 мин [Холодов Л. Е. и др., 1981]. Период полураспределения новокаи­намида составляет при внутривенной инъекции препарата 5 мин. Объем распределения у здоровых людей ра­вен 2,5 л/кг. Более 90% препарата захватываются органами и тканями, 5—10% циркулируют в крови. Толь­ко 15—20% плазменного новокаина­мида связываются с белками [Ka­tes R.,1983], поэтому его фармакоки-нетика мало изменяется в случаях гипопротеинемии.

Обменным превращениям в пече­ни подвергается около '/з принятой дозы новокаинамида. Основной ме­таболит — N-ацетилпрокаинамид (NAPA, acecainide) обладает проти-воаритмической активностью, дости­гающей 70% активности новокаина­мида. Правда, NAPA присущи такие свойства, которые сближают его с классом III противоаритмического действия: удлинение реполяризации при слабом воздействии на деполяри­зацию [Josephson M. et al., 1987]. В зависимости от скорости образования NAPA люди делятся на 2 фенотипи-ческие группы: быстро и медленно ацетилирующие новокаинамид в пе­чени. У первых период полувыведе­ния новокаинамида и его клиренс равны 2,7 ч и 0,73 л/мин; у вторых — 4,4 ч и 0,59 л/мин соответственно. При курсовом лечении новокаинамидом у медленных «ацетиляторов» создается более пътгокая и устойчивая концен-

трация NAPA в плазме, чем у быст­рых «ацетиляторов».

Эффективная противоаритмическая концентрация NAPA в плазме в сред­нем равняется 11 мг/л. Период полу­выведения NAPA составляет 6—8 ч, т. е. он заметно продолжительнее, чем этот показатель у новокаинамида. Правда, после внутривенной инъек­ции новокаинамида NAPA обнаружи­вают в плазме не раньше, чем через 75 мин; следовательно, устранение аритмий в этом отрезке времени за­висит от самого новокаинамида. У здоровых людей около 50% принятой внутрь дозы новокаинамида выделя­ется за 6—7 ч в неизмененном виде с мочой, NAPA почти полностью (85%) экскретируется почками. Между по­чечными клиренсами новокаинамида и креатинина имеется тесная зависи­мость. Нарушения функции почек приводят к замедленному выделению новокаинамида, особенно NAPA, и к возрастанию их концентрации в плаз­ме. При остром инфаркте миокарда, осложнившемся застойной сердечной недостаточностью, период полувыве­дения новокаинамида удлиняется до 5,5 ч, т. е. почти в 2 раза по сравне­нию со средней величиной у здоро­вых людей.

Электрофизиологические эффекты
повокаинамида in vitro весьма сход­
ны с действием хинидина. Подчерк­
нем, что физиологический автоматизм
клеток Пуркинье под влиянием ново­
каинамида тормозится, однако анор­
мальный автоматизм может усили­
ваться. Понижается амплитуда за­
держанных постдеполяризаций
(триггерная активность), вызываемых
дигиталисом т? волокнах Пуркинье
FHewett К., Eosen M., 1980] После
внутривенного введения новокаина­
мида в дозе, обеспечивающей его те­
рапевтическую концентрацию в плаз­
ме (15 мг/кг), происходят небольшое
учащение синусового ритма, укороче­
ние времени восстановления автома­
тизма СА узла и времени синоатри-
ального проведения (ваголитические
эффекты)⁴, удлинение ЭРП и времени
проведения в предсердиях, сокраще-

ние синусовой и предсерднои эхо-зон, т. е. возможности образования сину­совых и предсердных экстрасистол или реципрокных пароксизмальных тахикардии (ПТ). Скорость проведе­ния импульса в АВ узле не меняется либо возрастает, становится короче и ФРП АВ узла (ваголитическое дей­ствие). Правда, у больных с повреж­денным АВ узлом новокаинамид мо­жет усилить степень АВ узловой бло­кады. Интервал Н—V и ЭРП в си­стеме Гиса — Пуркинье удлиняются. Имеется связь между дозой препара­та и увеличением интервалов. Н—V, Q—Т, расширением комплекса QRS. Возрастает коэффициент ЭРП/QT, что указывает на относительно боль­шее удлинение рефрактерности в же­лудочках по сравнению с периодом реполяризации. Это способствует по­давлению желудочковых аритмий, в основе которых лежит механизм re­entry. При внутривенном введении новокаинамид может вызывать умень­шение сердечного выброса, замедле­ние кровотока, понижение АД. От­рицательный инотропный эффект препарата частично нейтрализуется положительным инотропным эффек­том NAPA.

Новокаинамид широко исполь­зуется в клинике для лечения многообразных наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий. Среди побочных реакций, вызываемых этим препаратом, прежде всего привлекает внимание возможность образования антиядерных антител (у 70% больных) с возникновением системной красной волчанки более чем v 20% людей, принимающих но­вокаинамид. Этот лекарственный син­дром чаще формируется у больных с «медленным ацетилирующим феноти­пом». Для ятрогенной системной красной волчанки более характерны легочные проявления, менее резко выражены изменения кожи, аденопа-тия, лихорадка. Мы наблюдали боль­ную 64 лет, принимавшую ежедневно внутрь новокаинамид 4 раза по 250 мг для предотвращения приступов ФП. К концу второго месяца лечения у

нее появились артралгии, миалгии, шум трения плевры и субфебрильная температура. После отмены новокаи-намида эти явления постепенно ис­чезли за 3 мес. NAPA сам по себе ред­ко вызывает такое лекарственное ос­ложнение. Другие неблагоприятные реакции, связанные с лечением ново-каинамидом, имеют отношение к сис­теме кровообращения: артериальная гипотензия (до коллапса), внутриже-лудочковые блокады, удлинение элек­трической систолы, ЖТ, в том числе двунаправленная веретенообразная (проаритмогенное действие отмечает­ся в 5—9% случаев). Концентрация новокаинамида в плазме ^12 мг/л всегда сопровождается признаками повреждения сердечно-сосудистой си­стемы; правда, случаи внезапной смерти регистрировались значительно реже, чем при лечении хинидином. Новокаинамид может вызывать же­лудочно-кишечные и неврологические расстройства (судороги, галлюцина­ции, депрессию).

Противопоказания к лечению ново-каинамидом: артериальная гипотен­зия, СА и АВ блокады II—III степе­ни, внутрижелудочковые блокады, тяжелая застойная недостаточность кровообращения. Не следует назна­чать новокаияамид больным с далеко зашедшими нарушениями функции почек, страдающим аутоиммунными болезнями. Новокаинамид нельзя со­четать с веществами, тоже подвергаю­щимися ацетилированию в печени (сульфаниламиды, гидралазин, изо-ниазид и др.).

Дизопирамид (ритмилен, ритмодан, норпейс). При приеме внутрь дизопи-рамида фосфат быстро и хорошо вса­сывается, его биодоступность дости­гает 80—90%. Противоаритмическое действие начинается через 0,5—2 ч, а после инъекции в вену— через 3—5 мин. Терапевтическая концентрация в плазме — от 3 до 6 мг/л. Связыва­ние дизопирамида с ai-кислым гли-копротеином плазмы зависит от его концентрации. Период полувыведе­ния принятого внутрь препарата у здоровых людей равняется в среднем

8,5 ч; он удлиняется у больных с на­
рушенной функцией почек, при не­
достаточности кровообращения, вы­
званной острым инфарктом миокар­
да (до 12 ч). Если дизопирамид вво­
дят внутривенно, его период полу­
распределения составляет 3—15 мин,
а период полувыведения — 6ч. Прав­
да, клиренс дизопирамида
(0,9 мл/(мин-кг) полностью зависит
от уровня свободной фракции препа­
рата в плазме. Ее период полувыве­
дения короче — около 4,8 ч [Brog-
den R, Todd P., 1987]. Около 50—
60% введенной дозы дизопирамида
выделяются с мочой в неизмененном
виде; другие 25% дозы приходятся
на долю N-деалкилированного мета­
болита, образующегося в печени. Ему
тоже присуща противоаритмическая
активность, достигающая 50% актив­
ности дизопирамида.

По своим электрофизиологическим эффектам дизопирамид весьма напо­минает хинидин и Новокаинамид. В организме человека его воздействие заметно модифицируется выражен­ными ваголитическими реакциями, противодействующими удлинению реполяризации и рефрактерности, особенно в мышце предсердий [Mir-ro M. et al., 1980]. Дизопирамид по­нижает автоматизм нормальных во­локон Пуркинье, его влияние на дру­гие формы образования импульса изучено слабее.

Как показали наблюдения нашего сотрудника А. В. Павлова (1987), обследовавшего большую группу боль­ных с различной по тяжести патоло­гией сердца, дизопирамид, введенный в вену за 3 мин в дозе 3 мг/кг, вызы­вал у 96 % больных, не имевших дис­функций С А узла, учащение синусо­вого ритма в среднем на 18,7% (6— 24 за 1 мин). При снижении дозы до 1,5 мг/кг синусовый ритм учащался в среднем только на 5,7% (4—5 в 1 мин). Продолжительность этого эф­фекта была меньше 15 мин при посте­пенном уменьшении его выраженно­сти.

Больные с тяжелой коронарной патологией реагируют меньшим уча-

щением ритма, чем те, у кого органи­ческие изменения миокарда выраже­ны не столь интенсивно. При СССУ прямое угнетающее воздействие дизо-пирамида на СА узел преобладает над его ваголитическими эффектами [Ку-гааковский М. С., Узилевская Р. А., 1985; Павлов А. В., 1987, 1988]. ЭРП предсердий не изменяется либо уд­линяется, ЭРП и ФРП АВ узла не претерпевают изменений либо укора­чиваются. Интервал А—Н укорачи­вается, при частой электрической стимуляции предсердий возрастает число импульсов, проходящих через АВ узел [Пучков А. Ю., 1984]. Прав­да, у больных с АВ узловыми блока­дами дизопирамид иногда усиливает нарушения проводимости. ЭРП и ОРП в системе Гиса — Пуркиттье под воз­действием дизопирамида удлиняются или не меняются; ЭРП в миокарде желудочков становится более про­должительным, что может отразить­ся на ширине комплекса QRS и дли­не интервалов Н—V и Q—Т. Препа­рат увеличивает ЭРП в ДП при синд­роме WPW и тормозит в них прове­дение импульса.

Отрицательный инотропный эф­фект дизопирамида, введенного внут­ривенно, проявляется у 92% боль­ных на 1-й минуте и достигает мак­симума на 5-й минуте в виде увели­чения конечного систолического объ­ема левого желудочка в среднем на 39 %, понижения ФВ — в среднем на 20%, dp/dt (вентрикулография) — на 37%, УО сердца-на 13%. МО по­нижается у 42 % больных, преимуще­ственно у лиц с глубокой органичес­кой патологией сердца. Только у 14% больных на фоне уменьшения МО происходит снижение АД [Павлов А. В., 1987]. Прием дизопирамида внутрь в дозах 600—800 мг в день сопровождается умеренным ухудше­нием кардиогемодинамики к 3-му дню; в последующем при поддержи­вающем лечении в течение 3 мес (до­зы 300—400 мг в день) показатели сократительной функции левого же­лудочка мало отличаются от исход­ных [Павлов А. В., 1987]. К такому

же выводу еще раньше пришли Л. И. Ольбинская и соавт. (1981), М. С. Кушаковский, Р. А. Узилевская (1985), М. К. Успенская (1985). Правда, P. Podrid и соавт. (1980) отметили при хроническом лечении дизопирамидом развитие застойной недостаточности кровообращения у 16 из 100 больных, уже имевших повреждения миокарда.

Наиболее широко и успешно дизо­пирамид применяют для лечения и профилактики желудочковых тахиа-ритмий. В дозе 600 мг в день он бо­лее эффективен, чем 500—750 мг хи-нидина, равен 1800 мг токаинида, 900 мг пропафенона или 80 мг прай-малина; менее эффективен, чем 400 мг флекаинида или 800 мг этмо-зина. При наджелудочковой окстра-систолии активность дизопирамида близка к активности хинидина [Brog-den R., Todd P., 1987].

Побочные эффекты лечения дизо­пирамидом нередки; по данным Л. И. Ольбинской и соавт. (1981), они встречаются у 56% больных, в 12% случаев препарат приходится отменять. Чаще эти нежелательные реакции бывают связаны с ваголити­ческими свойствами препарата (у 10—40% больных). К их числу от­носятся нарушения мочеиспускания (задержка мочи), развивающиеся больше у мужчин, имеющих увели­ченную предстательную железу; по­вышение внутриглазного давления (у больных глаукомой); сухость сли­зистых оболочек полости рта и носа; запоры. Дизурические явления могут сохраняться несколько дней и после прекращения приемов препарата. Другая группа побочных эффектов имеет отношение к системе кровооб­ращения, о чем мы уже упоминали. Дизопирамид поэтому не следует на­значать больным с застойной недо­статочностью кровообращения, кар-диомегалией, артериальной гипотен-зией. Требуется осторожность при его сочетанном применении с други­ми средствами, оказывающими отри­цательное инотропное действие, на­пример с В-адреноблокаторами; в ли-

тературе имеются описания фаталь­ной электромеханической диссоциа­ции с резким расширением комплек­сов QRS у больных, принимавших внутрь от 300 до 900 мг дизопирами-да в день. G. Ellrodt, В. Singh (1980) наблюдали нарушения внутрижелу-дочковой проводимости при одновре­менном введении дизопирамида и лидокаина, остановку предсердий и идиовентрикулярный ритм — при комбинации дизопирамида с фенотои-ном, полиморфную ЖТ — при назна­чении дизопирамида через 12 ч после новокаинамида. Проаритмогенное действие дизопирамида отмечается в 1 — 6% случаев. К аналогичным ос­ложнениям иногда приводит прием дизопирамида на фоне вливания больших доз калия. При гипокалие-мии он утрачивает свое противоарит-мическое действие, как и большинст­во других препаратов.

Необходимо упомянуть о некото­рых других внесердечных эффектах дизопирамида. В больших дозах пре­парат стимулирует натрийурез. У не­которых больных вызывает гипогли­кемию, она усиливается под воздей­ствием В-адреноблокаторов, а также при употреблении алкоголя. Дизопи-рамид способствует сокращениям матки у беременных женщин, что иногда приобретает клиническое зна­чение, поскольку молодые женщины, имеющие пролапс митрального кла­пана и связанные с ним аритмии, мо­гут воспользоваться в период бере­менности дизопирамидом для подав­ления аритмий.

Противопоказания к назначению дизопирамида: СА блокады II степе­ни, СССУ, АВ блокады II степени типа II, III, кардиогенный шок и застойная недостаточность кровооб­ращения, удлинение интервала Q—Т, дисфункции мочевыделительной си­стемы, глаукома. Препарат не пока­зан при аритмиях, вызванных инток­сикацией сердечными гликозидами. У больных с нарушенной функцией почек следует удлинять промежутки между приемами дизопирамида: при клиренсе креатинина 40—50 мл/мин

его назначают по 100 мг через 10 ч; при клиренсе креатинина 5— 15 мл/мин — по 100 мг через 20 ч; при клиренсе креатини­на ^|5 мл/мин—по 100 мг через 30ч. «Медленный» дизопирамид (пролон­гированный) можно принимать с 12-часовыми интервалами.

Аймалин (гилуритмал). Препарат плохо всасывается, поэтому его ред­ко используют для длительного ле­чения. Примыкающий к нему струк­турно праймалин битартрат (неоги-луритмал) быстро всасывается, при­мерно на 80 %, ему свойственна вы­сокая биодоступность. Начало проти-воаритмического действия отмечает­ся через 1 ч после приема внутрь; длительность эффекта достигает 5— fi ч; терапевтическая концентрация лежит в пределах 0,2—0,3 мг/л, пе­риод полувыведения превышает 4 ч [Метелица В. И., 1980]. При сходстве электрофизиологических свойств ай-малина с препаратами подкласса IA привлекает внимание одна важней­шая особенность его действия: спо­собность существенно удлинять ЭРП в ДП при синдроме WPW, что и яв­ляется в настоящее время основной областью применения аймалина (по

2 мл 2,5% раствора (50 мг) медлен­но внутривенно, а также внутримы­шечно через 8ч). Праймалин с успе­хом используют в клинической и ам­булаторной практике для лечения предсердной и желудочковой экстра-систолии в таблетках по 20 мг 2—

3 раза в день [Арригони И. М. и др., 1973; ДобротворскаяТ.Е.идр., 1981; Bussman W. et al., 1980].

Побочные реакции встречаются у 15—25% больных. Их можно разде­лить на внесердечные и сердечные. К первым относятся: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, внутрипеченочный холестаз (при длительном лечении), ощущение жа­ра (при внутривенном введении). Вторая группа осложнений представ­лена СА блокадой, нарушениями АВ и внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS), парок­сизма льной полной стволовой А В

блокадой, асистолией, ФЖ, артери­альной гипотензией. Противопоказа­ния к назначению аймалина (прай-малина): выраженная синусовая бра-дикардия, межпредсердная и внутри-желудочковая блокады, АВ блока­ды I—III степени, низкое АД, застой­ная недостаточность кровообращения.

Цибензолин — новый противоарит-мический препарат, по химической структуре отличающийся от других противоаритмических средств. Хотя по механизмам своего действия он ближе к препаратам подкласса IA, ему свойственны и такие эффекты, как равномерное удлинение реполя-ризации (класс III), блокада медлен­ного входящего Са-тока (класс IV) [МШат.Т., Vaughan-Williams E., 1982]. Его биодоступность выше 90%; пе­риод полувыведения при внутривен­ной инъекции — 7,4 ч, при приеме внутрь — в среднем 12,5 ч. Препарат эффективен при лечении желудочко­вых тахиаритмий, он удлиняет ЭРП ДП у больных с синдромом WPW [Toubol P. et al., 1986].

Пирменол — тоже новый препарат подкласса IA, изучение которого бы­ло начато в 80-х годах. Электрофи­зиологические исследования L. Liem и соавт. (1987) показали, что пирме-нол может у части больных эффек­тивно подавлять приступы устойчи-пой ЖТ и предотвращать ее воспро­изведение. Минимальная концентра­ция препарата в плазме, обеспечи­вающая подавление 90% ЖЭ, варьи­рует от 0,6 до^1,4 мг/л. В 4—7% случаев проявляется проаритмичос-кий эффект пирменола.

ПОДКЛАСС 1В

Лидокаин (ксилокаин). После вса­сывания в желудочно-кишечном трак­те лидокаина гидрохлорид инактиви-руется на 70—80% при первом про­хождении через печень. Чтобы дос­тигнуть терапевтической концентра­ции лидокаина в плазме (1,4— 6 мг/л), его дозу для приема внутрь нужно было бы увеличить в 4—5 раз, что неизбежно вызвало бы тяжелые

токсические реакции. Лидокаин вво­дят в основном внутривенно, иногда внутримышечно. При внутривенной инъекции объем распределения ли­докаина в среднем равняется 1,3 л/кг, максимальный уровень препарата в плазме отмечается уже на 2-й мину­те, а период его полураспределения составляет 7—10 мин. После инъек­ции 200—300 мг лидокаина в дельто­видную мышцу терапевтическая кон­центрация (3 мг/л) достигается в те­чение 10—15 мин, она удерживает­ся 1 — 1,5 ч. Около 25—50% лидо­каина связываются с белком плазмы а_гкислым гликопротеином. По мере возрастания концентрации лидокаина в плазме, его связь с белком понижа­ется. Выведение лидокаина почти полностью обеспечивается метаболи­ческими превращениями в печени. Менее 3% лидокаина удаляется с мочой в неизмененном виде.

У лиц с нормальной печенью кли­ренс лидокаина приближается к ве­личине печеночного кровотока; после однократной внутривенной инъекции он равен 10—17 мл/(мин-кг), а пе­риод полувыведения—1,2—1,8 ч. Такие же показатели клиренса и пе­риода полувыведения отмечаются и при капельном вливании лидокаина в течение 3—12 ч. Вливание продол­жительное 12 ч (24—48—60 ч) со­провождается понижением клиренса на 35—50% и возрастанием концент­рации препарата в плазме. Кумуля­ция наблюдается как у больных, так и у здоровых людей: она связана с ослаблением метаболизма лидокаина в печени. Ограничение печеночного кровотока у больных с застойной не­достаточностью кровообращения (ин­фаркт миокарда) тоже вызывает по­нижение клиренса лидокаина. Этому же у таких больных способствуют 8-адреноблокаторы, уменьшающие сердечный выброс и объем печеноч­ного кровотока, а также норадрена-лин, вызывающий сужение сосудов печени. Выведение лидокаина замет­но ослабевает и у больных, имеющих выраженные изменения печени: пе­риод пояувыведения может удлинить-

ся в 3 раза. Во всех подобных слу­чаях скорость внутривенного влива­ния лидокаина должна быть сниже­на, что позволит избежать чрезмер­ного возрастания его концентрации в плазме и интоксикации. По мень­шей мере два метаболита лидокаина обладают фармакологической актив­ностью; одному из них — моноэтил-глицину ксилидиду — свойствен как противоаритмический, так и токси­ческий эффект; другой метаболит — глицин ксилидид — может усиливать судороги, вызываемые избытком ли­докаина.

В терапевтической концентрации лидокаин in vitro не влияет на мем­бранный потенциал покоя предсерд-ных, желудочковых волокон и воло­кон Пуркинье; практически не замед­ляется проведение импульса. Если же возрастает концентрация лидо­каина, то наступает ухудшение про­водимости, особенно выраженное в клетках, в которых подавлен физио­логический быстрый электрический ответ. Клетки с физиологическим медленным электрическим ответом не реагируют на терапевтические концентрации лидокаина. В отличие от препаратов подкласса IA, лидока­ин укорачивает ПД волокон Пуркинье [Carmeliet E., Saikawa Т., 1982]. Пред­полагают, что ускорение реполяри-зации связано с блокированием вхо­дящего в клетку Na-тока в фазе 2 ПД [Colatsky Т., 1982]. В волокнах Пур­кинье с нормальным автоматизмом лидокаин замедляет спонтанную ди-астолическую деполяризацию. При концентрациях, вызывающих этот эффект' не сказывается воздействие лидокаина ни на анормальный авто­матизм, ни на автоматизм СА узла. Лидокаин устраняет задержанные постдеполяризации, вызванные диги­талисом. Наконец, лидокаин облада­ет способностью подавлять триггер-ньте ритмы в волокнах Пуркинье, ин­дуцируемые ранними постдеполяри­зациями.

Препарат особенно эффективен при реципрокных (re-entry) ЖТ итпеми-ческой природы. СА узел, как упо-

миналось, слабо реагирует на тера­певтические концентрации лидокаи­на в плазме. При синусовой бради-кардии у больных с нижним инфарк­том миокарда введение лидокаина сопровождается даже некоторым уча­щением синусового ритма за счет ваголитического действия препарата. Однако большие дозы лидокаина мо­гут вызвать угнетение СА узла и за­медление СА проведения. В сердце с нормальной проводящей системой лидокаин практически не оказывает влияния на продолжительность ин­тервалов Р—А, А—Н, Q—Т, комп­лекс QRS. Проведение через АВ узел мало меняется даже при выражен­ной АВ узловой (А—Н) блокаде. Заслуживают упоминания случаи, когда введение лидокаина при ТП способствовало улучшению АВ узло­вой проводимости и увеличению чис­ла сокращений сердца до опасного предела.

Иначе реагирует на введение ли­докаина система Гиса — Пуркинье: высокие концентрации препарата (а иногда и обычные) замедляют здесь движение импульса (удлинение ин­тервала Н—V), особенно если уже имелись нарушения внутрижелудоч-ковой проводимости. Описаны редкие эпизоды полной дистальной АВ бло­кады, вызванной лидокаином. У больных с постоянной полной АВ блокадой введение лидокаина не приводит к угнетению замещающего водителя ритма из АВ соединения, однако замещающий идиовентрику-лярный центр может подавляться с развитием синдрома Морганьи — Адамса — Стокса (MAC). Если уро­вень лидокаина в плазме поддержи­вается в терапевтических границах, гемодинамические нарушения возни­кают редко. После внутривенной инъ­екции 100 мг препарата сердечный выброс и АД изменяются мало. Быст­рое введение большой дозы лидокаи­на (200—500 мг) приводит к угнете­нию сократительности миокарда и снижению АД.

Хотя лидокаин рассматривается как достаточно безопасный препарат,

он ивогда вызывает токсические аф­фекты. Если внутривенную инт ек-цию лидокаина производить быстрее, чем за 2 мин, уровень лидокаина в плазме может превысить 5 мг/л, что ведет к тяжелым повреждениям ЦНС в виде судорог, парестезии, дез­ориентации, эйфории, тошноты. Эти симптомы интоксикации, вызванные однократной инъекцией препарата, обычно быстро исчезают. При дли­тельном вливании лидокаина иногда появляются сонливость, головокру­жение, эпилептиформные припадки, психотические расстройства. Возрас­тание концентрации лидокаина до уровня>9 мг/л угрожает останов­кой дыхания и комой. Угнетению ЦНС более подвержены больные старше 75 лет, а также лица, имею­щие печеночные и почечные дис­функции. Относительные противопо­казания к введению больших доз ли­докаина: далеко зашедшая блокада ножек, резкое уменьшение МО серд­ца, глубокая артериальная гиио-тензия.

Тримекаин (мезокаин). Активное мостноанестезирующее средство — тримекаина гидрохлорид — по своим фармакокинетическим показателям очень близок к лидокаину. При струй­ном введении 80 мг тримекаина его период полураспределения в среднем равняется 8,3 мин; клиренс — 0,71 л/мин; период полу выведения — 2,8 ч [Пиотровский В. К. и др., 1982]. Противоаритмический эффект насту­пает быстро, но его продолжитель­ность невелика (около 20 мин). Ре­зультаты сравнительного изучения активности лидокаина и тримекаина у больных ИБС с нарушениями же­лудочкового ритма указывают на не­которое преимущество первого [Ор­лов В. М. и др., 1981]. Все же триме-каин может успешно заменить лидо-каин в процессе лечения желудочко­вых тахиаритмий различного генеза [Генденштейн Э. И. и др., 1980]. В остром периоде инфаркта миокарда противоаритмический эффект триме­каина зарегистрирован у 76% боль­ных [Камф Г. Г., 1987]. Тримекаин не

влияет достоверно на величины УО и МО сердца, не ухудшает внутриже-лудочковой проводимости [Камф Г. Г., 1982, 1987]. Побочные явления, вы­зываемые этим препаратом: несистем­ное головокружение, шум в ушах, слабость, чувство опьянения или ог-лушенности, онемение во рту и др.

Токаинид (тонокард). Создание то-каинида явилось итогом интенсив­ных попыток получить противоарит-мический препарат того же типа, что и лидокаин, который можно было бы принимать длительное время внутрь для лечения и профилактики желу­дочковых аритмий. Токаинида гидро­хлорид быстро и почти полностью всасывается, его биодоступность дос­тигает 95%. Объем распределения составляет 2,8 л/кг; максимальный уровень в плазме определяется меж­ду 60 и 90 мин; границы терапевти­ческой концентрации лежат в преде­лах 5—19 мг/л; около половины пре­парата связывается с белками плаз­мы. Период полувыведения токаини-да у больных без нарушений функ­ции почек в среднем равен 13 ч [Graffner С. el al., 1980]. Общий кли­ренс колеблется от 115 до 140 мл/мин. Около 40% удаляется с мочой в не­измененном виде, 25% дозы— в фор­ме глюкуронового конъюгата — N-карбокситокаинида. В плазме на­ходят 2 метаболита токаинида: глю-куронид и лактоксилидид. Они, по-видимому, мало влияют на лечебные и токсические эффекты токаинида.

По своим электрофизиологическим свойствам токаинид весьма напоми­нает лидокаин, укорачивая ПД и ЭРП волокон Пуркинье и замедляя их автоматизм [Rosen M., Wit A., 1983]. При внутривенном введении препарата происходят умеренное по­вышение ОПС и легкий подъем АД. У больных в первые сутки острого инфаркта миокарда после внутри­венного введения токаинида несколь­ко учащается синусовый ритм, по­нижается МО (*»—6%), возрастают ОПС («+ 10%) и диастолическое давление (~ + 5 %). Через 30— 45 мин все гемодинамические пока-

затели возвращаются к исходному уровню. Прием токаинида внутрь не отражается на функции сердца и системе кровообращения.

Токаинид показан больным с же­лудочковыми аритмиями, в основном тем, которые страдают хронической ИБС и перенесли инфаркт миокарда. Однако, подобно многим другим про-тивоаритмическим препаратам, он не предотвращает возникновение ФЖ при остром инфаркте миокарда и вне­запную смерть у больных хроничес­кой ИБС, страдающих тяжелыми желудочковыми аритмиями.

Побочные реакции при дозировке токаинида 400 мг 3 раза в день встре­чаются редко. Более высокие дозы препарата могут вызывать преходя­щие симптомы, связанные с повреж­дением ЦНС (парестезии, атаксия, нечеткость зрения). Иногда появля­ются легкие желудочно-кишечные расстройства, а также небольшое по­вышение титра антиядерных антител. Сочетанное лечение больных токаи-нидом и дигиталисом протекает без дополнительных осложнений. Ком­бинация токаинида с пропранололом или с хинидиноподобными вещества­ми усиливает противоаритмические эффекты, при этом можно использо­вать сниженные дозы препаратов. Токаинид может быть назначен боль­ному, имеющему удлинение электри­ческой систолы. Однако проаритмо-генное действие токаинида наблюда­ется в 10% случаев [Podrid P., 1983]. Препарат противопоказан при повы­шенной иммунологической активно­сти и склонности к лейкопении.

Мексилетин (мекситил). Структур­но сходный с лидокаином, мексиле-тина гидрохлорид быстро и хорошо всасывается. Однако этот процесс за­медляется при инфаркте миокарда, а также на фоне действия обезболи­вающих наркотических средств, осо­бенно морфия. Биодоступность пре­парата при приеме внутрь составляет 85%, эффективная терапевтическая концентрация в плазме лежит в пре­делах 0,5—2 мг/л; она достигается в течение 2—4 ч после приема 200—

400 мг и поддерживается на том же уровне, если больной продолжает принимать от 600 до 1000 мг мекси-летина в день. После внутривенной инъекции противоаритмическое дей­ствие проявляется уже через 4— 5 мин. Примерно 70% препарата свя­зывается с белками плазмы. Период полувыведения у здоровых людей ко­леблется от 9 до 12 ч; он удлиняется у больных острым инфарктом мио­карда до 18,6 ч. Препарат удаляется из организма в основном в результа­те метаболизма в печени; почечный клиренс в среднем равен 49 мл/мин. Лишь около 10% принятого внутрь мексилетина выводится в течение 72 ч в неизмененном виде с мочой, однако при понижении рН мочи до 5 почечная экскреция возрастает до 40-60% [Ronfeld R. et al., 1980].

В электрофизиологических реак­циях мексилетин тоже весьма сходен с лидокаином. Уменьшение У_тах фа­зы О ПД сопровождается замедлени­ем скорости проведения импульса; ПД и ЭРП волокон Пуркинье укора­чиваются, их автоматизм тормозится, последнее в основном связано со сме­щением порогового потенциала к бо­лее положительному уровню. Препа­рат не воздействует на клетки с мед­ленным электрическим ответом, по­давляет вызванную дигиталисом триггерную активность [Rosen M., Wit A., 1983]. После внутривенной инъекции 200—250 мг мексилетина за 5 мин и последующего его влива­ния со скоростью 60—90 мг/ч не про­исходит изменений автоматизма СА узла, скорости СА проведения и реф-рактерности мышцы предсердий. Ско­рость проведения в АВ узле и его ЭРП тоже не претерпевают сущест­венных сдвигов. Интервал Н—V не меняется либо несколько удлиняется (в '/з случаев). В терапевтических дозах мексилетин не оказывает отри­цательного влияния на кардиогемо-динамику. D. Jewitt (1980) не обна­ружил каких-либо заметных призна­ков ослабления миокарда у больных, принимавших внутрь мексилетин в течение 3 мес.

Как лидокаину и токаиниду, мек-силетину присуще особенно сильное противоаритмическое действие при расстройствах желудочкового ритма у больных в остром периоде инфарк­та миокарда, при хронической ИБС, аритмиях, связанных с реваскуляри-зацией ранее ишемизированного мио­карда и т. д. [Кипшидзе Н. Н., 1980; Бобкова В. И. и др., 1981; Кулико­ва А. Г. и др., 1981; Литвицкая П. Ф. и др., 1981; Смоленский В. С. и др., 1585; Адамян К. Г. и др., 1987; Kim S. et si., 1986]. Значительным препятствием для широкого и дли­тельного применения мексилетина являются вызываемые им токсичес­кие эффекты. Они возникают почти у 65% больных (особенно тогда, ког­да его концентрация в плазме пре­вышает 2 мг/л); более тяжелые ос­ложнения регистрируются у 35% больных; у 19% больных приходится прерывать лечение. В основном на­блюдаются патологические отклоне­ния со стороны ЦНС: нистагм, тре-мор, тошнота, рвота, судороги, атак­сия, головокружение. Описаны сер­дечно-сосудистые нарушения: арте­риальная гипотензия, остановка СА узла, СА блокада; аритмогенное дей­ствие— в 7% случаев.

Дифенин (дифенилгидантоин нат­рий, фенотоин, дилантин). С 1938 г. используется как противосудорожное средство при эпилепсии; в 50-х годах была показана эффективность этого препарата для лечения ЖТ. При приеме внутрь фенотоин медленно, но почти полностью всасывается. Об­менные превращения он претерпева­ет в печени, где его метаболиты свя­зываются с глюкуроновой кислотой и поступают с желчью в кишечник. Ос­новная часть метаболитов вновь ре-абсорбируется в кровь и выделяется с мочой (от 50 до 76% введенной до­зы); с мочой экскретируется до 5% неизмененного препарата. В плазме 93% фенотоина связывается с белка­ми. После однократного приема внутрь 400 мг фенотоина максималь­ный его уровень в плазме (2—5 мг/л) достигается в среднем к 8 ч (от 3 до

12 ч) с падением концентрации на 50% к 18—24 ч. При систематичес­ком приеме в дозе 400 мг в день ус­тойчивая терапевтическая концент­рация (10—12 мг/л) устанавливает­ся только к 6—12-му дню. 90% арит­мий, чувствительных к фенотоину, подавляются при его концентрации в плазме ниже 18 мг/л. Период полу­выведения препарата составляет 22-24ч.

Электрофизиологические эффекты фенотоина зависят от: прямого влия­ния на клеточные мембраны; воздей­ствия на ЦНС и периферические нервные структуры [Аничков С. В., 1953; Заводская И. С., 1953]; кон­центрации ионов К⁺ во внеклеточной среде. Подобно лидокаину, фенотоин заметно ускоряет процесс реполяри-зации, укорачивая ПД и ЭРП в во­локнах Пуркинье. Скорость спонтан­ной диастолической деполяризации замедляется в волокнах Пуркинье в большей мере, чем в СА узле. Препа­рат подавляет анормальный автома­тизм и задержанные постдеполяри­зации, вызываемые в волокнах Пур кинье дигиталисом. Кроме того, фе­нотоин обладает способностью пони­жать Vmax и амплитуду ПД в пов­режденных волокнах Пуркинье, у которых быстрый электрический от­вет сменяется на медленный. У боль­ных фенотоин в терапевтических до­зах не меняет либо ускоряет АВ уз­ловое проведение, ФРП А В узла укорачивается, интервал Р—R и комплекс QRS не претерпевают из­менений, интервал Q—Т заметно уко­рачивается. У дигитализированных больных, имеющих удлинение интер­вала Р—R, препарат может восстано­вить нормальное время АВ проведе­ния. При внутривенном введении от­мечается некоторое увеличение коро­нарного кровотока; частота сокраще­ний сердца практически не меняется; МО сердца остается на исходном уровне либо слегка понижается; мо­жет возникнуть легкая преходящая артериальная гипотензия. При прие­ме препарата внутрь гемодинамиче-ские сдвиги мало заметны.

Основным показанием для назна­чения фенотоина является дигита-лисные токсические аритмии, особен­но желудочковые. Известны трудно­сти, встречающиеся при лечении этих аритмий. Сердечные гликозиды выводятся медленно (дигоксин за первые сутки — на 38 %, дигиток-син — на 10%), и одна их отмена оказывается недостаточной для лик­видации тяжелых, иногда фатальных аритмий. Между тем особенно важно провести активное лечение дигита-лисной интоксикации в первые Здня. Имеющийся в распоряжении врача выбор лекарственных средств неве­лик. Пропранолол эффективен, но иногда он вызывает или усиливает артериальную гипотензию. Кроме то­го, этот препарат противопоказан больным, имеющим заболевания бронхов и легких. Электрическая кар-диоверсия опасна, поскольку она мо­жет спровоцировать ФЖ (см. гл. 5). В этих условиях фенотоин должен рассматриваться как препарат выбо­ра. После внутривенной инъекции 250 мг препарата (в 5 мл изотониче­ского раствора натрия хлорида) за 3—5 мин с повторением той же дозы через 5—10 мин (если возникает не­обходимость). ЖЭ и ЖТ, вызванные избытком дигиталиса, исчезают у 90% больных в течение 5 мин, диги-талисные наджелудочковые аритмии подавляются у 53%. В среднем эф­фективность фенотоина при аритми­ях этого рода составляет 62%. При нарушениях ритма недигиталисного происхождения успех достигается лишь в 4% случаев [Rosen M. et al., 1983]. Существует мнение, что само по себе удачное противоаритмическое лечение служит подтверждением ди-гиталисной природы аритмии. Веро­ятно, фенотоин следует использовать и для профилактики аритмий у лиц с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам. Правда, у де­тей активность фенотоина при неди-гиталисных желудочковых аритмиях выше, чем у взрослых.

К побочным реакциям, вызывае­мым фенотоином, относятся, прежде

всего, изменения со стороны ЦНС: расстройства сна, головокружение, нистагм, нарушения координации, тошнота. У отдельных больных появ­ляются эозинофилия, артралгия, ги­пертрофия десен, артериальная гипо-тензия. Вещества, замедляющие ме­таболизм фенотоина, могут способст­вовать более быстрому повышению его концентрации в плазме и разви­тию интоксикации (дикумарин, бута-дион, гидразид изоникотиновой кис­лоты и др.). Барбитураты, напротив, ускоряют обмен фенотоина, и в ре­зультате его фармакологическое дей­ствие понижается. Фенотоин проти­вопоказан пожилым больным с сер­дечной недостаточностью, А В блока­дой высокой степени, выраженной синусовой брадикардией, при бере­менности.

Априндин (фибоцил). По структу­ре напоминает новокаинамид, лидо-каин и пропранолол; хорошо всасы­вается; его биодоступность — 70— 80%. Эффективная концентрация в плазме, при которой подавляется же­лудочковая экстрасистолия, колеб­лется от 1 до 2 мг/л. Такая концент­рация достигается при приеме внутрь 100—150 мг априндина. Однако пол­ный противоаритмический эффект препарата не проявляется в течение первых нескольких дней, несмотря на введение насыщающей дозы [Singh В., Mandel W., 1980]. Период полувыведения у здоровых людей — от 22 до 30 ч, у больных острым ин­фарктом миокарда он удлиняется в среднем до 50 ч. Почечная экскреция неизмененного препарата не превы­шает 2% от принятой внутрь дозы [Ronfeld R., 1980]. Электрофизиоло­гические эффекты априндина сходны с эффектами лидокаина, хотя они вы­ражены интенсивнее. Препарат угне­тает транзиторную деполяризацию, вызываемую в волокнах Пуркинье ацетилстрофантидином. У человека априндин тормозит автоматизм СА узла, может удлинять ЭРП, ФРП АВ узла, интервалы А—Н, Н—V, ЭРП желудочков; комплекс QRS расширя­ется. В общем, априндин способен за-

медлять проведение импульса во всех тканях сердца, включая ДП при син­дроме WPW. При введении больным внутривенно 100—140 мг априндина отмечаются умеренное ослабление сократительности миокарда и пони­жение систолического давления.

Основные показания к назначению априндина: желудочковые аритмии; реципрокные ПТ при синдроме WPW; фибрилляция (ФП) и трепе­тание предсердий (ТП) при синдро­ме WPW; дигиталисные токсические аритмии. Побочные реакции возника­ют часто; легкие неврологические на­рушения отмечаются при превыше­нии концентрации 2 мг/л (тремор рук), затем появляются головокру­жение, атаксия, диплопия, сонли­вость, судороги. Априндин изредка вызывает холестаз с желтухой. Пре­парат не следует назначать больным с АВ блокадами II—III степени, бло­кадами ножек пучка Гиса, заболева­ниями печени, эпилепсией, а также при беременности. Аритмогенное дей­ствие — л 3% случаев.

ПОДКЛАСС 1C

Флекаинид (тамбокор). Сильный местный анестетик, хорошо всасыва­ется; биодоступность — 95 %; пик плазменной концентрации отмечает­ся через 2—4 ч после однократного приема внутрь 200 мг. Границы тера­певтической концентрации — от 0,3 до 1 мг/л (средняя — 0,4 мг/л). Этот уровень достигается при приеме внутрь 200—300 мг флекаинида ацетата 2 раза в день. Около 40% препарата связываются с белками плазмы. Период полувыведения ко­леблется от 12 до 27 ч (в среднем 19 ч). Флекаинид претерпевает ин­тенсивную биотрансформацию в пе­чени. Приблизительно 27% общей дозы выводятся с мочой в неизменен­ном виде. Метаболиты препарата не­активны.

Флекаинид резко угнетает V_max фазы О ПД без существенного угне­тения его продолжительности. В ре­зультате отчетливо тормозится про-

водимость как в специализированной системе, так и в сократительном мио­карде. Удлиняются интервалы Р—А. P-R (на 15-22%) и особенно Н— V (на 27—47%); комплекс QRS рас­ширяется на 11—27% от исходного. Хотя флекаинид несколько удлиняет ЭРП желудочков, интервал J—Т (ин­декс желудочковой реполяризации) остается неизменным. У больных с дисфункциями GA узла флекаинид увеличивает корригированное время восстановления функции синусового узла (КВВФСУ), мало воздействуя на частоту синусового ритма. ЭРП в ДП возрастают в антероградном на­правлении и еще в большей степе­ни — в ретроградном направлении [Holmes В., Heel R., 1985]. При внут­ривенном введении (2 мг/кг за 5 мин) отмечается умеренный отрица­тельный инотропный эффект, дли­тельный прием препарата внутрь ма­ло сказывается на сократительной функции сердца.

Срапиение противоаритмической активности флекаинида при желу­дочковых аритмиях с хинидином, ди-зопирамидом, токаинидом и мексиле-тином показало преимущество фле­каинида. Он с успехом используется и для лечения наджелудочковых аритмий (см. гл. 10—13, 17). В тера­певтических дозах флекаинид в ос­новном удовлетворительно перено­сится. У 3,8% больных появляются парестезии; у 1,6% — зрительные расстройства; гипотензия — у 0,9 %; нарушения проводимости — у 1,2%. Проаритмогенные эффекты регист­рируются у 2,2—9% больных, осо­бенно после инфаркта миокарда [Zi-pes D., 1988].

Энкаинид — производное бензани-лида. Он быстро и почти полностью всасывается; его биодоступностъ не­одинакова у людей с интенсивным и медленным метаболизмом. У первых, которых большинство (около 90%), биодоступность составляет 26—30%, у вторых — 83—88%. Связь с белка­ми плазмы у тех и других колеблет­ся от 70 до 78%. В результате об­менных превращений образуются

2 метаболита: 0-деметилэнкаинид (ОДЕ) и З-метокси-0-деметилэнкаи-нид (МОДЕ), обладающие фармако­логической активностью. В частности, ОДЕ в среднем в 9 раз активнее эн­каинида в подавлении аритмий (Som-berg J. et al., 1987]. После однократ­ной дозы энкаинида пик его концент­рации в плазме достигается между 1,1 и 3 ч, ОДЕ-через 1,36 ч, МОДЕ — к 5, 7 ч. При приеме боль­ными от 100 до 250 мг энкаинида в день через 3—5 дней устанавливают­ся концентрации в плазме: энкаини­да— 56 мкг/л, ОДЕ —215 мкг/л, МОДЕ — 185 мкг/л. Средняя устой­чивая концентрация энкаинида не коррелирует с дозой. Период полувы­ведения энкаинида у больных с ин­тенсивным метаболизмом равен 2,34 ч, у больных с медленным метаболиз­мом— 11,28 ч. У лиц с интенсивным метаболизмом только 4,9% препара­та выделяются с мочой в неизменен­ном виде, при медленном метаболиз­ме—39,3% [Brogden R., Todd P., 1987].

На клеточном уровне энкаинид от­четливо понижает Vmax фазы О ПД, оказывая лишь слабое влияние на его амплитуду, процесс реполяриза-ции и длительность. У людей вскоре после введения препарата в вену от­мечается удлинение интервала Н—V и расширение комплекса QRS. При приеме препарата внутрь можно, кроме того, видеть увеличение про­должительности интервала А—Н, ЭРП АВ узла, предсердий и желудоч­ков. Согласно наблюдениям Е. Prys-towsky и соавт. (1984), энкаинид спо­собен замедлять аитероградное и ретроградное проведение по ДП при синдроме WPW и удлинять их реф-рактерность. Функция СА узла мало изменяется под воздействием энкая-нида. Ухудшение гемодинамики про­исходит только у больных с повреж­денным миокардом. Энкаинид обла­дает высокой эффективностью при лечении желудочковой экстрасисто-лии и тахикардии у больных ИБС, превосходя в этом отношении хини-дин [Somberg J. et al., 1987]. Его при-

меняют и при синдроме WPW. Еже­дневная доза препарата составляет 75—150 мг внутрь или внутривенно. Оба способа введения дают эквива­лентный результат, но после приема энкаинида внутрь его действие ока­зывается более продолжительным. В основном энкаинид хорошо перено­сится больными. Среди нечасто воз­никающих побочных эффектов мож­но выделить неврологические (голо­вокружение, головная боль, атак­сия), желудочно-кишечные расстрой­ства (тошнота, рвота, диарея). Про­тивопоказания к назначению энкаи­нида: глубокие нарушения внутри-желудочковой проводимости, кардио-мегалия, выраженное ослабление со-кратительности миокарда, СССУ. У больных с диффузными заболева­ниями печени (цирроз) концентрация энкаинида в плазме может возрастать в 3—4 раза, однако уровень активных метаболитов при этом не меняется, что позволяет сохранить обычные ле­чебные дозы препарата. Проаритмо-генные реакции — в 12% случаев [Zipes D., 1988].

Лоркаинид — дериват ацетанили-да, локальный анестетик. Он всасы­вается почти полностью и претерпе­вает значительные изменения при первом пассаже через печень. Фар-макокинетика лоркаинида характе­ризуется нелинейными зависимостя­ми. Его биодоступность варьирует от 4 до 30—60%. Клиренс лоркаинида, почти соответствующий величине пе­ченочного кровотока, превышает 15 мл/(мин-кг). Главный метабо­лит — норлоркаинид — накаплива­ется в крови после 1—2 дней приема лоркаинида внутрь, но не выявляет­ся при остром внутривенном введе­нии препарата. Период полувыведе­ния лоркаинида колеблется у здоро­вых людей от 5 до 9 ч, у сердечных больных он затягивается до 15 и да­же 66 ч. Период полувыведения нор-лоркаинида в 3 раза длиннее (около 26—27 ч). Только 2% принятой внутрь дозы лоркаинида выделяются с мочой в неизмененном виде [В1е-vins R. et al., 1986].

Лоркаинид вызывает заметное уд­линение времени внутрипредсердной, внутрижелудочковой проводимости и проводимости в системе Гиса—Пур-кинье. ЭРП предсердий и желудоч­ков, в общем, не меняется. Тормозит­ся проводимость и в ДП. Лоркаи­нид — активный противоаритмиче-ский препарат при наджелудочко-ных и, в особенности, при желудоч­ковых тахиаритмиях. Его эффектив­ность, но-иидимому, выше, чем хини-дина. В дозировке 100 мг 2 раза в день внутрь он обеспечивает подав­ление 82% ЖЭ, однако при рециди­вах ЖТ и ФЖ, устойчивых к другим препаратам, шансы на успех лечения лоркаинидом не столь уж велики [Echt D. et al., 1985]. Внутривенное введение лоркаинида менее эффек­тивно, чем прием препарата внутрь. Применение лоркаинида ограничива­ется его побочными воздействиями на ЦНС (расстройства сна у 56% боль­ных, головокружение и т. д.); усиле­ние недостаточности кровообращения отмечается у 12% больных; проарит-мические эффекты — в 10% случаев.

Индекаинид. Новый препарат — химический дериват новокаинамида, вызывающий типичные для веществ подкласса 1C электрофизиологиче­ские эффекты. Он удлиняет интерва­лы А—Н и Н—V, значительно увели­чивает время внутрижелудочкового проведения без существенного изме­нения желудочковой или предсерд-ной рефрактерности. Для него харак­терен линейный тип фармакокинети-ки с образованием основного метабо­лита деизопропилиндекаинида. Пре­парат вводят внутривенно в дозах 60—100 мг со скоростью 12,5— 15 мкг/(кг-мин) либо внутрь в кап­сулах по 50 мг 3 раза в сутки с по­следующим увеличением дозы до 75—100 мг каждые 8 ч. Индекаини-да гидрохлорид полностью всасывает­ся, метаболизируется в печени; его период полувыведения равен около 9 ч. Клинические исследования пока­зали, что ипдекаинид способствует заметному снижению частоты желу­дочковых аритмий, включая арит-

мии, потенциально летальные. От 63 до 82% больных освобождаются на 80% от ЖЭ, от 60 до 82% больных -на 95% от парных ЖЭ и у 56 — 74% больных исчезают приступы ЖТ. Эти результаты выше по сравнению с эквивалентными курсами лечения хинидином, дизопирамидом, априн-дином, токаинидом [Miura D. et al., 1987]. Степень подавления желудоч­ковых аритмий индекаинидом сопо­ставима с активностью энкаинида и флекаинида [Nestico P. et al., 1987]. Побочные эффекты: головокружение (у 24% больных), онемение губ и языка (у 24%), диплопия (у 12%), головная боль (у 6%), диарея (у 6 %). Проаритмогенное действие вы­является у 5% больных. АД, частота пульса и дыхания не меняются, не нарастают проявления недостаточно­сти кровообращения. В общем, инде-каинид — перспективный препарат для лечения и профилактики тяжело протекающих желудочковых арит­мий.

Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 368 | Нарушение авторских прав