АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гипотезы атерогенеза

Для объяснения причин возникно-
вения и прогрессирования атероск-
леротических изменений было
предложено множество различных
гипотез. Однако в настоящее время
наиболее подтвержденными явля-
ются две из них: ответ на поврежде-
ние (response to injury), предложен-
ный в начале 70-х годов R.Ross, и
инфильтративная гипотеза, в разра-
ботке которой выдающуюся роль
сыграли отечественные ученые во
главе с Н.Н.Аничковым. Обе гипо-
тезы по мере накопления новых на-
учных знаний претерпели измене-
ния.

Согласно концепции «ответа со-
судистой стенки на повреждение»,
пусковым механизмом развития
атеросклеротических изменений
является десквамация эндотелия в
отдельных участках сосудистого
русла. В качестве повреждающих
агентов в наши дни рассматривают-
ся модифицированные липопротеи-
ды низкой плотности, вирусы, раз-
личные химические агенты и др.
Фиброзные изменения в артериях
лабораторных животных не отлича-
ются существенно друг от друга в
зависимости от того, индуцированы
ли они механической травмой, вы-
званы гипоксией, обусловлены по-
явлением в крови иммунных комп-
лексов или связаны с резким возра-
станием в крови уровня холестери-
на. В ответ на повреждение проис-
ходят адгезия тромбоцитов и выде-
ление ими фактора, обладающего
свойством повышать пролифера-
тивную активность гладкомышеч-
ных клеток — фактора роста тром-
боцитов (platelet derived growth fac-
tor — PDGF). Этот фактор вызыва-
ет миграцию гладкомышечных кле-
ток из средней оболочки артерий в
интиму, их размножение, накопле-
ние и модификацию в секреторно
активные клетки. В рамках гипоте-
зы реакции на повреждение образо-
вание фиброзных структур при ате-

росклерозе объясняют увеличением
числа клеток, продуцирующих кол-
лаген и другие компоненты внекле-
точного матрикса. Кроме того,
предполагается, что воздействие
повреждающих факторов приводит
к изменению проницаемости сосу-
дистой стенки, значительной ин-
фильтрации ее клетками крови, ко-
торые в свою очередь обусловлива-
ют развитие воспалительной ком-
поненты атеросклероза. Мигриро-
вавшие через поверхность эндоте-
лия лейкоциты накапливаются в
интиме. Моноциты крови превра-
щаются в макрофаги и через ске-
венджер-рецепторы и рецепторы к
окисленным липопротеидам низ-
кой плотности захватывают окис-
ленные ЛПНП, превращаясь в пе-
нистые клетки.

Наиболее полно описывает про-
цессы, происходящие при атеро-
склерозе, «инфильтративная», ли-
попротеидная теория атерогенеза,
основоположником которой счита-
ется Н.Н.Аничков. Благодаря тру-
дам отечественных ученых, скрупу-
лезно изучивших каждое звено и их
последовательность в цепи событий
при атеросклерозе, А.Н.Ореховым
были сформулированы представле-
ния о клеточных механизмах атеро-
склероза. Модифицированные ли-
попротеиды низкой плотности
или(и) их агрегаты проникают из
крови в субэндотелиальную инти-
му. В интиме за счет агрегатов или
комплексов, содержащих ЛПНП,
активируется фагоцитоз, в резуль-
тате чего ослабляются межклеточ-
ные связи, а ЛПНП проникают в
клетку, минуя регулируемый рецеп-
торный путь захвата липопротеи-
дов, что вызывает накопление ли-
пидов в клетках. Это приводит к
падению уровня цАМФ и увеличе-
нию уровня цГМФ, что в свою оче-
редь ведет к дальнейшему накопле-
нию внутриклеточных липидов,
стимуляции пролиферации, а также
синтеза и секреции внеклеточного
матрикса. Такая ситуация характер-

на для ранних атеросклеротических
изменений в интиме (начальные
поражения). Дальнейшее накопле-
ние липидов, проникающих в клет-
ки путем фагоцитоза, усугубляет
обособление клеток до полного
разрыва связей между ними и раз-
рушения единой клеточной сети,
характерной для непораженной ин-
тимы. Образуются пенистые клет-
ки, цитоплазма которых заполнена
липидными включениями. По мере
накопления липидов в интималь-
ных клетках и разрушения клеточ-
ных связей происходит дальнейшая
стимуляция пролиферативной ак-
тивности, а также синтеза и секре-
ции внеклеточного матрикса. Это
свойственно выраженным жировым
поражениям интимы (жировая по-
лоса, липофиброзная бляшка). Сек-
ретируемый коллаген и другие ком-
поненты матрикса, окружая синте-
зировавшую их клетку, еще в боль-
шей степени обособляют ее от со-
седних клеток, что в конечном сче-
те приводит к полной изоляции от-
дельных клеток и исчезновению
клеточной сети. При этом актив-
ность основных атерогенных про-
цессов резко падает: снижаются на-
копление липидов в клетках, их
пролиферативная активность, син-
тез внеклеточного матрикса. Это
наблюдается в фиброзной бляшке.
Таким образом, первичным и клю-
чевым моментом атерогенеза явля-
ется накопление липидов в клетках,
вызванное модифицированными
ЛПНП.

Стенка крупных и средних арте-
рий человека, в которых развивают-
ся атеросклеротические поражения,
состоит из трех слоев: наружного —
адвентиции, среднего — медии, от-
деленного от адвентиции наружной
эластической мембраной, и внут-
реннего — интимы, отделенного от
медии внутренней эластической
мембраной, а от просвета сосуда —
монослоем эндотелиальных клеток.

Атеросклеротическая бляшка

развивается из внутреннего инти-

мального слоя. Неосложненная ате-
росклеротическая бляшка содержит
очаг атероматоза и соединительно-
тканную покрышку.

Атероматозный очаг состоит из
внеклеточных липидов, клеточного
детрита и некробиотически изме-
ненных клеток. Часть бляшки, об-
ращенную к просвету сосуда, рас-
положенную над зоной атеромато-
за, называют соединительноткан-
ной покрышкой. Она представляет
собой фиброзно-мышечное утол-
щение, отделяющее скопление ли-
пидов и клеточный детрит от суб-
эндотелиального слоя интимы.

Различают следующие морфоло-
гические стадии атеросклеротиче-
ских изменений: жировую инфиль-
трацию, жировую полосу, липо-
фиброзную бляшку, фиброзную
бляшку.

1.3.2. Клеточный субстрат
атеросклеротического процесса

Интима аорты взрослого человека
состоит из двух слоев, имеющих
четкие морфологические границы.
Под слоем эндотелия, выстилающе-
го просвет аорты, находится внут-
ренний интимальный слой, нося-
щий названия: эластико-гипертро-
фический, соединительнотканный,
прилуминальный, протеогликано-
вый. Этот слой отделен от наруж-
ного, прилегающего к медии слоя
внутренней пограничной пластин-
кой. В свою очередь наружный,
мышечно-эластический слой, или
слой Йореса, отделен от медии
внутренней эластической мембра-
ной. В жировой полосе толщина
обоих слоев увеличивается: мышеч-
но-эластического слоя — на 11 %,
протеогликанового — в 2—4 раза.
В атеросклеротической бляшке тол-
щина протеогликанового слоя мо-
жет в 10—20 раз превосходить его
толщину в норме. В этом же слое в
основном накапливаются коллаген
и липиды, происходит резкое уве-
личение клеточности. Клетки мы-

шечно-эластического слоя — это
гомогенная клеточная популяция,
представленная в основном гладко-
мышечными клетками. Протеогли-
кановый слой интимы населен как
оседлыми клетками, так и клетками
гематогенного происхождения:

макрофагами, лимфоцитами, туч-
ными клетками, дендритическими
клетками. Особенностью популя-
ции оседлых интимальных клеток
является ее морфологическая гете-
рогенность: среди клеток протео-
гликанового слоя можно обнару-
жить клетки различной формы —
от вытянутой до звездчатой. Вытя-
нутые клетки имеют удлиненное
тело, обычно без отростков или с
небольшими боковыми отростками;
они плотно упакованы в клеточные
пласты, экспрессируют маркер
гладкомышечных клеток — альфа-
актин, содержат хорошо выражен-
ный сократительный аппарат.

Звездчатые (перицитоподобные)
клетки имеют округлое тело, три и
более боковых отростков. Кроме
маркера гладкомышечных клеток —
альфа-актина, они эспрессируют
антигены перицитов 3G5 и 2А7, ан-
тиген макрофагов CD68, скевенд-
жер-рецептор. В рыхлом соедини-
тельнотканном матриксе субэндо-
телиальной интимы звездчатые
клетки располагаются без видимой
ориентации, все клетки контакти-
руют друг с другом в горизонталь-
ной плоскости, образуя сеть. Клет-
ки, расположенные на разных уров-
нях, также связаны между собой,
образуя соединения между сетями,
формируя трехмерную клеточную
сеть. Не существует ни одного от-
ростка, который не контактировал
бы с отростком или телом другой
клетки.

Существует непрерывный верти-
кальный градиент изменения соот-
ношения количества отростчатых
«звездчатых» субэндотелиальных и
типичных вытянутых гладкомышеч-
ных клеток: по направлению от
глубоко расположенного мышеч-

но-эластического слоя к эндотелию
происходит уменьшение числа вы-
тянутых и одновременно увеличе-
ние числа звездчатых клеток. В ате-
росклеротических поражениях чис-
ло звездчатых клеток возрастает бо-
лее чем в 6 раз (при увеличении об-
щего числа клеток в 2 раза), причем
именно они наиболее перегружены
липидами (пенистые клетки). Про-
исходит физическое нарушение
контактов между клетками, снижа-
ется степень межклеточной комму-
никации. Потеря контактов между
клетками приводит к росту их син-
тетической активности. Появляют-
ся клетки, способные синтезиро-
вать основной интерстициальный
коллаген соединительнотканной
покрышки бляшки — коллаген I
типа. Таким образом, гиперсекре-
ция внеклеточного матрикса явля-
ется следствием нарушения целост-
ности клеточной системы интимы.

Итак, основные события атероге-
неза развиваются в протеогликано-
вом слое интимы. Принципиаль-
ным клеточным типом этого слоя
являются звездчатые клетки. Звезд-
чатые клетки субэндотелиальной
интимы отличаются от типичных
гладкомышечных клеток формой,
хорошо развитым шероховатым эн-
доплазматическим ретикулумом,
малым количеством сократитель-
ных органелл, экспрессией ряда ан-
тигенов. Клетки протеогликанового
слоя, контактируя друг с другом,
образуют трехмерную клеточную
сеть. Ассоциаты ЛПНП с гликоза-
миногликанами, протеогликанами,
фибронектином, коллагеном и дру-
гими компонентами соединитель-
нотканного матрикса сосудистой
стенки, а также агрегаты ЛПНП
проникают в клетки путем неспе-
цифического фагоцитоза. Обход ре-
гулируемого рецепторного пути
приводит к нерегулируемому отло-
жению липидов и перенасыщению
ими клетки. Клетки с липидными
включениями обнаруживаются сре-
ди клеток, принадлежащих ко всем

морфологическим типам, однако
доля звездчатых пенистых клеток
составляет наибольший процент.
Перегруженные липидами клетки
разобщаются друг с другом. Разрыв
клеточных контактов приводит к
росту синтетической и пролифера-
тивной активности клеток. Секре-
тируемый коллаген и другие компо-
ненты матрикса, окружая клетку,
приводят к полной клеточной изо-
ляции, исчезновению клеточной
сети и в дальнейшем к стиханию
активности основных атерогенных
процессов: липоидоза, пролифера-
ции и фиброза.

Как уже отмечалось выше, коли-
чество гематогенных клеток в ате-
росклеротическом поражении так-
же возрастает: доля макрофагов
увеличивается с 7 % в норме до
13 % при поражениях, а лимфоци-
тов — от 3 до 6 % соответственно. В
кооперации макрофагов и лимфо-
цитов важную роль играют интер-
лейкины. Так, интерлейкин-1, про-
дуцируемый макрофагами, стиму-
лирует пролиферацию и синтез эн-
дотелиальными клетками специфи-
ческих белков, ускоряющих адге-
зию моноцитов и лимфоцитов. Ин-
терлейкин-2, продуцируемый

Т-лимфоцитами после их актива-
ции антигеном, ускоряет пролифе-
рацию активированных Т-клеток.
Интерлейкин-6, продуцируемый
макрофагами, стимулирует проли-
ферацию Т- и В-лимфоцитов и
синтез антител В-клетками. Глад-
комышечные клетки активно реа-
гируют на секретируемые тромбо-
цитами и эндотелиальными клетка-
ми факторы и ингибиторы роста и
также секретируют ряд биологиче-
ски активных веществ: хемоаттрак-
тантов моноцитов крови и свой
собственный фактор роста. Цито-
кины и факторы роста, которые
могут участвовать в прогрессирова-
нии атеросклероза, следующие:
тромбоцитарный фактор роста (pla-
telet-derived growth factor, PDGF),
фактор роста фибробластов (fibro-

blast growth factor, FGF), макрофа-
гальный колониестимулирующий
фактор (monocyte-colony stimulating
factor, M-CSF), гранулоцитмакро-
фагальный колониестимулирующий
фактор (granulocyte-monocyte colo-
ny stimulating factor, GM-CSF),
фактор некроза опухолей a (tumor
necrosis factor, TNF), фактор роста
опухолей b (transforming growth fac-
tor b, TGFp), интерлейкины-1, -2,
-6, -8 (interleukin-1, IL-1, -2, -6, -8),
интерферон у. Цитокины, продуци-
руемые Т-клетками и макрофагами,
играют решающую роль в наруше-
нии гемостаза при атеросклерозе.
Так, интерферон у, интерлейкин-1,
фактор некроза опухолей угнетают
способность гладкомышечных кле-
ток к экспрессии гена коллагена,
индуцируют выработку ими интер-
стициальной коллагеназы и строме-
лизина, провоцируют их апоптоз,
тем самым дестабилизируют бляш-
ку. Модифицированные ЛПНП на-
ряду с интерлейкином-6 и интер-
лейкином-8 стимулируют синтез и
экспрессию тканевого фактора на
поверхности эндотелия, который в
свою очередь индуцирует актива-
цию фактора X в комплексе с VIIa,
Ха, Va и Са²⁺. К дефекту эндотелия
прилипают тромбоциты, которые
активируются после адгезии, вы-
свобождают содержащийся в грану-
лах АДФ, образуют тромбоксан А2,
серотонин и способствуют образо-
ванию тромбина. Тромбин индуци-
рует образование эндотелием ин-
терлейкина-1, оказывающего сход-
ное с тромбином действие на эндо-
телий и стимулирующего синтез
простагландинов, тканевого актива-
тора плазминогена и фактора акти-
вации тромбоцитов, повышающего
гемостатическую активность эндо-
телиоцитов и адгезию лейкоцитов,
секрецию ими лизосомальных про-
теиназ и токсичных метаболитов
О₂, что приводит к дальнейшему
повышению сосудистой проницае-
мости, геморрагии и микротром-
бозу.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 701 | Нарушение авторских прав