АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Гипотезы атерогенеза
Для объяснения причин возникно- вения и прогрессирования атероск- леротических изменений было предложено множество различных гипотез. Однако в настоящее время наиболее подтвержденными явля- ются две из них: ответ на поврежде- ние (response to injury), предложен- ный в начале 70-х годов R.Ross, и инфильтративная гипотеза, в разра- ботке которой выдающуюся роль сыграли отечественные ученые во главе с Н.Н.Аничковым. Обе гипо- тезы по мере накопления новых на- учных знаний претерпели измене- ния.
Согласно концепции «ответа со- судистой стенки на повреждение», пусковым механизмом развития атеросклеротических изменений является десквамация эндотелия в отдельных участках сосудистого русла. В качестве повреждающих агентов в наши дни рассматривают- ся модифицированные липопротеи- ды низкой плотности, вирусы, раз- личные химические агенты и др. Фиброзные изменения в артериях лабораторных животных не отлича- ются существенно друг от друга в зависимости от того, индуцированы ли они механической травмой, вы- званы гипоксией, обусловлены по- явлением в крови иммунных комп- лексов или связаны с резким возра- станием в крови уровня холестери- на. В ответ на повреждение проис- ходят адгезия тромбоцитов и выде- ление ими фактора, обладающего свойством повышать пролифера- тивную активность гладкомышеч- ных клеток — фактора роста тром- боцитов (platelet derived growth fac- tor — PDGF). Этот фактор вызыва- ет миграцию гладкомышечных кле- ток из средней оболочки артерий в интиму, их размножение, накопле- ние и модификацию в секреторно активные клетки. В рамках гипоте- зы реакции на повреждение образо- вание фиброзных структур при ате-
росклерозе объясняют увеличением числа клеток, продуцирующих кол- лаген и другие компоненты внекле- точного матрикса. Кроме того, предполагается, что воздействие повреждающих факторов приводит к изменению проницаемости сосу- дистой стенки, значительной ин- фильтрации ее клетками крови, ко- торые в свою очередь обусловлива- ют развитие воспалительной ком- поненты атеросклероза. Мигриро- вавшие через поверхность эндоте- лия лейкоциты накапливаются в интиме. Моноциты крови превра- щаются в макрофаги и через ске- венджер-рецепторы и рецепторы к окисленным липопротеидам низ- кой плотности захватывают окис- ленные ЛПНП, превращаясь в пе- нистые клетки.
Наиболее полно описывает про- цессы, происходящие при атеро- склерозе, «инфильтративная», ли- попротеидная теория атерогенеза, основоположником которой счита- ется Н.Н.Аничков. Благодаря тру- дам отечественных ученых, скрупу- лезно изучивших каждое звено и их последовательность в цепи событий при атеросклерозе, А.Н.Ореховым были сформулированы представле- ния о клеточных механизмах атеро- склероза. Модифицированные ли- попротеиды низкой плотности или(и) их агрегаты проникают из крови в субэндотелиальную инти- му. В интиме за счет агрегатов или комплексов, содержащих ЛПНП, активируется фагоцитоз, в резуль- тате чего ослабляются межклеточ- ные связи, а ЛПНП проникают в клетку, минуя регулируемый рецеп- торный путь захвата липопротеи- дов, что вызывает накопление ли- пидов в клетках. Это приводит к падению уровня цАМФ и увеличе- нию уровня цГМФ, что в свою оче- редь ведет к дальнейшему накопле- нию внутриклеточных липидов, стимуляции пролиферации, а также синтеза и секреции внеклеточного матрикса. Такая ситуация характер-
на для ранних атеросклеротических изменений в интиме (начальные поражения). Дальнейшее накопле- ние липидов, проникающих в клет- ки путем фагоцитоза, усугубляет обособление клеток до полного разрыва связей между ними и раз- рушения единой клеточной сети, характерной для непораженной ин- тимы. Образуются пенистые клет- ки, цитоплазма которых заполнена липидными включениями. По мере накопления липидов в интималь- ных клетках и разрушения клеточ- ных связей происходит дальнейшая стимуляция пролиферативной ак- тивности, а также синтеза и секре- ции внеклеточного матрикса. Это свойственно выраженным жировым поражениям интимы (жировая по- лоса, липофиброзная бляшка). Сек- ретируемый коллаген и другие ком- поненты матрикса, окружая синте- зировавшую их клетку, еще в боль- шей степени обособляют ее от со- седних клеток, что в конечном сче- те приводит к полной изоляции от- дельных клеток и исчезновению клеточной сети. При этом актив- ность основных атерогенных про- цессов резко падает: снижаются на- копление липидов в клетках, их пролиферативная активность, син- тез внеклеточного матрикса. Это наблюдается в фиброзной бляшке. Таким образом, первичным и клю- чевым моментом атерогенеза явля- ется накопление липидов в клетках, вызванное модифицированными ЛПНП.
Стенка крупных и средних арте- рий человека, в которых развивают- ся атеросклеротические поражения, состоит из трех слоев: наружного — адвентиции, среднего — медии, от- деленного от адвентиции наружной эластической мембраной, и внут- реннего — интимы, отделенного от медии внутренней эластической мембраной, а от просвета сосуда — монослоем эндотелиальных клеток.
Атеросклеротическая бляшка
развивается из внутреннего инти-
мального слоя. Неосложненная ате- росклеротическая бляшка содержит очаг атероматоза и соединительно- тканную покрышку.
Атероматозный очаг состоит из внеклеточных липидов, клеточного детрита и некробиотически изме- ненных клеток. Часть бляшки, об- ращенную к просвету сосуда, рас- положенную над зоной атеромато- за, называют соединительноткан- ной покрышкой. Она представляет собой фиброзно-мышечное утол- щение, отделяющее скопление ли- пидов и клеточный детрит от суб- эндотелиального слоя интимы.
Различают следующие морфоло- гические стадии атеросклеротиче- ских изменений: жировую инфиль- трацию, жировую полосу, липо- фиброзную бляшку, фиброзную бляшку.
1.3.2. Клеточный субстрат атеросклеротического процесса
Интима аорты взрослого человека состоит из двух слоев, имеющих четкие морфологические границы. Под слоем эндотелия, выстилающе- го просвет аорты, находится внут- ренний интимальный слой, нося- щий названия: эластико-гипертро- фический, соединительнотканный, прилуминальный, протеогликано- вый. Этот слой отделен от наруж- ного, прилегающего к медии слоя внутренней пограничной пластин- кой. В свою очередь наружный, мышечно-эластический слой, или слой Йореса, отделен от медии внутренней эластической мембра- ной. В жировой полосе толщина обоих слоев увеличивается: мышеч- но-эластического слоя — на 11 %, протеогликанового — в 2—4 раза. В атеросклеротической бляшке тол- щина протеогликанового слоя мо- жет в 10—20 раз превосходить его толщину в норме. В этом же слое в основном накапливаются коллаген и липиды, происходит резкое уве- личение клеточности. Клетки мы-
шечно-эластического слоя — это гомогенная клеточная популяция, представленная в основном гладко- мышечными клетками. Протеогли- кановый слой интимы населен как оседлыми клетками, так и клетками гематогенного происхождения:
макрофагами, лимфоцитами, туч- ными клетками, дендритическими клетками. Особенностью популя- ции оседлых интимальных клеток является ее морфологическая гете- рогенность: среди клеток протео- гликанового слоя можно обнару- жить клетки различной формы — от вытянутой до звездчатой. Вытя- нутые клетки имеют удлиненное тело, обычно без отростков или с небольшими боковыми отростками; они плотно упакованы в клеточные пласты, экспрессируют маркер гладкомышечных клеток — альфа- актин, содержат хорошо выражен- ный сократительный аппарат.
Звездчатые (перицитоподобные) клетки имеют округлое тело, три и более боковых отростков. Кроме маркера гладкомышечных клеток — альфа-актина, они эспрессируют антигены перицитов 3G5 и 2А7, ан- тиген макрофагов CD68, скевенд- жер-рецептор. В рыхлом соедини- тельнотканном матриксе субэндо- телиальной интимы звездчатые клетки располагаются без видимой ориентации, все клетки контакти- руют друг с другом в горизонталь- ной плоскости, образуя сеть. Клет- ки, расположенные на разных уров- нях, также связаны между собой, образуя соединения между сетями, формируя трехмерную клеточную сеть. Не существует ни одного от- ростка, который не контактировал бы с отростком или телом другой клетки.
Существует непрерывный верти- кальный градиент изменения соот- ношения количества отростчатых «звездчатых» субэндотелиальных и типичных вытянутых гладкомышеч- ных клеток: по направлению от глубоко расположенного мышеч-
но-эластического слоя к эндотелию происходит уменьшение числа вы- тянутых и одновременно увеличе- ние числа звездчатых клеток. В ате- росклеротических поражениях чис- ло звездчатых клеток возрастает бо- лее чем в 6 раз (при увеличении об- щего числа клеток в 2 раза), причем именно они наиболее перегружены липидами (пенистые клетки). Про- исходит физическое нарушение контактов между клетками, снижа- ется степень межклеточной комму- никации. Потеря контактов между клетками приводит к росту их син- тетической активности. Появляют- ся клетки, способные синтезиро- вать основной интерстициальный коллаген соединительнотканной покрышки бляшки — коллаген I типа. Таким образом, гиперсекре- ция внеклеточного матрикса явля- ется следствием нарушения целост- ности клеточной системы интимы.
Итак, основные события атероге- неза развиваются в протеогликано- вом слое интимы. Принципиаль- ным клеточным типом этого слоя являются звездчатые клетки. Звезд- чатые клетки субэндотелиальной интимы отличаются от типичных гладкомышечных клеток формой, хорошо развитым шероховатым эн- доплазматическим ретикулумом, малым количеством сократитель- ных органелл, экспрессией ряда ан- тигенов. Клетки протеогликанового слоя, контактируя друг с другом, образуют трехмерную клеточную сеть. Ассоциаты ЛПНП с гликоза- миногликанами, протеогликанами, фибронектином, коллагеном и дру- гими компонентами соединитель- нотканного матрикса сосудистой стенки, а также агрегаты ЛПНП проникают в клетки путем неспе- цифического фагоцитоза. Обход ре- гулируемого рецепторного пути приводит к нерегулируемому отло- жению липидов и перенасыщению ими клетки. Клетки с липидными включениями обнаруживаются сре- ди клеток, принадлежащих ко всем
морфологическим типам, однако доля звездчатых пенистых клеток составляет наибольший процент. Перегруженные липидами клетки разобщаются друг с другом. Разрыв клеточных контактов приводит к росту синтетической и пролифера- тивной активности клеток. Секре- тируемый коллаген и другие компо- ненты матрикса, окружая клетку, приводят к полной клеточной изо- ляции, исчезновению клеточной сети и в дальнейшем к стиханию активности основных атерогенных процессов: липоидоза, пролифера- ции и фиброза.
Как уже отмечалось выше, коли- чество гематогенных клеток в ате- росклеротическом поражении так- же возрастает: доля макрофагов увеличивается с 7 % в норме до 13 % при поражениях, а лимфоци- тов — от 3 до 6 % соответственно. В кооперации макрофагов и лимфо- цитов важную роль играют интер- лейкины. Так, интерлейкин-1, про- дуцируемый макрофагами, стиму- лирует пролиферацию и синтез эн- дотелиальными клетками специфи- ческих белков, ускоряющих адге- зию моноцитов и лимфоцитов. Ин- терлейкин-2, продуцируемый
Т-лимфоцитами после их актива- ции антигеном, ускоряет пролифе- рацию активированных Т-клеток. Интерлейкин-6, продуцируемый макрофагами, стимулирует проли- ферацию Т- и В-лимфоцитов и синтез антител В-клетками. Глад- комышечные клетки активно реа- гируют на секретируемые тромбо- цитами и эндотелиальными клетка- ми факторы и ингибиторы роста и также секретируют ряд биологиче- ски активных веществ: хемоаттрак- тантов моноцитов крови и свой собственный фактор роста. Цито- кины и факторы роста, которые могут участвовать в прогрессирова- нии атеросклероза, следующие: тромбоцитарный фактор роста (pla- telet-derived growth factor, PDGF), фактор роста фибробластов (fibro-
blast growth factor, FGF), макрофа- гальный колониестимулирующий фактор (monocyte-colony stimulating factor, M-CSF), гранулоцитмакро- фагальный колониестимулирующий фактор (granulocyte-monocyte colo- ny stimulating factor, GM-CSF), фактор некроза опухолей a (tumor necrosis factor, TNF), фактор роста опухолей b (transforming growth fac- tor b, TGFp), интерлейкины-1, -2, -6, -8 (interleukin-1, IL-1, -2, -6, -8), интерферон у. Цитокины, продуци- руемые Т-клетками и макрофагами, играют решающую роль в наруше- нии гемостаза при атеросклерозе. Так, интерферон у, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей угнетают способность гладкомышечных кле- ток к экспрессии гена коллагена, индуцируют выработку ими интер- стициальной коллагеназы и строме- лизина, провоцируют их апоптоз, тем самым дестабилизируют бляш- ку. Модифицированные ЛПНП на- ряду с интерлейкином-6 и интер- лейкином-8 стимулируют синтез и экспрессию тканевого фактора на поверхности эндотелия, который в свою очередь индуцирует актива- цию фактора X в комплексе с VIIa, Ха, Va и Са2+. К дефекту эндотелия прилипают тромбоциты, которые активируются после адгезии, вы- свобождают содержащийся в грану- лах АДФ, образуют тромбоксан А2, серотонин и способствуют образо- ванию тромбина. Тромбин индуци- рует образование эндотелием ин- терлейкина-1, оказывающего сход- ное с тромбином действие на эндо- телий и стимулирующего синтез простагландинов, тканевого актива- тора плазминогена и фактора акти- вации тромбоцитов, повышающего гемостатическую активность эндо- телиоцитов и адгезию лейкоцитов, секрецию ими лизосомальных про- теиназ и токсичных метаболитов О2, что приводит к дальнейшему повышению сосудистой проницае- мости, геморрагии и микротром- бозу.
Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 740 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
|