АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Метаболизм ксенобиотиков

Превращение и накопление ксенобиотиков в организме чело­века представлено на рисунке 8. Несмотря на многообразие ксенобиотиков, механизм их воздействия на клеточном уровне одинаков. Прежде всего, они оказывают мутагенный или генотоксический эффект, в результате которого в организме человека возникают мутации в половых и соматических клетках, приводящие к развитию наследственных болезней, либо соматических заболеваний, которые не наследуются.

Ферментопатический эффект ксенобиотиков связан с повреждением ферментов тканевого дыхания, биоэнергетики, детоксикации и антиоксидантной защиты, что приводит к развитию патологических реакций.

В основе мембранопатологического действия лежит повреждение мембранных рецепторов нейромедиаторов, гормонов и других сигнальных молекул межклеточного взаимодействия, нарушение структуры мембран клеток, митохондрий и лизосом.

При метаболических нарушениях ксенобиотики связываются с клеточными рецепторами, медиаторами, гормонами, что приводит к снижению синтеза белков, нарушению окислительно-восстановительных процессов и метаболизма жирных или аминокислот.

Многие ксенобиотики могут вызывать иммунологическую сенсибилизацию организма и делать его более чувствительным к другим веществам, становиться причиной разнообразных аллергических состояний.

Рис.8. Превращение и накопление ксенобиотиков в организме человека (В.В. Маркина, 2006)

При поступлении небольших количеств ксенобиотиков в орга­низм и х детоксикация осуществляется обычными путями – с по­мощью ферментативных и неферментативных превращений. Веду­щую роль в ферментативных превращениях играют две фазы детоксикации:

I фаза детоксикации происходит как окисление (реже восстановление) молекул ксенобиотиков, либо путем их гидролиза (фермен­ты локализуются в гладкой эндоплазматической сети печени) и осуществляется ферментами семейства цитохрома P-450. В ходе этой фазы возможно образование как биологически неактивных метаболитов, так и химически реактивных электрофильных соединений, бо­лее токсичных и даже обладающих канцерогенным действием (Д.В. Парк, 1973). Вступая в ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и другими структурами, они могут оказывать также цитотоксическое и мутагенное действие.

Интенсивность метаболизма ксенобиотиков – субстратов изофермента цитохрома P-450 выше у женщин, чем у мужчин (Hunt C.M. et al., 1992; Harris R.Z. et al., 2003).

Таким образом, активация ферментов I фазы детоксикации

ü не всегда связана с уменьшением действия токсического эффекта на организм.

ü превращение молекул в I фазе биотрансформации усиливает их полярность и уменьшает способность растворяться в липидах, что способствует выделению уже на этом этапе некоторых ксенобиотиков с мочой.

Витамины и минералы оказывают существенное влияние на функционирование цитохрома P-450. Дефицит витаминов A, E, C, PP, B₂, фолиевой кислоты приводит к снижению активности цитохром-P-450-зависимой системы и, следовательно, к снижению детоксицирующей функции тканей и органов, прежде всего печени. Важным фактором, снижающим активность цитохрома P-450, является голодание. У лиц пожилого и старческого возраста биотрансформация ксенобиотиков значительно угнетена. Это связано, прежде всего, с уменьшением массы печени на 17-35% и снижением печеночного кровотока на 21-50% Содержание цитохрома P-450 и его активность также снижается при развитии бактериальных и вирусных инфекций.

Для поддержания активности I фазы метаболизма ксенобиотиков имеет значение содержания в организме железа, магния, цистеина. Существует целая группа биологически активных веществ продуктов питания, индуцирующих активность цитохрома P-450, которые следует употреблять в пищу: изоцианаты и индолы (капуста, репа, брюква, редька, хрен); сульфиды, ди-, полисульфиды (чеснок, лук); катехины (чай, кофе, красное вино); биофлавоноиды (фрукты, овощи); терпеноиды (специи, фрукты, овощи). Важную роль в индуцировании цитохрома P-450 играют пряности и травы (лавр, розмарин, хмель, зверобой). Необходимо употреблять белковую пищу, содержащую глутатион, глицин (Т.Л. Пилат, Л.П. Кузьмина, Н.И. Измерова, 2012).

II фаза метаболизма – конъюгирование(ферменты локализуются в шероховатой эндоплазматической сети). Основной функцией ферментов этой фазы является повышение гидрофильности соединений. Наиболее значимые ферменты относятся к классу трансфераз (глутатионтрансферазы, УДФ-глюкуронилтранферазы, ацетилтранферазы и другие). Повышение их активности защищает организм от химических канцерогенов и токсического воздействия электрофильных метаболитов.

Детоксикация имеет место и в нормальных условиях, но играет подчиненную роль. В случае проникновения в организм большого количества ксенобиотиков этих детоксикационных процессов ока­зывается недостаточно. Системы детоксикации в таком случае должны в короткие сроки перестроиться для включения ком­пенсационных механизмов. Особое значение приобретает при этом не только активация энергетических систем, но и усиленная экспрессия генов в сторону избирательного синтеза тех изоформ фер­ментов, которые соответствуют структуре ксенобиотиков. Большое значение имеет и осуществление принципа дублирования функций. Он может проявляться по-разному:

ü в способности эндогенных конъюгирующих веществ взаимно заменять друг друга. В частности, такие вещества, как фенол и аце­тон, метаболиты нафталина, могут вступать в реакции конъюгации с глюкуронидами, сульфитами, глютатионом, а толуол и ксилол, помимо перечисленных агентов, еще и с глицином. Реакции конъюгации обычно локализуются на эндоплазматической сети, а также в цитоплазме, митохондриях и лизосомах, т.е. внутриклеточное рас­пределение этой функции при необходимости может меняться и расширяться. Так, конъюгация с глютатионом возможна и на эндоплазматической сети, и в цитоплазме, а метилирование еще и в лизосомах (Д.С. Саркисов, 1987);

ü при детоксикации водорастворимых ксенобиотиков, не вступа­ющих в реакции конъюгации. Это достигается наличием несколь­ких путей биотрансформации. В нормальных условиях может использоваться основной путь, а в экстремальных – включаться дополнительные пути.

Во II фазе метаболизма ксенобиотиков важная роль принадлежит активации антирадикальной и антиперекисной защиты организма. В процессе биотрансформации ксенобиотиков образуются супероксидные анионы, перекись водорода, органические перекиси и т.д., которые обусловливают побочное действие ксенобиотиков (от нарушения проницаемости мембран до гибели клеток). Устранение этих эффектов производится системой антиоксидантов (соединений, предотвращающих образование свободных радикалов или обрывающих цепи свободнорадикального окисления). Ведущую роль в ней играют ферменты супероксиддисмутаза, каталаза и другие. Имеются и неферментативные антиоксидантные системы. Это липидорастворимые соединения: витамины А, Е, С, аминокислоты (цистеин, метионин, аргинин, гистидин), мочевая кислота, глютатион. Основным источником антиоксидантов в организме является пища.

В организме взрослого человека различным ток­сическим воздействиям противопоставлены системы детоксикации в виде групп ферментов, активность которых в наибольшей степени выражена на уровне барьерных тканей. Однако в разные периоды онтоге­неза активность этих ферментов различна. Так эмбрион и плод практически лишены собственной ак­тивности ферментов детоксикации – группа цитохрома Р-450. Лишь к моменту рождения их активность достигает половины от взрослого уров­ня, а полная активность осуществляется не раньше, чем через 2 месяца после рождения. Поэтому любые ксенобиотики, попадающие в организм плода трансплацентарно (все вещества, имеющие молекулярную массу меньше 1000), могут подвергаться детоксика­ции только за счет ферментов матери, у которой их активность снижена из-за высокого уровня эстроге­нов. Опасность многих ксенобиотиков состоит ещё и в том, что они могут искажать синтез ферментов. Так, вместо цитохрома Р-450 может синтезироваться фермент цитохром Р-448, усиливающий синтез веществ, обладающих выраженными мутагенными и канцерогенными свойствами.

Пути выведения ксенобиотиков из организма человека представлены на рисунке 9.

Рис.9. Пути выведения ксенобиотиков из организма человека (В.В. Маркина, 2006)

Выведение токсических веществ и их метаболитов из организма происходит в основном через кишечник и почки. Через кишечник удаляются вещества не всосавшиеся в кровь при алиментарном поступлении, выделенные из печени с желчью и поступившие в кишечник через его стенки. При этом ведущее значение имеет выделительная функция печени. В печени метаболизируется около ⅔ всех поступающих в организм ксенобиотиков. Метаболизм ксенобиотиков способствует превращению жирорастроримых веществ в водорастворимые, способные к выведению из организма. Через почки выводятся растворимые в воде соединения, в том числе те, которые стали растворимыми в процессе своей биотрансформации.

Степень влияния ксенобиотиков на человеческий организм находится в тесной взаимосвязи с такими факторами окружающей среды, как температура и влажность воздуха, шум, вибрация, различного рода излучения и многое другое. Такое воздействие называется сочетанным. При сочетанном воздействии нескольких химических факторов могут наблюдаться ряд эффектов:

ü независимое действие веществ;

ü взаимное ослабление;

ü взаимное усиление (синергизм).

Так, при одновременном воздействии вредных веществ и высокой температуры возможно усиление токсического эффекта за счет ускорения многих биохимических процессов, изменения тер­морегуляции, потери воды при усиленном потоотделении. Учащение дыхания и усиление кровообращения при этом ведут к увеличению посту­пления ксенобиотиков в организм через органы дыхания. Расширение сосудов кожи и слизистых повышает скорость всасывания токсичных веществ через кожу и дыхательные пути. Кроме того, высокая температура воздуха увеличива­ет летучесть различных вредных веществ и тем самым повышает их концентра­ции в воздухе.

При повышенной влажности воздуха возможно изменение агрегатного состояния некоторых ксенобиотиков: растворе­ние газов и образование мельчайших капелек кислот и щелочей, что способствуют возрастанию раздражающего действия.

Повышенное атмосферное давление усиливает действие на организм неблагоприятных факторов окружающей среды, так как происходит усиленное поступления вредного вещества в организм в связи с ростом парциального давления газов и паров в альвеолярном воздухе и ускоренным переходом их в кровь; а также вследствие изменения многих физиологических функций, в первую очередь, дыхания, кровообращения, состояния центральной нервной системы и ана­лизаторов.

Шум может усиливать токсическое действие ок­сида углерода, стирола, нефтяных газов, аэрозоля борной кисло­ты. Совместное воздействие оксидов азота, формальдегида и городского шума вызывало у детей более выраженный негативный эффект по ряду физиологи­ческих показателей.

Кремниевые пыли, оксид углерода и некоторые другие вещества оказывают более выраженный эффект при совместном с вибрацией воздействии.

Совместное действие диоксида серы, оксида углерода и электромагнитных полей уменьшает систолический объем кровообращения; сернистого газа, окисей углерода и азота вместе с электромагнитным полем ухудшает функ­цию внешнего дыхания; окись углерода и электромагнитное поле так же, как сероуглерод и шум, способствуют увеличению числа людей с пониженной работоспособностью.

Установлено, что гипоксия независимо от механизма ее развития является сильнейшим раздражителем нейрогуморальных регулирующих систем, включающих мобилизацию энергетических и структурных ресурсов организма, в частности, внутриклеточного энергетического аппарата, системы транспорта кислорода, ускорение диссоциации оксигемоглобина и др. (Пилат Т.Л., Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., 2012).

Однако при длительном дефиците кислорода компенсаторные механизмы истощаются и включается ряд патогенных факторов гипоксии, и прежде всего гиперактивация перекисного окисления липидов, изменение работы системы транспорта Са²⁺ с накоплением его в цитоплазме клетки, дефицит АТФ (Хватова Е.М., 1975; Меерсон Ф.З., Абрикалиев Н.И., 1981; Безрукавникова Л.М., Гончаров И.А., 1990).

Применение наночастиц в медицине и их влияние на организм человека

Впервые термин «нанотехнология» применил Норио Танигучи, инженер из Токийского университета, в 1974 г. в статье, которая посвящалась обработке материалов. Сегодня нанотехнологии являются одной из наиболее интенсивно развивающихся областей науки и занимают лидирующие позиции в химии, биологии и медицине. Наиболее активные научные исследования в этом направлении проводятся в США и Японии. Начинают использование нанотехнологий и в России.

Под наномедициной на сегодняшний день понимают применение нанотехнологий в диагностике и лечении заболеваний. Развитие этой отрасли тесно связано с интенсивным развитием геномики и протеомики.

Наночастицы (от греческого nanos – «карлик»), величина которых составляет от долей нанометра до сотен нанометров, применяются для молекулярной диагностики различных заболеваний, направленной доставки лекарственных препаратов и генетических конструкций в поврежденные ткани, а также избирательного уничтожения патологических тканевых образований и даже отдельных измененных клеток.

Известно, что в зависимости от размера наночастицы способны приобретать разные функции. Это связано с тем, что при переходе от микро- к наноразмерам у большинства материалов появляются новые химические свойства. Уникальная особенность наночастиц состоит в их крайне развитой (по сравнению с традиционными материалами) поверхности, высокой химической реакционной способности и каталитической активности, легком перемещении в потоке воздуха или жидкости и т.д.).

Под «нанолекарствами» понимают наноразмерный (1-100 нм) переносчик, содержащий инкапсулированное, диспергированное, адсорбированное или конъюгированное лекарственное вещество (Коо et al., 2005). Такая система позволяет преодолеть проблемы, связанные с низкой растворимостью и всасываемостью медицинских препаратов.

Основные классы наночастиц и особенности их использования в биологии и медицине (Е. В. Шляхто, 2009) представлены в таблице 7:

Таблица 7.

Особенности использования наночастиц в медицине:

Однако на сегодняшний день недостаточно данных, касающихся влияния наноматериалов и на здоровье человека и окружающую среду. Некоторые наночастицы могут оказывать токсическое действие на клетки различных тканей (V.L.Colvin, 2003; P.H.M. Hoet, 2004; G.Oberdorster, E.Oberdorster, J.Oberdorster, 2005). Предполагается, что их высокая проникающая способность повышает потенциальную опасность по сравнению макроскопическими материалами. Так, цитотоксичность частиц титана резко увеличивается по мере уменьшения из размера (Y.Sato, A.Yokoyama, K.Shibata et al., 2005).

Токсичность наночастиц определяется ( I. Fenoglio, M. Tomatis, D. Lison, 2006 ):

ü их формой;

ü появлением новых функциональных групп на их поверхности, что обуславливает различную химическую реакционную способность;

ü временем жизни в организме, определяемым низкой растворимостью или медленным выведением.

К сожалению, информация, касающаяся потенциальных опасностей, связанных с введением животным наночастиц разного происхождения, является недостаточной и противоречивой. Предварительные результаты по использованию фуллеренов свидетельствуют о возможности развития аллергических реакций в организме. Некоторые фуллерены могут разрушать ткани мозга. Вдыхание наночастиц полистирола не только вызывает воспаление легочной ткани, но также провоцирует тромбоз кровеносных сосудов (Ю.М. Евдокимов, 2008). Определенные опасения в плане биосовместимости и безопасности дендримеров вызывают данные о разрушении клеточных мембран положительно заряженными дендримерами (Mecke et al., 2004).

В 2004 г. Лондонское королевское общество и Королевская инженерная академия провели исследование роли нанотехнологий в современном обществе. В полученных результатах эксперты рекомендуют относиться к применению наночастиц с осторожностью, проверять их безопасность, подвергать коммерческие продукты научной экспертизе, подробно информировать потребителя и т.д. В 2005 г. Совет по научной политике Агентства по охране окружающей среды (США) опубликовал Белую книгу, в которой сообщается об опасности применения нанотехнологий. Наночастицы могут накапливаться в воздухе, почве и сточных водах, оказывая влияния на экологические цепи в живой природе. Наночастицы могут разрушаться под действием света и химических веществ, а также при контактах с микроорганизмами, но и эти процессы плохо изучены. Наноматериалы легко вступают в химические превращения и способны образовывать соединения с ранее неизвестными свойствами. Это обстоятельство заставляет уделять дополнительное внимание рискам, связанным с наночастицами (Ю.М. Евдокимов, 2008). Так, фармацевтическая корпорация Novartis, концерн Ciba после анализа данных по безопасности различных наноносителей приняли решение сосредоточиться на разработке лекарственных препаратов с расщепляемыми системами доставки, поскольку безопасность стабильных наночастиц вызывает сомнения и нужны дополнительные исследования для ее подтверждения (Feiertag A., 2007).

Многие российские ученые также высказывают опасения по поводу безопасности использования наночастиц. Необходимо проведение широкомасштабных исследований по выяснению опасностей и рисков, связанных с загрязнением наночастицами среды обитания. В 2007 г. Президент РФ В.В. Путин подписал указ о создании корпорации «Нанотехнология», что способствовало реализации программы нанотехнологических исследований в России.

Вопросы для самоподготовки

1. Определение и структура экологии. Понятия «среда жизни» и «среда обитания», факторы среды.

2. Общие закономерности действия экологического фактора (зоны оптимума нормальной жизнедеятельности и пессимума).

3. Понятие экосистемы и биогеоценоза. Структура биогеоценоза как открытой саморегулирующейся системы.

4. Экология человека как наука, ее задачи.

5. Техногенные изменения в средах жизни. Предпосылки для возникновения медицинских проблем в экологии человека.

6. Адаптация, ее виды. Краткосрочная и долговременная адаптация, основные механизмы.

7. Понятие об общем адаптационном синдроме.

8. Особенности адаптации у человека.

9. Классификация типов телосложения в зависимости от условий среды.

10. Влияние на организм жителей Центрально-Черноземного региона (ЦЧР) различных абиотических факторов (температуры и влажности воздуха, гипоксии, атмосферного давления, электромагнитных полей, шума и вибрации).

11. Понятие о метеопатических реакциях и их проявлениях у человека.

12. Особенности урбанизации в Центральном Черноземье. Развитие промышленности и сельского хозяйства в регионе. Влияние городов на окружающие территории.

13. Глобальные экологические проблемы, их проявление в г. Воронеже.

14. Понятие о ксенобиотиках. Основные пути их поступления, распределения и депонирования в организме человека.

15. Роль ксенобиотиков в развитии экологически обусловленных заболеваний жителей Центрального Черноземья.

16. Понятие о наночастицах, их влияние на окружающую среду. Примеры их использования в медицине.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1962 | Нарушение авторских прав