АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ НЕМЕДЛЕННОГО И ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПОВ

Аллергические реакции немедленного типа. Анафилаксия и анафилактический шок. Анафилаксия (беззащитность) – это реакция ГНТ, возникающая при взаимодействии повторно вводимого антигена с цитофильными АТ, образование гистамина, брадикинина, серотонина и других БАВ, ведущее к общим и местным структурным и функциональным нарушениям. В патогенезе основное значение принадлежит образованию Ig E и Ig G₄, а также иммунокомплексов (I и III механизмы ГНТ). Анафилактическая реакция может быть местной (феномен Овери) и генерализованной – анафилактический шок, который является самой грозной аллергической реакцией ГНТ.

В эксперименте его развитие можно проследить в опыте на морской свинке, которую предварительно сенсибилизируют сывороточным белком животного другого вида (например, лошадиной сывороткой). Минимальная сенсибилизирующая доза лошадиной сыворотки для морской свинки составляет всего несколько десятков нанограмм. Разрешающая доза той же самой сыворотки, также вводимой парентерально, должна быть, как минимум, на порядок выше, после чего у животного стремительно развивается анафилактический шок, и оно быстро погибает.

В клинической практике анафилактический шок развивается при парентеральном введении

· лекарственных препаратов (чаще всего антибиотики, анестетики, витамины, миорелаксанты, рентгеноконтрастные вещества, сульфаниламиды и приочие.),

· аллергенов антитоксических сывороток,

· аллогенных препаратов, гамма-глобулинов и белков плазмы крови,

· аллергенов-гормонов белковой и полипептидной природы (АКТГ, инсулин и т.п.),

· реже – при проведении специфической диагностики и гипосенсибилизации,

· при употреблении некоторых пищевых продуктов

· при ужалении насекомыми.

Частота развития шока составляет один на 70000 случаев, а летальность – два на 1000. Смерть может наступить в течение 5-10 мин. Основными проявлениями анафилактического шока являются:

· гемодинамические нарушения (падение артериального давления, коллапс, снижение объема циркулирующей крови, нарушения в системе микроциркуляции, аритмии, кардиалгия, развитие острой почечной недостаточности и т.п.);

· развитие дыхательной недостаточности (асфиксия, гипоксия, бронхоспазм, отек легких);

· поражение ЦНС (отек головного мозга, тромбоз сосудов мозга);

· нарушения свертывания крови;

· поражение желудочно-кишечного тракта (спастические боли в живот, тошнота, рвота, понос);

· местные аллергические проявления в виде зуда, крапивницы и т.п.

Иммунные гемолитические анемии. Их классифицируют на изоиммунные и аутоиммунные анемии. Если изоиммунные анемии характеризуются тем, что эритроциты одного индивидуума разрушаются при посредстве антител другого индивидуума, то аутоиммунные анемии формируются, когда атака своей иммунной системы индивидуума направлена против собственных эритроцитарных антигенов.

К изоиммунным гемолитическим анемиям относят две клинически значимые формы – (1) изоиммунная гемолитическая анемия при переливании несовместимой крови, когда донорские эритроциты лизируются под действием антител реципиента, (2) гемолитическая болезнь новорожденных, когда эритроциты плода разрушаются материнскими антителами, преодолевшими плацентарный барьер.

1. Известно, что донорские эритроциты II, III IV групп крови в системе (AB0) содержат агглютиногены (А, В, АВ), в то время как в плазме реципиента I, II, III групп крови циркулируют агглютинины (αβ, β, α, соответственно), т.е. природные антитела к соответствующим агглютиногенам. Агглютинины α и β представляют собой Ig M-класса, поэтому встреча A-α, B-β и AB-αβ приведет к агглютинации с активацией комплемента и гемолизу донорских эритроцитов. Трансфузия «несовместимых» по агглютиногенам (A₁, A₂) эритроцитов также ведет к иммунному ответу, выражающемуся в синтезе Ig G-класса, который, по счастью, вызывает слабые изоиммунные реакции.

2. В сороковых годах прошлого столетия на мембране эритроцитов был открыт доминантно наследуемый резус-фактора (Rh⁺) – комплексный антиген, присутствующий на эритроцитах примерно у 85% европейцев. Rh-система включает три разных аллеля – Cc, Dd и Ee. Сильнейшим из всех антигенов этой системы является аллель D, поэтому типирование крови по данному аллелю обязательно. В дальнейшем были обнаружены и другие антигенные системы эритроцитов (Kidd, Kell, Duffi и другие), однако далеко не все они в равной степени значимы для возникновения изоиммунной гемолитической анемии, вызванной переливанием несовместимой крови.

Наиболее клинически значимой является изоиммунная гемолитическая анемия, вызываемая Ig G-класса против D-аллеля Rh-системы. Именно эта форма иммунологического конфликта «матери и плода» ответственна за развитие гемолитической болезни новорожденных. Гораздо реже возникают и менее тяжело протекают изоиммунные гемолитические анемии, связанные с несовместимостью по C- и E-аллелям системы Rh, а также по аллелям других систем антигенов.

К аутогемолитическим анемиям относят следующие группы анемий:

1. Аутогемолитические анемии, вызванные тепловыми гемагглютининами или тепловыми гемолизинами: [идиопатические, вторичные (при системных аутоиммунопатиях – системная красная волчанка, ревматизм и другие), при лимфоидных гемобластозах (лимфомы, лимфогранулематоз и другие), при вирусных инфекциях, в результате приема лекарств];

2. Аутогемолитические анемии, вызванные холодовыми гемагглютининами [идиопатическая, вторичные (при микоплазменной, вирусной инфекциях, при гемобластозах)];

3. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия: [идиопатическая, вторичная (при сифилисе и вирусных инфекциях)].

Патогенез. Аутоантитела при аутогемолитических анемиях могут принадлежать разным классам иммуноглобулинов, что влияет на их комплементсвязывающую и опсоническую активность, агглютиниционные и гемолизиновые потенции, в результате чего проницаемость цитоплазматической мембраны эритроцитов резко повышается.

Антиэритроцитарные Ig M – поливалентны и, следовательно, являются гемагглютинирующими иммуноглобулинами. Они обладают определенной комплементсвязывающей активностью, но в основном они стимулируют фагоцитоз. Ig M «работают» при низких температурах (4-18^о C), поэтому они характеризуются как холодовые гемагглютинины и их называют антиэритроцитарными холодовыми антителами. Вызывая гемолиз местно в капиллярах участков тела, часто подвергаемых охлаждению (пальцы рук, ног, кончик носа, мочка уха), они могут спровоцировать развитие синдрома Рейно.

Антиэритроцитарные Ig Gотносят к тепловым гемолизинам, опосредуя гемолиз через активированный комплемент. Антиэритроцитарные Ig G обычно появляются по механизму действия ревматоидных факторов, взаимодействуют с FC-фрагментами антиэритроцитарных Ig G и/или Ig M, обладают низкой комплементсвязывающей активностью, слабо активируя гемолиз. Они относятся к тепловым антителам.

Большинство гемолизирующих факторов разрушает либо фосфолипидную, либо белковую структуру мембраны в результате цитотоксических аутоаллергических реакций – под действием аутоантител-опсонинов или активированного комплемента. В эритроциты устремляются ионы натрия, кальция, вода и другие соединения, накапливаются продукты метаболизма, что ведет к их гипергидратации, набуханию, увеличению размера и потере формы (вместо двояковогнутого диска он превращается в сфероцит). Ранимость клеток усиливается, и такие гипергидратированные эритроциты гемолизируются или внутри сосудистого русла, или становятся объектами фагоцитоза для макрофагов в печени и селезенке (внесосудистый гемолиз).

В развитии гемолитических анемий имеют значение дефицит витамина E (в связи с усиленным образованием в мембране эритроцитов продуктов перекисного окисления липидов, укорачивающих продолжительность жизни клеток красной крови), гиперспленизм (усиленное разрушение эритроцитов макрофагами селезенки), внутрисосудистое разрушение мембраны эритроцитов токсинами микробов, паразитов и т.п.

Проявления гемолитической анемии подробно изложены в учебном пособии «Патофизиология крови». Подчеркнем лишь главные из них. В костном мозге сохраняется нормобластический тип кроветворения, однако при выраженных гемолитических кризах из-за истощения фолиевой кислоты возможно появление мегалобластического типа кроветворения. Обнаруживаются признаки разной степени активации эритропоэза, увеличивается масса костного мозга за счет эритроидного его ростка, изменяется соотношение миелоидно-эритроидного ростков (вместо обычного соотношения 3:1 становится 1:1 или даже 1:3). Возможно истощение регенераторной способности костного мозга и развитие его аплазии. В периферической крови выраженность анемии определяется тяжестью процесса.

· Падает содержание гемоглобина до 50 г/л и менее.

· Снижается количество эритроцитов.

· Наблюдается ретикулоцитоз (до 5-6 %).

· Содержание гемоглобина в отдельном эритроците близко к норме.

· Характерны анизоцитоз, анизохромия, полихроматофилия и пойкилоцитоз.

· Типичным для всех гемолитических анемий является билирубинемия.

· Массированный гемолиз эритроцитов (гемолитический криз) осложняется развитием эритропоэтического стресса.

Лекарственная аллергия. Основу лекарственной болезни составляют специфические иммунологические механизмы, возникающие в организме после приема практически любого медикамента (в отличие от других побочных действий лекарств – передозировки, образовании токсических метаболитов и т.п.). Аллергенными свойствами обладают антигены чужеродных сывороток, белковые препараты из крови человека, гормоны и ферменты. Подавляющее большинство лекарств относятся к гаптенам, которые взаимодействуют с белками-носителями и становятся вторичными аллергенами.

В развитии лекарственной аллергии участвуют все типы патоиммунологического повреждения. Самыми частыми клиническими проявлениями медикаментозной аллергии являются дерматологические, почечные, печеночные, легочные и гематологические. Например, кожные формы лекарственной аллергии характеризуются развитием зуда, сыпи, эритемы, атопического и контактного дерматита. Многие лекарственные препараты вызывают проявления, сходные с сывороточной болезнью, крапивницей, анафилактическим шоком и другими.

Другой клинически распространенной формой, связанной с гематологическими проявлениями, является «лекарственная геморрагическая болезнь», которая характеризуется сочетанным поражением плазменного, сосудистого и особенно тромбоцитарного звеньев гемостаза и, как результат, развитием выраженного геморрагического синдрома.

Наиболее впечатляющие успехи в изучении патогенеза достигнуты при изучении лекарственной тромбоцитопении, вызванной парентеральным введением гепарина (Г) или его аналогов. Она встречается в 1-30 % случаев гепаринотерапии и характеризуется тромбоцитопенией (до 9-174 млрд./л). Патогенез вызванной гепарином тромбоцитопении представляется следующим образом: введенный парентерально гепарин значительно и на длительное время повышает уровень тромбоцитарного фактора IV (ТФ4), который высвобождается из клеток эндотелия и приводит к образованию сложных комплексов Г/ТФ4. При наличии в плазме Ig G к данному комплексу между ними происходит иммунологическое взаимодействие и образование еще более сложного комплекса Г/ТФ4/IgG, который фиксируется на мембране тромбоцитов, после чего кровяные пластинки активируются.

Активация и последующее разрушение тромбоцитов сопровождаются выходом из них дополнительных порций ТФ4 и дальнейшим образованием иммунных комплексов Г/ТФ4/IgG, продолжающих разрушение пластинок и ведущих к прогрессирующей тромбоцитопении. Избыток ТФ4 взаимодействует с эндотелиальными клетками, повреждая их и обнажая глюкозоаминогликановые мишени для взаимодействия с антителами, в результате чего возможно развитие ДВС-синдрома и тромбоза, наиболее характерных для вызванной гепарином тромбоцитопении осложнений. Если в крови к Г/ТФ4 циркулируют Ig M-класса, то образовавший комплекс Г/ТФ4/IgM вызывает прогрессирующие деструктивные изменения эндотелия с еще более серьезными последствиями.

Феномен Овери. Если сенсибилизированной морской свинке внутрикожно ввести разрешающую дозу АГ вместе с метиленовой синью, то в месте инъекции появляется синее пятно (кожно-сенсибилизирующая реакция, проявления которой обусловлены Ig E и Ig G).

Крапивница и отек Квинке. Крапивница характеризуется появлением зудящих красных пятен или волдырей при повторном попадании аллергена на кожу из окружающей среды или из кровотока. Она может возникнуть в результате приема в пищу клубники, раков, крабов, лекарств и других веществ. В патогенезе крапивницы имеет значение реагиновый механизм (Ig E-класса) и последующее образование медиаторов ГНТ из тучных клеток и базофилов, под влиянием которых остро формируется отек окружающих тканей. Заболевание может развиваться по второму и третьему типам ГНТ – цитолитическому и иммунокомплексному (при переливании крови, антитоксических сывороток, парентеральном введении лекарственных препаратов).

Отек Квинке – это гигантская крапивница или ангионевротический отек. Он характеризуется скоплением большого количества экссудата в соединительной ткани кожи и подкожной клетчатке, чаще всего в области век, губ, слизистой оболочки языка и гортани, наружных половых органах. Причинами отека Квинке могут быть пищевые, пыльцевые, лекарственные и другие аллергены. В патогенезе ведущее значение имеют Ig E-, Ig G- и Ig M-классов, а реакция АГ+АТ протекает по реагиновому, цитолитическому и комплементзависимому типам ГНТ.

Бронхиальная астма (Asthma – одышка, удушье: приступ удушья) – это хроническое заболевание легких, характеризующееся приступообразными нарушениями бронхиальной проходимости, клиническим выражением которых являются приступы экспираторного удушья. Выделяют неинфекционно-аллергическую, или атопическую, и инфекционно-аллергическую бронхиальную астму. Аллергеном атопической бронхиальной астмы чаще всего являются АГ неинфекционной природы – домашняя пыль (50-80 %), растительные, животные химические и другие АГ. Аллергенами инфекционно-аллергической бронхиальной астмы являются АГ микрофлоры дыхательных путей (вирусы, бактерии, паразиты и другие), которые поражены хроническими воспалительными заболеваниями (бронхиты, пневмонии и другие).

В патогенезе атопической формы бронхиальной астмы имеют значение цитотропный механизм (в частности Ig E), а инфекционно-аллергической – все остальные типы иммунологических реакций. Кроме иммунологического звена патогенеза, для бронхиальной астмы характерны и неиммунологические звенья – дизгормональные сдвиги, дисбаланс функционального состояния ЦНС (высшей нервной деятельности, вегетативной нервной системы – повышение тонуса парасимпатической нервной системы), усиленная секреция слизи бронхиальными железами, повышенные чувствительность и реактивность бронхиального дерева.

Развитие бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхиол, а также скопление слизи в связи с гиперсекрецией в дыхательных путях в ответ на повторные внедрения аллергенов связаны с высвобождением обильного количества медиаторов аллергии ГНТ (гистамина, ацетилхолина, серотонина, лейкотриенов, цитокинов и т.п.) и ГЗТ (лимфокинов и медиаторов активированных клеток-мишеней), что ведет к гипоксии, одышке и другим симптомам.

Поллиноз – сенная лихорадка. В качестве аллергена выступает пыльца растений (поэтому аллергию называют пыльцевой). Для этого типа ГНТ характерно сезонное проявление (например, сезонный насморк, конъюнктивит, бронхит, бронхиальная астма и другие), совпадающее с цветением тех или иных растений (амброзии, тимофеевки и других). Ведущее значение в патогенезе приобретают Ig E вследствие угнетения специфического супрессорного эффекта иммунорегуляторных клеток, контролирующих синтез иммуноглобулинов Е-класса. Большое значение в задержке пыльцы растений на слизистых оболочках дыхательных путей играют конституциональные особенности барьерных систем – нарушения функции мерцательного эпителия, макрофагов, гранулоцитов и другие у больных поллинозом.

Сывороточная болезнь. Возникновение сывороточной болезни связывают с введением в организм чужеродной сыворотки, которую применяют в лечебных целях. Она характеризуется развитием генерализованных васкулитов, расстройствами гемодинамики, лимфоаденопатией, повышением температуры, бронхоспазмом, артралгиями. В патологический процесс могут вовлекаться многие органы и системы: сердце (острая ишемия, миокардиты и другие), почки (очаговый и диффузный гломерулонефрит), легкие (эмфизема, отек легких, дыхательная недостаточность), система пищеварения, включая печень, ЦНС. В крови – лейкопения, лимфоцитоз, замедленная СОЭ, тромбоцитопения. Местно аллергическая реакция проявляется в виде покраснения, сыпи, зуда, отеков на коже и слизистых оболочках. Появление сыпи и других проявлений сывороточной болезни возможно после первичного введения сыворотки (первичная сывороточная болезнь). Связано это с тем, что в ответ на первоначальную сенсибилизирующую дозу сыворотки Ig G вырабатываются уже к 7 дню. Тип реакции – образование крупных иммунных комплексов АГ+АТ, однако возможно участие и реагинового механизма.

Феномен Артюса-Сахарова. Если кроликам с интервалом в 1 неделю вводить подкожно лошадиную сыворотку, то через неделю-другую в месте очередной инъекции антигена обнаруживается гиперемия, отек, инфильтрация и некроз в результате образования преципитирующих Ig G- и Ig M-классов и последующего образования крупных иммунных комплексов в просвете мелких сосудов.

Гломерулонефриты – это группа заболеваний почек, для которых характерно преимущественное инфекционно-аллергическое поражение клубочков с последующим вовлечением в патологический процесс всех отделов нефрона, интерстициальной ткани и ренальных сосудов.

В основе большинства случаев гломерулонефрита лежит иммуноопосредованное воспаление. Оно характеризуется инфильтрацией почечного клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некрозом, геморрагиями и тромбозом. Для острого воспаления типично преобладание нейтрофилов, в то время как для хронического более характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов (подробнее см. учебное пособие «Патофизиология почек»).

Существуют две формы повреждений почечных клубочков, обусловленные действием антител:

1)повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов;

2)повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерастворимыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, раньше или позже внедрившимися в почечный клубочек.

Отложение циркулирующих иммунных комплексов. Долгое время оно рассматривалось как наиболее важный фактор иммунокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное свечение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосудов и базальной мембране канальцев при иммунофлуоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубулоинтерстициального нефрита.

Экспериментальный нефрит легко воспроизводится с помощью введения чужеродного белка (модель острого сывороточного нефрита). В ответ вырабатываются антитела, связывающие вводимый антиген и формирующие комплексы антиген-антитело. Антитела не имеют иммунологической специфичности для составных частей клубочка, а комплексы антиген-антитело оказываются в клубочках благодаря их физико-химическим особенностям и гемодинамическим факторам, свойственным почечному клубочку.

Осаждение иммунных комплексов in situ. В основе другого механизма, вызывающего повреждения гломерул, лежит преципитация иммунных комплексов in situ. При этой форме повреждения антитела реагируют непосредственно с постоянными компонентами клубочка (например, коллагеном IV типа в гломерулярной базальной мембране – ГБМ) или антигенами, внедрившимися в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с ГБМ). Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль ГБМ при иммунофлуоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител с антигенами ГБМ или с ее компонентами. В настоящее время этот механизм рассматривают как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.

Существует несколько экспериментальных моделей, отражающих различные механизмы антительного гломерулярного повреждения:

1) Анти-ГБМ-нефрит (нефротоксический нефрит Масуги),

2) Антиэпителиально-клеточный нефрит (нефрит Хаймана),

3) Анти-мезангиально-клеточный нефрит (анти-Thy 1.1-нефрит),

4) Нефрит, индуцированный аутоантителами к антигенам цитоплазмы нейтрофилов [antineutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA)-нефрит].

Анти-ГБМ-нефрит. В этой модели действие антител направлено непосредственно против антигенов других органов, структурно расположенных в ГБМ. Введенные антитела оседают по всей длине ГБМ, вызывая при иммунофлуоресценции гомогенное диффузно-линейное свечение. Нередко антитела к ГБМ перекрестно реагируют с антигенами базальной мембраны других органов (особенно легочных альвеол), вызывая одновременное повреждение легких и почек (синдром Гудпасчера). Хотя антительный нефрит встречается менее чем в 5 % случаев гломерулонефрита человека, он характеризуется тяжелыми гломерулярными повреждениями и развитием быстро прогрессирующей почечной недостаточности.

Нефрит Хаймана. Модель получена путем иммунизации крыс суспензией коркового слоя почек животных. Она получила название активного нефрита Хаймана. Позже установили, что антитела, образующиеся у крыс, направлены против антигена, локализованного на подоцитах ищеточной кайме эпителия проксимальных канальцев (Fх1А-антиген). При введении антител к Fx1A-антигену получена пассивная форма нефрита Хаймана. Антитела формируют in situ депозиты иммунных комплексов, которые локализуются вдоль субэпителиальной поверхности базальной мембраны, напоминая мембранозную гломерулопатию у человека.

Анти-Thy 1.1-нефрит. Thy-1.1-антиген является фосфатидилинозитольным гликопротеином, экспрессируемым на тимоцитах, некоторых клетках соединительной ткани и на мезангиальных клетках крыс. При введении антител к Thy-1.1-антигену комплексы антиген-антитело фиксируются на мезангиальных клетках, развивается мезангиолизис с последующей пролиферацией мезангиальных клеток. Все это напоминает иммунокомплексную форму мезангиопролиферативного гломерулонефрита человека.

ANCA-нефрит. Мишенью для нейтрофильных аутоантител служат белки цитоплазматических гранул нейтрофилов и лизосом моноцитов. Развивающийся ANCA-нефрит сопровождается инфильтрацией почечного клубочка нейтрофилами и моноцитами, фибриноидным некрозом и распадом лейкоцитов. Наряду с капиллярами почечных клубочков ANCA поражают стенки других сосудов, способствуя развитию васкулита. Доказана ведущая роль ANCA в патогенезе (80-90 %) гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита, ряда случаев гломерулонефрита с полулуниями.

Помимо этого, антитела могут реагировать in situ с ранее внедрившимися в структуры почечных клубочков не гломерулярными антигенами. Ими могут быть

· Катионные молекулы, связывающиеся с анионными сайтами гломерулярной базальной мембраны;

· ДНК, обладающая сродством (аффинностью) к компонентам гломерулярной базальной мембраны,

· Бактериальные продукты (эндострептозин – белок стрептококков группы А);

· Крупные агрегированные белки, например агрегированные Ig G, которые оседают в мезангии из-за своих размеров и наличия на мезангиальных клетках Fc-peцепторов;

· Иммунные комплексы (так как они имеют участки, способные взаимодействовать со свободными антителом, антигеном или комплементом).

· Нет недостатка и в других возможных внедрившихся в гломерулярную базальную мембрану антигенах, включая вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные и лекарственные.

· Антигены и аутоантигены на действие физических (ионизирующее излучение, травмы и др.), химических (соединения свинца, ртути и пр.) факторов.

· Антигены и аутоантигены на принимаемые лекарственные вещества (ампициллин, бутадион и др.).

Ниже представлены основные этиологические факторы, которые вызывают острый гломерулонефрит

I. Антитела к собственным антигенам клубочков:

Антигены тканей почки:

1. Нативные антигены гломерулярной базальной мембраны.

2. Измененные антигены гломерулярной базальной мембраны.

3. Антигены мезангия.

4. Остальные тканевые антигены клубочков.

II. Мигрирующие из плазмы и фиксирующиеся в клубочках антитела:

1. Антитела к экзогенным антигенам (антитела к инфекционным, лекарственным антигенам и т.п., например, антистрептококковые антитела, антитела к пневмококкам, менингококкам, вирусам, паразитарным инфекциям, антитела и аутоантитела к аутоантигенам, образовавшимся при действии физических и химических факторов).

2. Антитела к не гломерулярным эндогенным антигенам, внедрившихся ранее в гломерулярную базальную мембрану (антитела к ДНК, ядерным белкам, к цитоплазматическим компонентам нейтрофилов и лизосомам моноцитов, циркулирующие иммунные комплексы, агрегаты иммуноглобулинов A- и G-классов и т.п.).

III. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК):

1. Эндогенные (ядерные, опухолевые, ДНК и т.п.),

2. Экзогенные (к инфекционным антигенам).

IV. Цитотоксические антитела.

V. Антигены, формирующие клеточно-опосредованный иммунитет при гломерулонефрите. Хотя антителоопосредованные механизмы могут инициировать многие формы гломерулонефрита, существуют неопровержимые доказательства того, что сенсибилизированные нефритогенные Т-лимфоциты повреждают почечные клубочки и участвуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита. «Ключом» к объяснению этого феномена служит наличие моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов в почечных клубочках при некоторых формах гломерулонефрита.

VI. Факторы, вовлекающие механизмы, связанные с активацией комплемента.

Медиаторы повреждения почечного клубочка. Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки гломерул, выделяют медиаторы, которые вызывают как повреждения, так и реактивные изменения, характерные для острого и хронического воспаления. Нейтрофилы инфильтрируют почечный клубочек при тех типах гломерулонефрита, которые связаны с активацией комплемента, приводящей к образованию хемотаксических агентов, главным образом С_5а и сопровождающейся Fc-обусловленным иммунным прилипанием. Нейтрофилы выделяют протеазы, разрушающие гломерулярную базальную мембрану, свободные радикалы кислорода, вызывающие гибель клеток, метаболиты арахидоновой кислоты, с которыми связано уменьшение почечного кровотока. Моноциты, макрофаги и лимфоциты инфильтрируют почечный клубочек и при антитело- и клеточно-обусловленных реакциях продуцируют огромное количество различных биологически активных молекул – лимфокинов и монокинов. При иммунологически обусловленном повреждении происходит агрегация тромбоцитов в почечных клубочках, являющихся источником эйкозаноидов и ростовых факторов. Резидентные гломерулярные клетки (особенно мезангиальные) после стимуляции способны образовывать воспалительные медиаторы – свободные радикалы кислорода, цитокины, фак торы роста, эйкозаноиды, оксид азота и эндотелин. В отсутствие лейкоцитарной инфильтрации они могут инициировать воспалительный ответ в почечных клубочках.

Фактически все воспалительные химические медиаторы вовлекаются в повреждение почечных клубочков, вызывая гибель одних клеток и стимуляцию других. Хемотаксические компоненты комплемента способствуют прилипанию лейкоцитов и выходу их из капилляров в мезангий. Эйкозаноиды, оксид азота и эндотелин участвуют в развитии гемодинамических нарушений. Цитокины, особенно ИЛ-1 и ФНО-α, стимулируют прилипание лейкоцитов и ряд других эффектов. Хемокины – ростовые факторы, в частности тромбоцитарный фактор роста, участвуют в пролиферации мезангиальных клеток, а трансформирующий фактор роста-β), факторы роста фибробластов и эндотелиоцитов стимулирует накопление внеклеточного матрикса, приводящее к гиалинизации и развитию гломерулосклероза при хроническом течении заболевания.

В повреждении почечного клубочка участвует и система свертывания крови. Фибрин часто обнаруживают в капиллярных петлях почечных клубочков при гломерулонефрите, а фибриноген может проникать в пространство капсулы клубочка, являясь стимулом для пролиферации клеток париетального эпителия. Образование фибрина обусловлено главным образом стимуляцией прокоагулянтной активности макрофагов. Многие виды гломерулонефрита сопровождаются появлением в интерстиции воспалительных клеток (лимфоцитов и макрофагов). В некоторых случаях, например при антительном гломерулонефрите, образование инфильтрата индуцирует синтез перекрестно реагирующих антител к базальной мембране канальцев. В других случаях развитие инфильтрата связано с гиперчувствительностью замедленного типа.

Не исключается, что медиаторы воспаления гломерул активируют апоптоз (программируемая гибель клетки), который способствует очищению клубочков от избытка поврежденных клеток и восстановлению его структуры, обеспечивая выздоровление. Депрессия апоптоза, напротив, является фактором, предрасполагающим к трансформации острого гломерулонефрита в хронический.

Псевдоаллергические реакции – это реакции, проявляющиеся теми же симптомами, что и аллергия, но развивающиеся без участия иммунных механизмов, т.е. антител и сенсибилизированных лимфоцитов. Они возникают в ответ на действие физических, химических и биологических агентов на тучные клетки, вызывая неспецифическую их активацию. Стимуляция тучных клеток указанными причинными факторами сопровождается их дегрануляцией и синтезом новых медиаторов, которые опосредуют развитие патофизиологических изменений. Среди этиологических факторов чаще всего фигурируют тепловые и холодовые агенты, ультрафиолетовые лучи, ионизирующее излучение, стресс, пищевые вещества, АКТГ, субстанция P, соматостатин, нейротензин, АТФ, а также продукты активации гранулоцитов и макрофагов – катионные белки, миелопероксидаза, свободные радикалы. Аналогичной способностью обладают некоторые лекарственные препараты (например, морфин, кодеин, рентгеноконтрастные вещества). Необходимо также упомянуть участие в этих реакциях активированного комплемента по альтернативному пути эндотоксинами, липополисахаридами клеточной мембраны микроорганизмов и другими биологическими факторами.

Данные механизмы приводят к развитию патохимической и патофизиологической стадий, похожих на аналогичные стадии аллергических реакций, и формированию клинических симптомов, сопровождающих аллергические реакции I и III типов – анафилактический шок, бронхоспазм, холодовую крапивницу и другие.

Аллергические реакции замедленного типа. К ним относятся туберкулиновая проба, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, аутоаллергические заболевания. Еще раз подчеркнем, что ГЗТ опосредуется не гуморальными, а клеточными механизмами: моноцитами/макрофагами, Т-цитотоксическими лимфоцитами и их медиаторами – различными лимфокинами и монокинами. Эти реакции не удается воспроизвести пассивной иммунизацией сывороткой. Они развиваются при пересадке жизнеспособных лимфоцитов, хотя возможна и параллельная выработка иммуноглобулинов.

1. Инфекционная аллергия. Сенсибилизация к микробным антигенам-аллергенам появляется в процессе формирования хронического инфекционного воспаления, развивающегося под действием бактерий, грибов, вирусов (туберкулез, бруцеллез, туляремия, сифилис, стафилококковая и пневмококковая инфекция, аспергиллез, бластомикоз), а также заболеваниями, вызываемыми простейшими (токсоплазмоз) и глистными инвазиями. В определенных ситуациях такая сенсибилизация оказывает благоприятное влияние на ликвидацию патологического процесса вследствие повышения неспецифической резистентности организма (усиление фагоцитарной активности, повышение активности защитных белков крови и т.п.).

Туберкулиновая проба. Это классический пример ГЗТ, или инфекционной аллергии. В месте введения туберкулина признаки аллергической реакции появляются через несколько часов, достигая своего максимума через 24-48 ч. Развивающееся воспаление характеризуется инфильтрацией мононуклеарами и лейкоцитами, гиперемией, отеком вплоть до развития некроза.

2. Контактный дерматит. Эта аллергическая реакция возникает при контакте кожи с химическими аллергенами, которые обнаруживаются в растениях (например, ядовитый плющ, сумак, хризантема, семена хлопка, цитрусовые), красках (ароматические амино- и нитросоединения, динитрохлорбензол и другие), натуральных и искусственных полимерах, соединениях мышьяка, никеля и платины. Частыми аллергенами являются многочисленные лекарственные средства – антибиотики, производные фенотиазина, витамины и другие. Другая многочисленная группа химических аллергенов, вызывающих контактный дерматит, содержатся в косметических средствах, смолах, лаках, мылах, резине, металлах. Сенсибилизация возникает, как правило, при длительном контакте с аллергеном. Патоморфологические изменения локализуются в поверхностных слоях кожи, которые проявляются инфильтрацией полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами и лимфоцитами, последовательно сменяющими друг друга.

3. Реакция отторжения трансплантата. Эта реакция связана с тем, что при пересадке чужеродного органа иммунная система реципиента распознает трансплантационные антигены донора (антигены гистосовместимости) благодаря собственным антигенам гистосовместимости МСН I и II классов, которыми обладают CD8- и CD4-лимфоциты, соответственно, и организует отторжение пересаженного трансплантата. Попутно отметим, что определенную роль в индукции отторжения трансплантата играют антигены системы AB0 и Rh эритроцитов и AB0 почек.

Известны следующие виды трансплантатов: сингенные, аллогенные, ксеногенные.

· Сингенный (изотрансплантат) – донор и реципиент являются представителями инбредных линий, идентичных в антигенном отношении (монозиготные близнецы). К категории сингенных относят аутотрансплантат при пересадке ткани (чаще всего кожи, костной ткани аутогемотерапии) в пределах самого организма. Понятно, что в этом случае отторжения трансплантата не происходит.

· Аллогенный (гомотрансплантат) – донор и реципиент являются представителями разных генетических линий внутри одного вида.

· Ксеногенный (гетеротрансплантат) – донор и реципиент относятся к различным видам.

По аналогии существуют соответствующие виды трансплантации: изотрансплантация – пересадка ткани в пределах одного и того же организма; аллотрансплантация – пересадка ткани в пределах организмов одного и того же вида; гетеротрансплантация – пересадка ткани среди разных видов. Аллогенные и ксеногенные трансплантаты без применения иммуносупрессивной терапии отторгаются.

Динамика отторжения, например, кожного аллотрансплантата выглядит так: в первые дни края пересаженного кожного лоскута сливаются с краями кожи реципиента по месту пересадки. Благодаря установившемуся нормальному кровоснабжению трансплантата его вид не отличается от нормальной кожи. Через неделю возникают воспалительные изменения – обнаруживается отечность и инфильтрация трансплантата мононуклеарными клетками. Развивается нарушения периферического кровообращения (микротромбоз, стаз). Появляются признаки дегенерации, некробиоза и некроза пересаженной ткани, и к 10-12 дню трансплантат отмирает, не регенерируя даже при пересадке донору. При повторной пересадке лоскута кожи от того же донора трансплантат отторгается уже на 5 день или ранее. В этом случае васкуляризация трансплантата бывает скудной.

Механизм отторжения трансплантата. Он связан с развитием как гуморального, так и клеточного иммунитета, в частности

· цитотоксических реакций;

· иммунокомплексных реакций;

· реакций гиперчувствительности замедленного типа.

В зависимости от сроков отторжение трансплантата может быть острым, сверхострым, подострым и хроническим. Сверхострое отторжение связано с наличием у реципиента предсуществущих эффекторных механизмов отторжения – антител и Т-цитотоксических лимфоцитов, т.е. при повторной трансплантации от того же самого донора. Сверхострое отторжение происходит в первые 5 суток, а иногда в первые минуты и часы. При остром отторжении предсуществующих эффекторных посредников отторжения нет, и начало острого отторжения может быть отсрочено на несколько недель или месяцев, но, начавшись, процесс заканчивается через несколько дней. В сверхостром и остром отторжении решающую роль играют реакции гуморального иммунитета. В основе подострого и хронического отторжения лежат механизмы клеточного иммунитета.

Сенсибилизированные АГ донора лимфоциты реципиента атакуют трансплантат по периферии его контакта с тканями хозяина. Особой активностью в этих реакциях отличаются CD4-клетки и их роль даже более значительна, чем CD8-киллеров. Под влиянием цитокинов CD8-клеток и особенно CD4-лимфоцитов – лимфокинов для клеток-мишеней и лимфотоксинов (γ-ИНФ и ФНО) – связи трансплантата с окружающими тканями разрушаются. На последующих стадиях в разрушение трансплантата включаются макрофаги через механизм антителозависимой цитотоксичности. Далее к клеточным механизмам отторжения трансплантата присоединяются гуморальные – гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины и АТ к лейкоцитам и тромбоцитам (в случае пересадки тканей сердца, костного мозга, почки). По мере реализации реакции АГ+АТ образуются БАВ, повышающие проницаемость сосудов, что облегчает миграцию NK-клеток и Т-цитотоксических лимфоцитов в ткань трансплантата. Лизис эндотелиальных клеток сосудов трансплантата запускает процесс свертывания крови (тромбоз) и активирует компоненты комплемента (С3b, C6 и другие), привлекая сюда полиморфно-ядерные лейкоциты, которые вносят свой вклад в дальнейшее разрушение связей трансплантата с окружающими тканями.

4. Аутоиммунные заболевания. Они возникают в результате выработки иммунной системой сенсибилизированных Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов к собственным АГ организма. В настоящее время проявления аутоиммунной патологии рассматривается как результат аутоиммунной агрессии.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 957 | Нарушение авторских прав