АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Комплементом называют сложный комплекс защитных белков плазмы крови (их более 20), которые могут быть активированы в определенной последовательности с образованием БАВ типа эстераз и протеаз, разрушающих мембраны клеток и микроорганизмов и активирующих другие БАВ и фагоцитоз. Комплемент обозначается латинской буквой C, а его компоненты – соответствующими цифрами (C1-C9). Для этой системы характерно формирование быстрого многократно усиленного ответа на первичный сигнал за счет каскадного механизма, когда продукт одной реакции служит активатором последующей. Многие белки системы комплемента представляют собой ферменты, находящиеся в плазме в виде неактивных предшественников (проферментов). Сюда же включаются белки мембран форменных элементов крови, которые служат рецепторами компонентов комплемента или регуляторами системы.

Схема 6.

Система комплемента активируется двумя путями – классическим и альтернативным (Схема 6). Оба пути ведут к ключевому механизму активации – расщеплению C3. Конечный, терминальный путь активации белков системы комплемента связан с формированием мембраноатакующего комплекса (МАК). Под действием МАК в цитоплазматических мембранах клеток-мишеней (микроорганизмов) образуются трансмембранные каналы, по которым вода и электролиты поступают в протоплазму, изменяя ее коллоидно-осмотическое давление, в результате чего наступает лизис клетки-мишени.

Классический путь активации комплемента запускается иммунными комплексами (комплексы АГ+АТ), альтернативный – продуктами жизнедеятельности патогенной микрофлоры, полисахаридными компонентами мембран микроорганизмов, особенно эндотоксинами грамотрицательных бактерий, а также кининами и плазменными факторами свертывания крови и фибринолиза. Активация обоих путей может приводить к разнообразным биологическим эффектам.

Классический путь. Активации комплемента по классическому пути предшествует образование комплексов АГ+АТ. В дальнейшем субкомпоненты C1q и C1r взаимодействуют с иммуноглобулином и фиксируется в области его Fc-фрагмента. C1r приобретает свойства активной эстеразы и расщепляет C1s, после чего C1 становится активированным (C1^-). В свою очередь, C1^- вызывает расщепление C4 и C2. Из фрагментов C4b и C2a образуется активный субкомпонент C4b2a, который является конвертазой для третьего компонента комплемента – C3-конвертаза. Она расщепляет C3 на два фрагмента – C3a и C3b. Последний фрагмент совместно с C4b2a принимает участие в активации остальных компонентов комплемента (C6-C9), которые, становясь активными, приобретают способность сами убивать микроорганизмы.

Помимо формирования важной заключительной реакции – активации конечных компонентов комплемента, лизирующих бактерии, существенную роль играют практически каждый субкомпонент и фрагмент первых по нумерации белков комплемента. Так, субкомпонент C3b прикрепляется к поверхности бактерий, выполняя роль опсонина, а фрагменты C4a, C2a, C3a и C5a выступают в качестве мощных активаторов воспалительной реакции. C2a расслабляет гладкую мускулатуру сосудов и повышает проницаемость эндотелиальной мембраны. C3a, C5a и C4a являются анафилотоксинами, вызывающими процесс дегрануляции тучных клеток и выход гистамина и других БАВ – медиаторов воспаления и аллергии. Анафилотоксины C3a и C5a выступают в роли хемоаттрактантов для нейтрофилов, что весьма существенно для начальных этапов воспалительной реакции. Свойства анафилаксии C5a и C3a инактивируются карбоксипептидазой B отщеплением молекулы аргинина, а хемотаксическая активность при этом сохраняется.

Альтернативный путь. Данный путь активации комплемента считается важнейшим механизмом противоинфекционной защиты организма и запускается полисахаридами мембран микроорганизмов (Схема 6). В отличие от классического пути активация начинается с расщепления третьего компонента комплемента (C3) при участии некоторых дополнительных факторов. Следует отметить, что процессы активации комплемента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы (карбоксипептидазой, гистаминазой, арилсульфатазой и другими).

Другими факторами, запускающими альтернативный путь активации белков комплемента, являются системы свертывания крови, кининов и фибринолиза. Взаимодействие систем комплемента, свертывания крови, кининов и фибринолиза представлены на Схеме 7.

Схема 7.

Дефицит белков комплемента встречается не так редко. Например, частота гетерозиготного дефицита C2 составляет 1:100, а гомозиготного – 1:10000. У человека обнаружены генетические дефекты практически всех компонентов комплемента (Схема 8).

Схема 8

Генетически обусловленные дефициты системы комплемента

Обозначения: АР – аутосомно-рецессивный тип; АД – аутосомно-доминантный тип; X-Хр – связанный с X-хромосомой.

Дефицит компонентов по ходу классического пути активации комплемента (C1r, C1q, C1s, C4 или C2) характеризуется предрасположенностью к развитию болезней иммунных комплексов, в частности системной красной волчанки. Дефицит C3, факторов H и I проявляется высокой восприимчивостью к гноеродным инфекциям, что, по всей вероятности, связано с дефектами опсонизации микроорганизмов.

Недостаточность терминальных белков системы комплемента – C5, C6, C7, C8, C9, а также компонентов альтернативного пути его активации, фактора D и пропердина приводит к высокой чувствительности пациентов к инфекционным поражениям, вызываемых бактериями рода Neisseria – Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis.

Наиболее распространенным дефектом синтеза белков комплемента является наследственная форма ангионевротического отека, патогенез которого связывают с дефицитом плазменного ингибитора C1. Эта белковая молекула ответственна за расщепление активированного первого компонента комплемента. Ингибитор C1 тормозит активацию не только классического, но и альтернативного пути активации комплемента, запускаемого системами свертывания крови, фибринолиза (плазмином) и кининами. Отек опосредуется двумя пептидами, образующимися продолжающейся активацией комплемента и системой коагуляции: C2-кинин и брадикинин. Оба пептида оказывают свои эффекты на уровне посткапиллярных венул, изменяя состояние эндотелиальных клеток и способствуя выходу плазмы за пределы микроциркуляторного русла.

Существуют две генетически детерминированные формы наследственного ангионевротического отека. Первый тип характеризуется наличием дефекта гена, кодирующего синтез ингибитора C1, в результате чего нарушается нормальное списывание информации. При втором типе нарушений имеет место точечная мутация на уровне гена, кодирующего синтез ингибитора С1, следствием чего является синтез аномальной молекулы ингибитора С1.

Как правило, отек развивается в каком-либо определенном месте и характеризуется болезненностью и уплотнением ткани, но без крапивницы и зуда. Приступы могут провоцироваться механическими, биологическими и психогенными причинными факторами. У пациентов, страдающих ангионевротическим отеком кишечника, могут наблюдаться боли, спазмы гладкой мускулатуры, рвота и другие диспепсические расстройства. Отек верхних дыхательных путей может привести к острой дыхательной недостаточности и летальному исходу.

Альтернативный путь активации системы комплемента у пациентов с септицемией грамотрицательной микрофлорой может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС-синдром) или геморрагическому шоку при стойкой виремии (лихорадка Денге), а также у больных с так называемым C3-нефритическим фактором, который представляет собой аутоантитела (Ig G). В результате развивается мезангиокапиллярный гломерулонефрит и частичная липодистрофия.

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ.

Толерантность (tolerantia лат. – переносимость, терпимость) – состояние, характеризующееся терпимостью организма к пребыванию в нем АГ. При этом состоянии либо в ИКС тормозится выработка специфических АТ и/или накопление иммунных лимфоцитов, либо не реализуется эфферентное звено иммунитета – уничтожение и элиминация носителя чужеродной генетической информации.

Иммунологическая толерантность – запрещение иммунного ответа на определенный АГ. Эта реакция возникает при очень длительном присутствии в организме больших количеств АГ и обусловлена особой группой лимфоцитов –T-супрессорами. Считают, что благодаря медиаторам Ts организм не отвечает на собственные АГ (врожденная толерантность), и таким образом осуществляется регуляция интенсивности иммунного ответа на экзогенные и эндогенные чужеродные структуры.

В широком биологическом смысле толерантность можно подразделить на три разновидности:

1. Физиологическая;

2. Патологическая;

3. Индуцированная (искусственная, лечебная).

Физиологическая толерантность. Под этим термином понимают толерантность ИКС к АГ собственных белков и клеток организма. К физиологическим формам толерантности можно отнести терпимость ИКС к собственным тканям, не изолированным от ИКС гематотканевыми барьерами – гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим и т.п., или попадание во внутренние среды организма АГ тканей, изолированных барьерами. Срыв такой физиологической толерантности может привести к развитию аутоиммунных заболеваний. Роль физиологической толерантности повышается при некоторых физиологических состояниях, например, при беременности. В последнем случае толерантность препятствует отторжению плода.

Патологическая толерантность. В этом случае речь идет о терпимости ИКС организма в отношении циркуляции чужеродных АГ. Чаще всего речь идет об АГ бактерий, вирусов, клеток злокачественных опухолей, трансплантата. Основными механизмами развития патологической толерантности могут считаться следующие:

1. Отсутствие, недостаточное количество и/или нарушение функции клеток ИКС, т.е. фактически иммунодефицитные состояния. Часто патологическая толерантность наблюдается при ИДС, которые характеризуются дефицитом А-, В- и Т-субсистем и нарушениями их функций.

2. Повышение активности Т- и В-лимфоцитов супрессоров. Т-супрессоры тормозят активность и созревание Т-эффекторных клеток ИКС – Т-цитотоксических лимфоцитов и плазматических клеток. Такое состояние нередко приводит к бесконтрольной циркуляции в организме инфекционных начал – их длительной персистенции.

3. Торможение или блокада реакций клеточного иммунитета на соответствующий АГ (чаще всего АГ опухолевых клеток или трансплантата). Это достигается тем, что специфические иммуноглобулины взаимодействуют с АГ клеток, но лизировать их не способны. Антигенные детерминанты закрываются, экранируются такими недееспособными АТ или комплексами АГ+АТ. Т-киллеры в этом случае не способны обнаружить изолированную таким способом чужеродную клетку. Более того, экранированные иммуноглобулинами клетки опухоли начинают расти быстрее (феномен усиленного опухолевого роста при активации гуморального иммунитета).

Индуцированная толерантность (искусственно вызванная, лечебная). Она воспроизводится с помощью воздействий, подавляющих активность всех субсистем ИКС. С этой целью используются ионизирующее облучение, высокие дозы цитостатиков или иммунодепрессантов, которые обусловливают лизис, торможение или блокаду пролиферации и созревания клеток ИКС. В медицине индуцированную толерантность используют с целью успешной трансплантации органов и тканей, лечения аллергических реакций, аутоиммунных патологических процессов.

РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА – РТПХ»

Реакция «трансплантат» против хозяина (англ. graft-versus-host) развивается в случае пересадки реципиенту тканей донора, содержащих иммунокомпетентные клетки – костный мозг, лимфоидную ткань лимфатических узлов, селезенки, печени, тимуса, лейкоцитарную массу. Течение РТПХ усугубляется при снижении активности ИКС хозяина, которое наблюдается при облучении, приеме иммунодепрессантов, незрелости организма.

РТПХ характеризуется поражением органов и тканей ИКС реципиента, т.е. развитием своеобразного ИДС, повреждением кожи, печени, желудочно-кишечного тракта, особенно в области пейеровых бляшек. Типичными проявлениями РТПХ могут быть некротические и дистрофические процессы в указанных органах, лимфопения, анемия, тромбоцитопения, диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея), увеличение печени. У взрослых это патологическое состояние обозначается как «гомологичная болезнь» (как следствие гомотрансплантации клеток ИКС), у новорожденных – как «рант-болезнь» – болезнь малого роста. Последнее связано с нарушением физического развития реципиента.

В некоторых случаях РТПХ протекает в хронической форме, как это наблюдается, например, при многократных переливаниях крови, дробном введении лимфоцитарных взвесей. В этой ситуации выделяют две стадии течения процесса: (1) иммунопролиферативную, сопровождающуюся ответной активацией собственной иммунной системы, и (2) иммуннодепрессивную, проявляющуюся глубокими нарушениями в иммунной системе хозяина.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 930 | Нарушение авторских прав