АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Дисфункциональная атрофия или фенотипические изменения

При длительной дисфункции отдельных сегментов миокарда ЛЖ клетки сердечной мышцы уменьшаются в размерах, накапливается коллаген, появляются фибробласты. Некоторые гистоморфологические изменения, например, утрата миоцитами миофибрилл, характерна как для гибернации, так и для дисфункциональной атрофии миокарда. Следовательно, можно предполагать, что длительная гибернация со временем приводит к дисфункциональной атрофии миокарда. Более того, под действием пока еще не известных факторов сердечная мышца может трансформироваться, приобретая фенотипические признаки "эмбриональной", недифференцированной ткани, в этом случае восстановление нормальной функции миокарда требует большего времени. Миоциты с таким фенотипом имеют менее развитые миофибриллы, мелкие митохондрии, со-держат меньше актина и миозина, в них уменьшен саркоплазматический ретикулум и увеличены отложения гликогена. Эти изменения характерны для адаптационного процесса, при котором накопление энергетического субстрата (гликогена) сочетается со снижением сократимости (деградация миофибрилл).

Ишемическая метаболическая адаптация ("прекондиционирование"), можно определитькак повышение резистентности миокарда к ишемическому воздействию в результате повторяющихся кратковременных эпизодов ишемии. ИА является самым мощным из известных к настоящему времени эндогенных механизмов предупреждения инфаркта миокарда. Ишемическая метаболическая адаптация была впервые описана Murry с соавт. Ими было показано, что повторяющиеся кратковременные (5 мин) эпизоды сублетальной ишемии, чередующиеся с периодами реперфузии, способствуют поддержанию внутриклеточного уровня макроэргических фосфатов и задерживают развитие некротических изменений в миокарде собаки при последующей длительной ишемии, что в конечном итоге приводит к уменьшению зоны инфаркта на 75% по сравнению с контрольной группой. Впоследствии подобный эффект был продемонстрирован в экспериментах на животных других видов, в том числе на кроликах, крысах, мышах и свиньях, а также на других органах (мозг, скелетные мышцы, кишечник). При этом, несмотря на различия конечных точек приложения адаптации, она реализуется за счет одних и тех же механизмов. Недавно были получены доказательства того, что сердце человека также может быть адаптировано к ишемии и что такая адаптация предупреждает развитие не только необратимых повреждений, но и других нарушений, связанных с ишемией и реперфузией, в том числе нарушений сократительной функции миокарда и желудочковых аритмий.

Метаболическая адаптация, проявляется сразу после окончания ишемии, но угасает через 1-2 часа. В 1993 г. появилось сообщение о том, что через 12-24 часа после ишемии развивается замедленная фаза защитной реакции, менее мощная, но более длительная (до 72 часов). Замедленная фаза резистентности миокарда к ишемическим повреждениям была названа "вторым окном" защитной реакции, в отличие от ранней, "классической" адаптации.

В настоящее время существуют данные, расширяющие наши представления о состоянии "прекондиционирования" миокарда. В некоторых случаях "прекондиционирование" миокарда развивается сразу после короткого первоначального эпизода глубокой ишемии и не требует последующего периода реперфузии. Такое состояние, предо-храняющее миоциты от повреждения во время последующих эпизодов ишемии, иногда называют "прекондиционированием" в момент ишемии. Известен вариант "неишемиче-ского прекондиционирования", развивающегося на фоне кратковременной фармакологической нагрузки, например при введении стимуляторов бета-адренорецепторов. Кроме того, состояние "прекондиционирования" миокарда может наблюдаться после электростимуляции или введения опиоидов, повышающих активность опиоидных дельта-рецепторов. "Прекондиционирование" защищает от повреждения не только подвергшиеся воздействию ишемии сегменты миокарда, но и отдаленные, неповрежденные участки сердечной мышцы.

Метаболическая адаптация ("прекондиционирование") миокарда человека.

Возможность ишемической адаптации сердца человека доказано in vitro на образцах миокарда, полученных от больных с ишемическими синдромами и in vivo во время проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и аортокоронарного шунтирования (АКШ), неизбежно сопровождающихся кратковременной ишемией, а также существованием феномена разминки и продромальной стенокардии.

Феномен "разминки". Феномен "разминки" состоит в постепенном уменьшении ангинальных проявлений к концу дня или после умеренной физической нагрузки. Доказательства этой адаптации к ишемии были получены в экспериментах с последовательными нагрузочными тестами или при электростимуляции. Выявлено уменьшение тяжести ангинозного приступа и уменьшение депрессии сегмента ST на фоне сниженного потребления кислорода миокардом во время второго эпизода ишемии. Эти данные свидетельствуют о том, что в основе феномена "разминки" лежит быстрая метаболическая адаптация миокарда, повышающая его устойчивость к последующему ишемическому воздействию. Один из механизмов защиты - понижение скорости энергетического метаболизма. Замедляется утилизация АТФ и развитие интра- и эктрацеллюлярного ацидоза (экперимент на свиньях). В эксперименте показано, что если в момент исследования истощение АТФ находится на уровне необратимости, то ресинтез очень медленный. Повторные реокклюзии имеют отрицательный куммулятивный эффект, вплоть до полного истощения и клеточной смерти. Однако короткие окклюзии коронарной артерии, даже 40 раз, не дают куммулятивного эффекта истощения АТФ, не вызывают клеточной смерти и продуцируют значительную массу аденозина только в первые 2 окклюзии. Без прекондиционирования продукция аденозина при длительной ишемии высокая. Сделан вывод, что повторные окклюзии имеют защитное действие на пул АТФ и предотващают клеточную смерть.

Принципиально важным явлением, наблюдаемым в начальной стадии ишемии, является крутое снижение уровня сократительной функции сердца при относительно умеренном снижении уровня АТФ и Кф. Такое сочетание представляется необходимым для сохранения жизнеспособности клеток, поскольку имеющегося запаса АТФ + Кф при прежней интенсивности сократительной функции хватает всего на несколько десятков сокращений. Выживание клеток в течение некоторого периода ишемии возможно благодаря существованию защитных механизмов, направленных прежде всего на ограничение расхода АТФ в миофибриллах.

Защитные механизмы, мобилизуемые при ишемии. Первым и наиболее ранним механизмом такого рода следует считать открытие АТФ-зависимых калиевых каналов. Эти каналы при нормальном содержании АТФ закрыты, но недостаточный ресинтез АТФ независимо от его причины сопровождается открытием каналов и усиленным выходом К+ из клеток в соответствии с концентрационным градиентом. При этом длительность потенциала действия значительно укорачивается, следовательно, уменьшается и время, в течение которого ионы Са2 + входят в клетки и активируют миофибриллы. Поскольку величина трансмембранного потенциала клеток в высокой степени зависит от соотношения ионов К+ внутри и снаружи, происходящее при длительной ишемии накопление К+ снаружи мембраны значительно снижает величину мембранного потенциала и возбудимость клеток. Снижается и частота самопроизвольных возбуждений сердца вплоть до полной его остановки.

Защитное действие двух других факторов обусловлено их прямым воздействием на кальциевую активацию миофибрилл. Один из таких факторов - это закисление миоплазмы, ацидоз. Показатель кислотности миоплазмы рН в норме близок к 7,0, при этом количество положительных водородных [ Н+] и отрицательных гидроксильных [ ОН-] ионов в миоплазме примерно одинаково. Прекращение окисления в митохондриях при ишемии сопровождается активацией гликолиза, накоплением лактата [ легко диссоциирующей молочной кислоты] и других недоокисленных метаболитов. В результате концентрация Н+ возрастает, рН сдвигается в кислую сторону, и его уровень в кардиомиоцитах может достигать 6,0 и менее.

Сразу после начала ишемии в клетках начинают накапливаться ионы фосфата, освобождающегося при распаде молекул АТФ и Кф. Как ионы водорода, так и фосфата снижают чувствительность сократительных белков к Са2 +. Это было показано в опытах на изолированных миокардиальных волокнах, находящихся в среде, состав которой близок к внутриклеточному. При низкой концентрации Са2 + [ менее 0,1 мкМ] миофибриллы расслаблены. Ступенеобразный подъем концентрации Са2 + при нормальном уровне фосфата и Н+ сопровождается приростом силы, развиваемой волокнами, вплоть до максимума. Получающаяся кривая характеризует кальциевую чувствительность миофибрилл. Повторение опыта в условиях ацидоза значительно сдвигает эту кривую вправо, то есть снижает силу сокращения при той же концентрации Са2 +. Добавление к этой среде ионов фосфата сдвигает эту кривую еще больше, что указывает на дальнейшее снижение чувствительности сократительных белков к Са2 +.

Следующим защитным фактором является аденозин, накапливающийся во внеклеточном пространстве в значительном количестве вследствие некомпенсируемого распада АТФ. Ранее уже упоминавшееся сосудорасширяющее действие аденозина может оказать полезный эффект при очаговой ишемии, когда расширение артериол в соседних с зоной ишемии областях в какой-то степени улучшает кровоснабжение ишемической зоны. Но еще более важным может быть другой эффект аденозина, связанный с блокадой адренорецепторов на мембранах кардиомиоцитов. В результате неизбежно высвобождающийся из окончаний симпатических нервов нейромедиатор норадреналин неспособен оказать обычное активирующее действие на функцию кардиомиоцитов, и это также замедляет процесс снижения запасов макроэргических фосфатов.

Таким образом, уже в начальном периоде ишемии параллельно активируются несколько защитных механизмов, уменьшающих как вход ионов Са2 + в кардиомиоциты, так и чувствительность сократительного аппарата к ним. При сочетании всех указанных механизмов уровень сократительной функции изолированного сердца падает при ишемии очень быстро [ в пределах 30 с], примерно до 5-10% от исходного уровня, в то время как уровень макроэргических фосфатов снижается весьма умеренно. Эта особенность позволяет кардиомиоцитам экономно расходовать имеющийся запас энергии и пережить неблагоприятный период. При длительной ишемии [ несколько часов] углубление энергодефицита и усиление ацидоза приводят к деструкции клеточных органелл и некрозу клеток.

В одном из последних литературных обзоров определяются следующие механизмы ИП:
1. Энергосберегающий эффект, снижение сократимости миокарда, поддержание уровня АТФ, увеличение синтеза гликогена, снижение внутриклеточного ацидоза.
2. Высвобождение эндогенных защитных субстанций (аденозин, оксид азота, норадреналин и пр.) с последующим вовлечением фосфолипаз, G-протеина, протеинкиназы и фосфорилирование белков.

3. Снижение выделения повреждающих веществ, в частности норадреналина.
4. Открытие АТФ-зависимых каналов.

5. Образование свободных радикалов кислорода.

6. Стимуляция синтеза защитных стрессорных белков и/или ферментов.

7. Комбинация перечисленных факторов.

Учение о ИП определило и конкретизировало то, что было известно клиницистам - есть определённый контингент пациентов, которые длительно страдают стенокардией, имеют частые приступы, но живут долго, особенно при современном адекватном лечении. Концепция "прекондиционирования" миокарда, таким образом, позволяет объяснить случаи, когда боль, возникающая на фоне физической нагрузки, прекращается в покое, а последующая нагрузка уже не провоцирует ангинозного приступа. Постепенное прекращение боли при продолжительной умеренной физической нагрузке (например - прогулке) также может быть связано с "прекондиционированием" миокарда. Если все эти особенности связаны с "прекондиционированием" миокарда, то аналогичная защитная реакция может развиваться и во время приступа безболевой ишемии.

Классическая ИП. Молекулярные механизмы этого феномена неизвестны. Однако исследования выявили значительную роль эндогенных лигандов, выделяющихся в миокарде локально во время ИП. Было также установлено, что защита против ишемии достигается активацией фермента белка С. Открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов (КАТФ) во время ИП также является очень важным обстоятельством. Когда эти каналы открываются, возникает реполяризирующий ток, который стремится уменьшить длительность сердечного потенциала действия. И, напротив, это уменьшение ведет к ограничению поступления кальция и к ослаблению работы миокарда. Это повышает сопротивляемость миокарда ишемическому повреждению.
Отсроченная фаза ИП. В опытах на животных было выявлено уменьшение размеров инфаркта миокарда, если ему предшествовала окклюзия венечных сосудов. Повторяющиеся краткие периоды ишемии увеличивают концентрацию противоокислительных белков, следствием чего является большая сопротивляемость ткани во время последующего ишемического инсульта. Это позволяет предположить, что отсроченную фазу защиты можно связывать с изменениями активности цитозащитных белков, реагирующих на стрессы в миокарде, прошедшем предподготовку. Ядерная транслокация фермента белка С и последующая фосфорилизация факторов генной транскрипции также могут иметь фундаментальное значение для механизма, лежащего в основе адаптации.
Результаты многих инвазивных исследований показывают, что первый эпизод стенокардии подготавливает миокард таким образом, что он становится устойчивым к последующей ишемии.
Пациенты со стенокардией, предшествующей инфаркту, могут отличаться в некотором отношении от пациентов без стенокардии, предшествующей инфаркту. Например, они раньше могут быть доставлены в больницу и получить тромболитическое лечение. Само по себе наличие предынфарктной стенокардии является независимым "предсказателем" несильного инфаркта и улучшенного прогноза болезни. Польза от предынфарктной стенокардии значительна. Если инфаркт предшествует стенокардии, то риск смерти в 2 раза выше, чем в тех случаях, если стенокардия предшествует инфаркту. Увеличивается и участок инфаркта.

Безболевая ишемия нередко наблюдается у больных ишемической болезнью сердца, и нельзя исключить, что "прекондиционирование" миокарда - это составная часть общей клинической картины, характерной для повторных эпизодов как обычной, так и безболевой ишемии.

Более чем двадцатилетний период изучения механизмов развития и оценки прогностического значения безболевой ишемии миокарда позволил установить:

* безболевые эпизоды ишемии часто наблюдаются у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий и стенокардии (безболевой ишемией);

* возникновение безболевой ишемии может быть обусловлено вовлечением в патологический процесс меньшего количества кардиомиоцитов;

* к числу причин, вызывающих появление безболевой ишемии миокарда, может быть отнесено нарушение нервной афферентной активности от кардиомиоцитов после перенесенного инфаркта миокарда или на фоне сахарного диабета;

* возникновение безболевой ишемии может быть связано с участием эндогенных опиатов или биогенных аминов, изменяющих порог восприятия боли у больных ИБС;

* определенную роль в возникновении безболевой ишемии имеют психологические особенности больных, влияющие на восприятие и качественную оценку ноцицептивной импульсации от ишемизированного миокарда;

* прогностическая значимость безболевой ишемии определяется выраженностью и продолжительностью как безболевых, так и болевых эпизодов ишемии миокарда ("суточная ишемическая нагрузка").

Механизм возникновения боли, характерной для стенокардии полностью не расшифрован. Предполагается, что дискомфорт за грудиной начинается от чувствительных окончаний внутрисердечных симпатических нервов. Сигнал идет по афферентным волокнам, которые соединяются с пятью верхними симпатическими ганглиями и пятью дистальными грудными позвоночными хордами. Импульсы передаются от позвоночной хорды в таламус и в корковую структуру мозга. Внутри позвоночной хорды афферентные сердечные симпатические импульсы могут сталкиваться с импульсами из соматических структур (грудных), что может служить основой для формирования сердечной боли. Вклад вагусных афферентных импульсов в сердечную боль не ясен. Использование позитронной эмиссионной томографии для оценки изменения регионального мозгового кровотока показало, что он ассоциирован со стенокардией. Было сделано заключение, что кортикальная активация, необходимая для проявления боли, и таламус могут служить воротами для афферентных болевых сигналов. Специфические вещества - триггеры, которые стимулируют чувствительные нервные окончания и способствуют формированию приступа стенокардии, еще не идентифицированы. Внимание обращено на разные субстанции, включая пептиды, которые выделяются из клеток в результате преходящей ишемии. К этим пептидам относятся аденозин, брадикинин, гистамин, серотонин. В одном из исследовании внутривенное введение аденозина воспроизвело симптомы стенокардии более, чем у 90% пациентов, страдающих ИБС. Вторая гипотеза: причиной боли может быть механическое растяжение коронарной артерии. Таким образом, связь между ишемическими процессами на тканевом уровне и проявлениями боли остается предметом дальнейших исследований. В более редких случаях может быть безболевая ишемия - у пациентов с наличием атеросклеротических повреждений коронарных артерий никогда не возникает чувство боли, даже при развитии инфаркта миокарда, только изменения на ЭКГ. В этом варианте предполагается дефект "системы оповещения". В одном из исследование приводятся данные о развитии безболевого Q-инфаркта у четверти всех наблюдавшихся больных с таким инфарктом. Существует группа пациентов, у которых лишь некоторые приступы ишемии сопровождаются дискомфортом за грудиной, а подавляющее большинство эпизодов ишемии обнаруживаются на ЭКГ. Высказывается мнение, что это может быть результатом комбинации повышения порога чувствительности к болевым стимулам и коронарной микроваскулярной дисфункции. Отмечено, что у больных диабетом имеется зависимость безболевой ишемии и вегетативной нейропатии. У таких пациентов выявлялась невосприимчивость к боли, вызываемой электрическим током и ишемии мочки уха. Еще одно предположение о развитии безболевой ишемии - большая концентрация эндогенных опиатов (эндорфинов), которые повышают болевой порог. В зависимости от патогенетического механизма выделено несколько типов стенокардии.

Продромальная стенокардия. Некоторые недавно проведенные исследования были посвящены изучению зависимости исхода инфаркта миокарда от наличия или отсут- ствия в прединфарктном периоде нестабильной стенокардии. Было показано, что у больных с нестабильной стенокардией исход инфаркта, как правило, был более благоприятным, зона инфаркта менее обширна, высвобождение сердечных ферментов менее выражено, функция левого желудочка нарушалась в меньшей степени, а застойная сердечная недостаточность и реперфузионные аритмии развивались значительно реже, при этом смертность (как в период стационарного лечения, так и в течение года после перенесенного инфаркта) в этой группе была значительно ниже. Эти различия не зависели от степени развития коллатералей, наличия сердечно-сосудистых факторов риска и приема антиангинальных препаратов. Точное определение временного интервала между последним приступом стенокардии и инфарктом миокарда показало, что продромальная стенокардия обладает защитным действием, только если инфаркт развивается не более чем через 24-48 часов после последнего приступа, что соответствует замедленной фазе защитной реакции миокарда, вызываемой ишемической адаптацией. Несмотря на существующие медикаментозные и хирургические методы лечения, примерно 9% больных нестабильной стенокардией умирают или у них развивается инфаркт миокарда в течение 30 дней. Быстрая и полная реперфузия попрежнему остается наиболее эффективным способом предупреждения и ограничения размеров ишемических повреждений. Период времени от появления симптомов ишемии до момента реперфузии имеет критическое значение и во многом определяет успех лечения. Адаптация, замедляющая развитие некротических изменений миокарда, увеличивает временной промежуток, в течение которого реваскуляризация может быть эффективна. Однако такой подход требует предварительной подготовки - миокард должен быть адаптирован к ишемии до ее начала. Больным с нестабильной стенокардией можно было бы провести лечение препаратами, активирующими и стимулирующими процессы адаптации в миокарде в течение нескольких дней или недель и поддерживающими сердце в этом "адаптированном" состоянии.

Некоторые из больных ИБС являются кандидатами на проведение ЧТКА или АКШ, т.е. вмешательств, связанных с потенциально опасным ишемическим воздействием на миокард.

Коронарная ангиопластика. Во время проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) можно исследовать реакцию миокарда во время кратковременных эпизодов ишемии и реперфузии миокарда. В отдельных исследовани- ях показано, что если продолжительность окклюзии при раздувании баллона превышает некоторую пороговую величину, составляющую обычно от 60 до 90 с, степень ишемии при следующем раздувании баллона по всем показателям оказывается меньше, что указывает на формирование адаптации при первом ишемическом воздействии.

Операции на открытом сердце. Наиболее веские доказательства в пользу возможного наличия метаболической адаптации миокарда человека были получены в ходе опера- ций на сердце, при которых оценивали устойчивость его к общей ишемии. Вначале несколько раз пережимали аорту с тем, чтобы моделировать повторяющиеся эпизоды общей ишемии, которые в этом случае служили в качестве адаптационного воздействия. После такой адаптации последующая ишемия продолжительностью 10 минут вызывала значительно меньшее снижение уровня АТФ в миокарде и уменьшение высвобождения тропонина Т значительно уменьшалось, что свидетельствует о ее благоприятном эффекте в течение всей операции.

Остается невыясненным вопрос, можно ли достичь такой же защиты миокарда при использовании в тех же условиях фармакологических препаратов, способных воспроизводить феномен метаболической адаптации. Медикаментозные препараты, обладающие свойствами индукторов адаптации, возможно, в ближайшее время станут неотъемлемой частью подготовки к процедуре ангиопластики и при операциях на сердце. Риск развития осложнений у пациентов со значительным нарушением функции левого желудочка может быть существенно снижен, если повысить степень защиты миокарда за счет активации эндогенных адаптационных механизмов. Особый интерес представляет возможность повысить таким способом выживаемость трансплантируемого сердца.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 766 | Нарушение авторских прав