АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Факс: (095) 125-22-39

ЭПРЕКС (EPREX) - EPOETIN ALFA

Активное вещество - рекомбинантный эритропоэтин человека. Эндогенный гликопротеиновый гормон, регулирующий и стимулирующий эритропоэз. Синтезируется в почках. Применение препарата приводит к повышению гематокрита и уровня гемоглобина в крови, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца.

Форма выпуска: раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (1 мл содержит 2000ЕД; 4000 ЕД или 6000 ЕД).

Разработчик: компанияCILAG AG INTERNATIONAL, Швейцария.

Представительство в Москве:

Ул. Крижижановского, д. 18, к. 2

Тел. (095) 125–00–52, 125–19–36, 125-88-82

Факс: (095) 125-22-39

Препа­рат вводился подкожно в дозе 200 ЕД/кг 3 раза в неделю 14-ти недоношенным новорожденным с гестационным возрастом 29 - 32 недели и массой тела при рождении 900 – 1400 г. Одновременно дети получали раствор сульфата железа ежедневно в дозе, эквивалентной 2 мг элементарного железа, и фолиевую кислоту по 0,001 г в день. Длительность курса лечения определялась клинико-гематологическими пока­зателями и составила в среднем 10 инъекций. Результаты исследования подтвердили эффективность применения рЭП в лечении и профилактике ранней анемии недоношенных. Препарат стабилизи­рует гематологические показатели на уровне, ха­рактерном для доношенных детей, и позволяет отказаться от переливаний эритроцитарной мас­сы. Побочных эффектов также не выявлено. Установлено также, что при использовании рЭП происходит усиление мобилизации железа из депо и это обуславливает необходимость одновременного назначения препаратов железа в достаточных дозах (не менее 2,5 – 5 мг/кг).

Следует отметить, что в настоящее время выпускается аналогичный препарат: эпоэтин - b, который разработан специально для применения у недоношенных детей. Характеристика препарата представлена в новом фармакологическом справочнике Видаль «Лекарственные препараты в России» за 2001 год, но публикаций по его применению в отечественной медицинской печати пока нет.

Следует отметить, что при проведении адекватной реабилитации, средние уровни НЬ у недоношенных и доношенных детей сравниваются приблизительно к 5 - 6 месяцам постнатальной жизни.

АНЕМИЯ НЕДОНОШЕННЫХ И ЭРИТРОПОЭТИН (П.4,97)

В статье рассматриваются патогенетические закономерности развития анемии недоношенных и нa основании этого дается обоснование использования рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭП) для ее профилактики и лечения. Приводятся результаты применения рЭП у 14 недоношенных новорожденных со средним гестационным возрастом 28,8 нед и средней массой тела при рождении 1155 г, свидетельствующие о терапевтической эффекгивности препарата, стабилизирующего гематологические показатели на уровне, позволяющем отказаться от заместительных трансфузий эритроцитарной массы. В пользу препарата свидетельствует отсутствие побочных эффектов при его назначении,
а динамика биохимических показателей обмена железа на фоне терапевтического курса указывает и на необходимость параллельного применения препаратов железа в достаточных дозах.

За последние 25 лет процент выживаемости недоношенных новорожденных прогрессивно уве­личивается, особенно это касается глубоконедоношенных детей: 75% детей с массой от 800 до 900 г при рождении выживают. Таким образом, ане­мия недоношенных (АН) стала обычной пробле­мой, в связи с чем и число трансфузий эритроци­тов, применяемых в неонатальной интенсивной терапии, увеличивается. Однако трансфузия эрит­роцитов у недоношенных сопряжена со значи­тельным риском. Поэтому использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭП) открывает новую эру в лечении и профилактике АН.

После рождения концентрация гемоглобина (НЬ) быстро уменьшается на протяжении первых недель жизни. Содержание НЬ в пуповинной крови доно­шенных детей при рождении составляет примерно 175 г/л (относительная полицитемия), оно быстро падает до самого низкого уровня 100—110 г/л на короткий срок и затем повышается в среднем до 125 г/л, сохраняясь на таких цифрах до кон­ца первого года жизни. Указанные выше низкие концентрации НЬ представляют так называемую «физиологическую анемию новорожденных» и ред­ко сопровождаются клиническими проявлениями гипоксии.

Концентрация НЬ в пуповинной крови недо­ношенных новорожденных не отличается значи­тельно от таковой у доношенных. Однако постнатальное уменьшение уровня НЬ у недоношенных является более ранним, быстрым и значитель­ным. Скорость, с которой уменьшается уровень НЬ, и величина действительного уменьшения концентрации НЬ находятся в обратной зависимости от гестационного возраста ребенка при рождении.

Таким образом, степень выражен­ности анемии у недоношенных выше, чем у доношенных новорожденных; особенно тяжелые ане­мии отмечаются у детей, родившихся на малых сроках гестации: уровни НЬ ниже 70 г/л у детей 1 с массой при рождении меньше 1000 г не являют­ся столь уж необычными. После 2 мес скорость нарастания концентрации НЬ у недоношенных де­тей становится высокой, и к 5 мес средние уровни НЬ у недоношенных и доношенных сравниваются. АН была впервые описана Shulman, кото­рый выделил в этом состоянии 3 фазы. Первая фаза, обозначенная им как «ранняя анемия недоношенных», характеризовалась начальным падением уровня НЬ. Второй или «промежуточной» фазе соответствовало сохранение низких уровней НЬ. Третья «поздняя» фаза характеризовалась продол­жающимся падением уровня НЬ с появлением симптомов, свойственных гипоксии тканей.

Начальное падение концентрации НЬ после рождения обусловлено уменьшением эритропоэза, связанным с улучшением оксигенации артериаль­ной крови во внеутробной среде с более высо­ким р0₂. Высокие гематокрит, число ретикулоцитов и обнаружение нормобластов в крови при рож­дении определяются повышенной скоростью эрит­ропоэза у плода. Она, по-видимому, является след­ствием высокой продукции эмбрионального эритропоэтина (ЭП), так как материнский ЭП не про­ходит через плаценту.

В течение первых дней постнатальной жизни число ретикулоцитов быстро падает и нормобласты исчезают. Количество эритроидных предшествен­ников в костном мозге уменьшается с 35% при рождении до 15% после 7-го дня, и прекращается экстрамедуллярный эритропоэз.

Более быстрое падение концентрации НЬ у недоношенных детей, по сравнению с доношенны­ми, отражает, вероятно, более короткое время жизни их эритроцитов (35—50 дней по сравнению с 60—70 днями).

Эмбриональные эритроциты, по сравнению с эритроцитами взрослых, имеют более низкую спо­собность к деформации и более чувствительны к «оксидативному стрессу» в альвеолах легких.

Стимулом для образования эритроцитов у не­доношенных детей, как и у доношенных, являет­ся ЭП. Измерение уровня ЭП у не имевших транс­фузий недоношенных новорожденных показало, что хотя концентрации ЭП при рождении таких детей в общем выше, чем у здоровых взрослых, тем не менее исключительно варьируют.После рож­дения уровни ЭП быстро снижаются, и между 2-м и 30-м днями жизни они значительно ниже, чему взрослых. Это начальное уменьшение концентра­ции ЭП связано с насыщением 0₂ артериальной крови в легких, что облегчает доставку O₂ тка­ням.

На 2-м мес жизни наблюдается существенное увеличение концентрации ЭП до уровней, сходных с таковыми у здоровых взрослых, что сопровож­дается повышением числа ретикулоцитов. Как и у взрослых, у недоношенных определяется обратная зависимость уровня ЭП от концентрации НЬ. Исследование состояния костного мозга и кор­реляций уровня НЬ с содержанием ЭП указывает, что при концентрации НЬ от 110 до 120 г/л проис­ходит стимуляция костномозгового эритропоэза у недоношенных детей.

Секреция ЭП регулируется снабжением тканей О₂, которое зависит от ряда факторов, включая содержание 0₂ в альвеолярном воздухе, функцию легких (вентиляция, диффузия и перфузия), сред­ний выброс, общую кислородную емкость крови (общее содержание НЬ) и способность НЬ связы­вать О₂. Изменение последнего фактора, т. е. срод­ства НЬ к О₂, позволяет недоношенным детям быть толерантными к более низким уровням НЬ, чем это возможно для взрослых, и определяет меньшую секрецию ЭП в ответ на АН.

Сродство НЬ к О₂ у плода и новорожденного вы­ше, чем у взрослых, а Р (парциальное давление О₂, при котором происходит 50% насыщение НЬ) в эмбриональной крови примерно на 5—9 мм рт. ст. ниже, чем у взрослых. Таким образом, кривая диссоциации НЬ — О₂ эмбриональной крови рас­полагается влево по сравнению с таковой кривой у взрослых. Это определяет повышенную способ­ность фетального НЬ извлекать О₂ из материнской циркуляции в плаценте и создает возможность для адекватного его освобождения в тканях пло­да при низком напряжении О₂. Однако после рож­дения, когда гипоксия тканей уменьшается, освобождение в них О₂ уже не является адекват­ным и эффективным. Различия в кривых диссо­циации НЬ — 0₂ у новорожденных и взрослых свя­заны с разными способностями НЬА и НЬF связы­вать молекулу 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ), которая конкурирует с 0₂ за места связывания на молекуле НЬ. НЬF имеет более низкое сродство к 2,3-ДФГ, чем НЬА, и поэтому он связывает 0₂ более прочно.

В первые 3 мес жизни кривая диссоциации НЬ — О₂ постепенно сдвигается вправо к позиции взрослых в результате переключения синтеза НЬF на синтез НЬА и повышения концентрации 2,3-ДФГ в эритроцитах. Это облегчает достав­ку О₂ тканям, несмотря на низкие уровни НЬ. Переключение синтеза НЬF на синтез НЬА начи­нается в утробе матери и почти заканчивается к 4 мес у рожденного в срок ребенка. Однако на этот процесс время рождения не влияет: уровень НЬF связан с возрастом после оплодотворения, и поэто­му он более высокий и более постоянный у недоношенных детей. Возможно, по этой причине сдвиг кривой диссоциации НЬ — О₂ у таких детей за­держивается в ущерб снабжению тканей О₂.

Описанные выше компенсаторные механизмы приводят к увеличению доставки О₂ в ткани при низких уровнях НЬ, и поэтому кажущаяся неадек­ватной реакция ЭП у недоношенных детей в дей­ствительности может соответствовать степени тканевой гипоксии. Однако клинические данные свидетельствуют о том, что некоторые недоношен­ные дети обнаруживают действительную анемию — состояние, когда снабжение тканей О₂ недостаточно для их метаболических потребностей. Ряд симпто­мов, присущих АН (тахикардия, тахипноэ, диспноэ, бледность, адинамия, задержка роста и др.), наблюдается более чем в 50% случаев у детей с гестационным возрастом менее 32 нед. Эти проявления не являются специфичными для ане­мии, но улучшение состояния после трансфузии эритроцитов подтверждает это заключение.

Более точным, чем концентрация НЬ, показате­лем степени АН является величина так называемо­го «доступного кислорода». Этот показатель отра­жает способность крови освобождать 0₂ в ткани и оценивается из кислородной емкости крови и вели­чин Р₀₂. Исследования показали, что как уровни ЭП, так и «доступный О» у новорожден­ных с очень низкой массой значительно ниже, чем у здоровых взрослых. Очевидно, поэтому уменьшенная продукция ЭП в ответ на гипоксию тканей является характерной чертой гипорегенераторной АН.

Отсутствие реакции на гипоксию у недоно­шенных детей в виде усиления синтеза ЭП, воз­можно, объясняется местом образования у них этого гормона. У плода ЭП вырабатывается главным образом в печени, и во время перинатального периода постепенно происходит сдвиг в сторону почечной продукции гормона. Известно, однако, что внепочечная продукция ЭП менее чув­ствительна к гипоксии, чем почечная: это защи­щает плод в условиях относительной гипоксии от избыточной полицитемии с вытекающими отсюда проблемами повышенной вязкости крови. Исходя из этого резонно полагать, что эмбриональная картина эритропоэза (с характерной пониженной чувствительностью мест выработки ЭП к низко­му р0₂) сохраняется у недоношенных детей.

При АН не обнаружено уменьшения числа эритроидных предшественников, способных отве­чать на ЭП. Из периферической крови недоно­шенных детей с АН удалось выделить большое количество бурстобразующих единиц эритроци­тов (БОЕ-Э), которые образуют морфологически нормальные эритроидные колонии (КОЕ-Э) в от­вет на ЭП. Их чувствительность к ЭП такая же, как и у циркулирующих БОЕ-Э, полученных из крови взрослых или из пуповинной крови доношен­ных детей. Подобно этому КОЕ-Э, полученные из костного мозга недоношенных детей с АН, также чувствительны к ЭП, как и КОЕ-Э, получен­ные из пуповинной крови или из костного моз­га взрослых. Хотя содержание ЭП в сыворот­ке крови недоношенных детей с АН низкое, кон­центрации других гемопоэтических факторов рос­та, в частности интерлейкина-З и гранулоцитар-но-моноцитарного колониестимулирующего фак­тора, находятся на таком же уровне, как у здоро­вых взрослых или доношенных детей.

До последнего времени единственным пригод­ным методом лечения ранней АН была трансфузия эритроцитов. Добавление в диету препаратов желе­за, фолиевой кислоты или витамина Е не предотвра­щает развития АН. Однако трансфузии эритроци­тов могут давать весьма серьезные осложнения (гиперкалиемия, гипокальциемия), а повторные небольшие по объему трансфузии, связанные, как правило, с переливанием эритроцитарной массы от множества разных доноров, повышают риск, например, переноса инфекций или сенсибили­зации. Важные наблюдения, что уровни ЭП яв­ляются неадекватно низкими при АН, а количе­ство эритроидных предшественников, способных реагировать на ЭП, не уменьшено, составили ос­нову для терапии АН с помощью рЭП. Оказалось, что введение рЭП является исключительно эф­фективным и хорошо переносимым способом ле­чения ранней АН.

Первое опубликованное клиническое испыта­ние человеческого рЭП было выполнено Halperin в 1990 г. В этих исследованиях 7 недоношенных новорожденных получали рЭП подкожно в дозах 25—100 Ед/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед. Де­ти получали также per os препараты железа и витамин Е. У всех испытуемых наблюдалась уме­ренная ретикулоцитарная реакция и снижение концентрации ферритина в сыворотке крови, у 5 из 7 детей отмечена незначительная нейтропения. Авторы на основании результатов исследования заключили, что рЭП является хорошо переноси­мым препаратом и обещает стать эффективным средством для лечения ранней АН.

В наших клинических исследованиях рЭП (Эпрекс, фирма Cilag, Швейцария) применялся у 14 недоношенных новорожденных со средним гестационным возрастом 28,8±1,8 нед и массой тела при рождении в среднем 1155±202 г. Препа­рат вводился подкожно в дозе 200 ЕД/кг 3 раза в неделю. Одновременно дети получали раствор сульфата железа ежедневно в дозе, эквивалентной 2 мг элементарного железа, и фолиевую кислоту по 0,001 г в день. Длительность курса лечения определялась клинико-гематологическими пока­зателями и составила в среднем 10 инъекций. У детей до и во время лечения проводили гемато­логические исследования (содержание эритроци­тов, лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов, гемоглобина, гематокрит, среднее содержание НЬ в эритроците, содержание ферритина, трансферрина и железа в сыворотке крови).

У недоношенных новорожденных основной груп­пы к началу курса терапии рЭП отмечалось сни­жение всех показателей эритропоэза. Примене­ние рЭП уменьшало скорость падения количества эритроцитов, уровня НЬ и показателя гематокрита. В контрольной группе изменения этих пара­метров (снижение содержания НЬ до 80 г/л, эрит­роцитов до 2,5·10¹²/л, величины гематокрита до 27% к возрасту 4—5 нед) и клинические прояв­ления АН (замедление темпов роста, бледность кожи, тахикардия и тахипноэ при инфузиях) тре- бовали коррекции состояния детей с помощью трансфузий эритроцитарной массы. При использовании рЭП показаний для заместительной терапии не было. Динамика числа ретикулоцитов свидетельствовала о стимуляции эритропоэза под: влиянием рЭП: через 3—4 нед после начала применения рЭП отмечался рост числа ретикулоцитов примерно в 3 раза, а через 6 нед мы наблюдали улучшение всех показателей эритропоэза. Число тромбоцитов под влия - нием рЭП увеличивалось через 3—4 нед приблизительно в 2 раза и через 6 нед возвращалось к норме. На количество лейкоцитов рЭП не оказывал существенного влияния. Средний объем эритроцитов и содержание НЬ в эритроците в течение всего периода наблюдения оставались на одном и том же уровне (нормохромная анемия). Уровень сывороточного железа несколько снижался без достоверного уменьшения содержания трансферрина, в то время как содержание ферритина в сыворотке крови снижалось довольно значительно.

Таким образом, наши данные свидетельствуют об эффективности применения рЭП в лечении и профилактике ранней АН. Препарат стабилизи­рует гематологические показатели на уровне, ха­рактерном для доношенных детей, и позволяет отказаться от переливаний эритроцитарной мас­сы. В наших исследованиях препарат не оказывал никаких побочных эффектов. Динамика изучав­шихся биохимических показателей обмена желе­за указывает на усиление мобилизации железа из депо и предполагает необходимость назначения препаратов железа в достаточных дозах.

Одной из серьезных проблем неонатологии является терапия гиповолемических состояний и поиск новых эффективных методов коррекции. Центральное место в терапии гиповолемического шока принадлежит инфузионной терапии, направленной на быстрое и значительное увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), сердечного выброса, доставки и потребления кислорода тканями всех органов и систем организма. Считается, что гиповолемический шок развивается при потере 15 – 25 % ОЦК (у новорожденных ОЦК составляет 80 – 100 мл/кг). Причины гиповолемического шока у новорожденных представлены на слайде.

Слайд.

Состояния, осложняющиеся развитием кровотечения при рождении:

- экстренное кесарево сечение по поводу преждевременной отслойки плаценты

- рассечение плаценты при проведении операции кесарево сечение

- самопроизвольные роды с большой кровопотерей или кровотечением

- разрыв сосудов плаценты

- ретроплацентарная гематома

- фетоплацентарная трансфузия крови

- фетофетальная трансфузия

Нескоррегированная гиповолемия у новорожденных приводит к длительному снижению перфузии мозга, развитию гемодинамических нарушений, острой почечной недостаточности и другим осложнениям.

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 623 | Нарушение авторских прав