АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Факс: (095) 125-22-39
ЭПРЕКС (EPREX) - EPOETIN ALFA
Активное вещество - рекомбинантный эритропоэтин человека. Эндогенный гликопротеиновый гормон, регулирующий и стимулирующий эритропоэз. Синтезируется в почках. Применение препарата приводит к повышению гематокрита и уровня гемоглобина в крови, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца.
Форма выпуска: раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (1 мл содержит 2000ЕД; 4000 ЕД или 6000 ЕД).
Разработчик: компанияCILAG AG INTERNATIONAL, Швейцария.
Представительство в Москве:
Ул. Крижижановского, д. 18, к. 2
Тел. (095) 125–00–52, 125–19–36, 125-88-82
Факс: (095) 125-22-39
Препарат вводился подкожно в дозе 200 ЕД/кг 3 раза в неделю 14-ти недоношенным новорожденным с гестационным возрастом 29 - 32 недели и массой тела при рождении 900 – 1400 г. Одновременно дети получали раствор сульфата железа ежедневно в дозе, эквивалентной 2 мг элементарного железа, и фолиевую кислоту по 0,001 г в день. Длительность курса лечения определялась клинико-гематологическими показателями и составила в среднем 10 инъекций. Результаты исследования подтвердили эффективность применения рЭП в лечении и профилактике ранней анемии недоношенных. Препарат стабилизирует гематологические показатели на уровне, характерном для доношенных детей, и позволяет отказаться от переливаний эритроцитарной массы. Побочных эффектов также не выявлено. Установлено также, что при использовании рЭП происходит усиление мобилизации железа из депо и это обуславливает необходимость одновременного назначения препаратов железа в достаточных дозах (не менее 2,5 – 5 мг/кг).
Следует отметить, что в настоящее время выпускается аналогичный препарат: эпоэтин - b, который разработан специально для применения у недоношенных детей. Характеристика препарата представлена в новом фармакологическом справочнике Видаль «Лекарственные препараты в России» за 2001 год, но публикаций по его применению в отечественной медицинской печати пока нет.
Следует отметить, что при проведении адекватной реабилитации, средние уровни НЬ у недоношенных и доношенных детей сравниваются приблизительно к 5 - 6 месяцам постнатальной жизни.
АНЕМИЯ НЕДОНОШЕННЫХ И ЭРИТРОПОЭТИН (П.4,97)
В статье рассматриваются патогенетические закономерности развития анемии недоношенных и нa основании этого дается обоснование использования рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭП) для ее профилактики и лечения. Приводятся результаты применения рЭП у 14 недоношенных новорожденных со средним гестационным возрастом 28,8 нед и средней массой тела при рождении 1155 г, свидетельствующие о терапевтической эффекгивности препарата, стабилизирующего гематологические показатели на уровне, позволяющем отказаться от заместительных трансфузий эритроцитарной массы. В пользу препарата свидетельствует отсутствие побочных эффектов при его назначении, а динамика биохимических показателей обмена железа на фоне терапевтического курса указывает и на необходимость параллельного применения препаратов железа в достаточных дозах.
За последние 25 лет процент выживаемости недоношенных новорожденных прогрессивно увеличивается, особенно это касается глубоконедоношенных детей: 75% детей с массой от 800 до 900 г при рождении выживают. Таким образом, анемия недоношенных (АН) стала обычной проблемой, в связи с чем и число трансфузий эритроцитов, применяемых в неонатальной интенсивной терапии, увеличивается. Однако трансфузия эритроцитов у недоношенных сопряжена со значительным риском. Поэтому использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭП) открывает новую эру в лечении и профилактике АН.
После рождения концентрация гемоглобина (НЬ) быстро уменьшается на протяжении первых недель жизни. Содержание НЬ в пуповинной крови доношенных детей при рождении составляет примерно 175 г/л (относительная полицитемия), оно быстро падает до самого низкого уровня 100—110 г/л на короткий срок и затем повышается в среднем до 125 г/л, сохраняясь на таких цифрах до конца первого года жизни. Указанные выше низкие концентрации НЬ представляют так называемую «физиологическую анемию новорожденных» и редко сопровождаются клиническими проявлениями гипоксии.
Концентрация НЬ в пуповинной крови недоношенных новорожденных не отличается значительно от таковой у доношенных. Однако постнатальное уменьшение уровня НЬ у недоношенных является более ранним, быстрым и значительным. Скорость, с которой уменьшается уровень НЬ, и величина действительного уменьшения концентрации НЬ находятся в обратной зависимости от гестационного возраста ребенка при рождении.
Таким образом, степень выраженности анемии у недоношенных выше, чем у доношенных новорожденных; особенно тяжелые анемии отмечаются у детей, родившихся на малых сроках гестации: уровни НЬ ниже 70 г/л у детей 1 с массой при рождении меньше 1000 г не являются столь уж необычными. После 2 мес скорость нарастания концентрации НЬ у недоношенных детей становится высокой, и к 5 мес средние уровни НЬ у недоношенных и доношенных сравниваются. АН была впервые описана Shulman, который выделил в этом состоянии 3 фазы. Первая фаза, обозначенная им как «ранняя анемия недоношенных», характеризовалась начальным падением уровня НЬ. Второй или «промежуточной» фазе соответствовало сохранение низких уровней НЬ. Третья «поздняя» фаза характеризовалась продолжающимся падением уровня НЬ с появлением симптомов, свойственных гипоксии тканей.
Начальное падение концентрации НЬ после рождения обусловлено уменьшением эритропоэза, связанным с улучшением оксигенации артериальной крови во внеутробной среде с более высоким р02. Высокие гематокрит, число ретикулоцитов и обнаружение нормобластов в крови при рождении определяются повышенной скоростью эритропоэза у плода. Она, по-видимому, является следствием высокой продукции эмбрионального эритропоэтина (ЭП), так как материнский ЭП не проходит через плаценту.
В течение первых дней постнатальной жизни число ретикулоцитов быстро падает и нормобласты исчезают. Количество эритроидных предшественников в костном мозге уменьшается с 35% при рождении до 15% после 7-го дня, и прекращается экстрамедуллярный эритропоэз.
Более быстрое падение концентрации НЬ у недоношенных детей, по сравнению с доношенными, отражает, вероятно, более короткое время жизни их эритроцитов (35—50 дней по сравнению с 60—70 днями).
Эмбриональные эритроциты, по сравнению с эритроцитами взрослых, имеют более низкую способность к деформации и более чувствительны к «оксидативному стрессу» в альвеолах легких.
Стимулом для образования эритроцитов у недоношенных детей, как и у доношенных, является ЭП. Измерение уровня ЭП у не имевших трансфузий недоношенных новорожденных показало, что хотя концентрации ЭП при рождении таких детей в общем выше, чем у здоровых взрослых, тем не менее исключительно варьируют.После рождения уровни ЭП быстро снижаются, и между 2-м и 30-м днями жизни они значительно ниже, чему взрослых. Это начальное уменьшение концентрации ЭП связано с насыщением 02 артериальной крови в легких, что облегчает доставку O2 тканям.
На 2-м мес жизни наблюдается существенное увеличение концентрации ЭП до уровней, сходных с таковыми у здоровых взрослых, что сопровождается повышением числа ретикулоцитов. Как и у взрослых, у недоношенных определяется обратная зависимость уровня ЭП от концентрации НЬ. Исследование состояния костного мозга и корреляций уровня НЬ с содержанием ЭП указывает, что при концентрации НЬ от 110 до 120 г/л происходит стимуляция костномозгового эритропоэза у недоношенных детей.
Секреция ЭП регулируется снабжением тканей О2, которое зависит от ряда факторов, включая содержание 02 в альвеолярном воздухе, функцию легких (вентиляция, диффузия и перфузия), средний выброс, общую кислородную емкость крови (общее содержание НЬ) и способность НЬ связывать О2. Изменение последнего фактора, т. е. сродства НЬ к О2, позволяет недоношенным детям быть толерантными к более низким уровням НЬ, чем это возможно для взрослых, и определяет меньшую секрецию ЭП в ответ на АН.
Сродство НЬ к О2 у плода и новорожденного выше, чем у взрослых, а Р (парциальное давление О2, при котором происходит 50% насыщение НЬ) в эмбриональной крови примерно на 5—9 мм рт. ст. ниже, чем у взрослых. Таким образом, кривая диссоциации НЬ — О2 эмбриональной крови располагается влево по сравнению с таковой кривой у взрослых. Это определяет повышенную способность фетального НЬ извлекать О2 из материнской циркуляции в плаценте и создает возможность для адекватного его освобождения в тканях плода при низком напряжении О2. Однако после рождения, когда гипоксия тканей уменьшается, освобождение в них О2 уже не является адекватным и эффективным. Различия в кривых диссоциации НЬ — 02 у новорожденных и взрослых связаны с разными способностями НЬА и НЬF связывать молекулу 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ), которая конкурирует с 02 за места связывания на молекуле НЬ. НЬF имеет более низкое сродство к 2,3-ДФГ, чем НЬА, и поэтому он связывает 02 более прочно.
В первые 3 мес жизни кривая диссоциации НЬ — О2 постепенно сдвигается вправо к позиции взрослых в результате переключения синтеза НЬF на синтез НЬА и повышения концентрации 2,3-ДФГ в эритроцитах. Это облегчает доставку О2 тканям, несмотря на низкие уровни НЬ. Переключение синтеза НЬF на синтез НЬА начинается в утробе матери и почти заканчивается к 4 мес у рожденного в срок ребенка. Однако на этот процесс время рождения не влияет: уровень НЬF связан с возрастом после оплодотворения, и поэтому он более высокий и более постоянный у недоношенных детей. Возможно, по этой причине сдвиг кривой диссоциации НЬ — О2 у таких детей задерживается в ущерб снабжению тканей О2.
Описанные выше компенсаторные механизмы приводят к увеличению доставки О2 в ткани при низких уровнях НЬ, и поэтому кажущаяся неадекватной реакция ЭП у недоношенных детей в действительности может соответствовать степени тканевой гипоксии. Однако клинические данные свидетельствуют о том, что некоторые недоношенные дети обнаруживают действительную анемию — состояние, когда снабжение тканей О2 недостаточно для их метаболических потребностей. Ряд симптомов, присущих АН (тахикардия, тахипноэ, диспноэ, бледность, адинамия, задержка роста и др.), наблюдается более чем в 50% случаев у детей с гестационным возрастом менее 32 нед. Эти проявления не являются специфичными для анемии, но улучшение состояния после трансфузии эритроцитов подтверждает это заключение.
Более точным, чем концентрация НЬ, показателем степени АН является величина так называемого «доступного кислорода». Этот показатель отражает способность крови освобождать 02 в ткани и оценивается из кислородной емкости крови и величин Р02. Исследования показали, что как уровни ЭП, так и «доступный О» у новорожденных с очень низкой массой значительно ниже, чем у здоровых взрослых. Очевидно, поэтому уменьшенная продукция ЭП в ответ на гипоксию тканей является характерной чертой гипорегенераторной АН.
Отсутствие реакции на гипоксию у недоношенных детей в виде усиления синтеза ЭП, возможно, объясняется местом образования у них этого гормона. У плода ЭП вырабатывается главным образом в печени, и во время перинатального периода постепенно происходит сдвиг в сторону почечной продукции гормона. Известно, однако, что внепочечная продукция ЭП менее чувствительна к гипоксии, чем почечная: это защищает плод в условиях относительной гипоксии от избыточной полицитемии с вытекающими отсюда проблемами повышенной вязкости крови. Исходя из этого резонно полагать, что эмбриональная картина эритропоэза (с характерной пониженной чувствительностью мест выработки ЭП к низкому р02) сохраняется у недоношенных детей.
При АН не обнаружено уменьшения числа эритроидных предшественников, способных отвечать на ЭП. Из периферической крови недоношенных детей с АН удалось выделить большое количество бурстобразующих единиц эритроцитов (БОЕ-Э), которые образуют морфологически нормальные эритроидные колонии (КОЕ-Э) в ответ на ЭП. Их чувствительность к ЭП такая же, как и у циркулирующих БОЕ-Э, полученных из крови взрослых или из пуповинной крови доношенных детей. Подобно этому КОЕ-Э, полученные из костного мозга недоношенных детей с АН, также чувствительны к ЭП, как и КОЕ-Э, полученные из пуповинной крови или из костного мозга взрослых. Хотя содержание ЭП в сыворотке крови недоношенных детей с АН низкое, концентрации других гемопоэтических факторов роста, в частности интерлейкина-З и гранулоцитар-но-моноцитарного колониестимулирующего фактора, находятся на таком же уровне, как у здоровых взрослых или доношенных детей.
До последнего времени единственным пригодным методом лечения ранней АН была трансфузия эритроцитов. Добавление в диету препаратов железа, фолиевой кислоты или витамина Е не предотвращает развития АН. Однако трансфузии эритроцитов могут давать весьма серьезные осложнения (гиперкалиемия, гипокальциемия), а повторные небольшие по объему трансфузии, связанные, как правило, с переливанием эритроцитарной массы от множества разных доноров, повышают риск, например, переноса инфекций или сенсибилизации. Важные наблюдения, что уровни ЭП являются неадекватно низкими при АН, а количество эритроидных предшественников, способных реагировать на ЭП, не уменьшено, составили основу для терапии АН с помощью рЭП. Оказалось, что введение рЭП является исключительно эффективным и хорошо переносимым способом лечения ранней АН.
Первое опубликованное клиническое испытание человеческого рЭП было выполнено Halperin в 1990 г. В этих исследованиях 7 недоношенных новорожденных получали рЭП подкожно в дозах 25—100 Ед/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед. Дети получали также per os препараты железа и витамин Е. У всех испытуемых наблюдалась умеренная ретикулоцитарная реакция и снижение концентрации ферритина в сыворотке крови, у 5 из 7 детей отмечена незначительная нейтропения. Авторы на основании результатов исследования заключили, что рЭП является хорошо переносимым препаратом и обещает стать эффективным средством для лечения ранней АН.
В наших клинических исследованиях рЭП (Эпрекс, фирма Cilag, Швейцария) применялся у 14 недоношенных новорожденных со средним гестационным возрастом 28,8±1,8 нед и массой тела при рождении в среднем 1155±202 г. Препарат вводился подкожно в дозе 200 ЕД/кг 3 раза в неделю. Одновременно дети получали раствор сульфата железа ежедневно в дозе, эквивалентной 2 мг элементарного железа, и фолиевую кислоту по 0,001 г в день. Длительность курса лечения определялась клинико-гематологическими показателями и составила в среднем 10 инъекций. У детей до и во время лечения проводили гематологические исследования (содержание эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов, гемоглобина, гематокрит, среднее содержание НЬ в эритроците, содержание ферритина, трансферрина и железа в сыворотке крови).
У недоношенных новорожденных основной группы к началу курса терапии рЭП отмечалось снижение всех показателей эритропоэза. Применение рЭП уменьшало скорость падения количества эритроцитов, уровня НЬ и показателя гематокрита. В контрольной группе изменения этих параметров (снижение содержания НЬ до 80 г/л, эритроцитов до 2,5·1012/л, величины гематокрита до 27% к возрасту 4—5 нед) и клинические проявления АН (замедление темпов роста, бледность кожи, тахикардия и тахипноэ при инфузиях) тре- бовали коррекции состояния детей с помощью трансфузий эритроцитарной массы. При использовании рЭП показаний для заместительной терапии не было. Динамика числа ретикулоцитов свидетельствовала о стимуляции эритропоэза под: влиянием рЭП: через 3—4 нед после начала применения рЭП отмечался рост числа ретикулоцитов примерно в 3 раза, а через 6 нед мы наблюдали улучшение всех показателей эритропоэза. Число тромбоцитов под влия - нием рЭП увеличивалось через 3—4 нед приблизительно в 2 раза и через 6 нед возвращалось к норме. На количество лейкоцитов рЭП не оказывал существенного влияния. Средний объем эритроцитов и содержание НЬ в эритроците в течение всего периода наблюдения оставались на одном и том же уровне (нормохромная анемия). Уровень сывороточного железа несколько снижался без достоверного уменьшения содержания трансферрина, в то время как содержание ферритина в сыворотке крови снижалось довольно значительно.
Таким образом, наши данные свидетельствуют об эффективности применения рЭП в лечении и профилактике ранней АН. Препарат стабилизирует гематологические показатели на уровне, характерном для доношенных детей, и позволяет отказаться от переливаний эритроцитарной массы. В наших исследованиях препарат не оказывал никаких побочных эффектов. Динамика изучавшихся биохимических показателей обмена железа указывает на усиление мобилизации железа из депо и предполагает необходимость назначения препаратов железа в достаточных дозах.
Одной из серьезных проблем неонатологии является терапия гиповолемических состояний и поиск новых эффективных методов коррекции. Центральное место в терапии гиповолемического шока принадлежит инфузионной терапии, направленной на быстрое и значительное увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), сердечного выброса, доставки и потребления кислорода тканями всех органов и систем организма. Считается, что гиповолемический шок развивается при потере 15 – 25 % ОЦК (у новорожденных ОЦК составляет 80 – 100 мл/кг). Причины гиповолемического шока у новорожденных представлены на слайде.
Слайд.
Состояния, осложняющиеся развитием кровотечения при рождении:
- экстренное кесарево сечение по поводу преждевременной отслойки плаценты
- рассечение плаценты при проведении операции кесарево сечение
- самопроизвольные роды с большой кровопотерей или кровотечением
- разрыв сосудов плаценты
- ретроплацентарная гематома
- фетоплацентарная трансфузия крови
- фетофетальная трансфузия
Нескоррегированная гиповолемия у новорожденных приводит к длительному снижению перфузии мозга, развитию гемодинамических нарушений, острой почечной недостаточности и другим осложнениям.
Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 618 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 |
|