АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ЧАСТЬ III. АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Монтекки:

Ты спрашиваешь, знаю ль я причину?

Когда б я знал печали этой суть,

Я б излечил больного чем-нибудь.

В. Шекспир «Ромео и Джульетта», Акт I, сцена 1.

Общие представления об аффективных расстройствах. Аффективные расстройства - одни из наиболее частых психических заболеваний. При аффективных расстройствах нарушается настроение пациента, которое либо болезненно повышается (мания), либо болезненно снижается (депрессия). Колебания настроения бывают в жизни любого человека, но с исчезновением причины их вызвавшей, или же вследствие самоконтроля эти колебания настроения ограничиваются и сглаживаются.

Наиболее значимой формой аффективных расстройств является депрессия. Депрессией страдают около 7% мужчин и 12% женщин, что составляет в общей сложности около 340 млн. человек. В каждый момент времени около 5-6% населения Земли находится в состоянии депрессии. Начало распространения данного заболевания связывают с концом 20-х гг XXвека, вторая волна пришлась на конец 30-х гг XX века, незадолго до начала Второй Мировой войны. По данным ВОЗ к 2020 г большая (униполярная) депрессия станет вторым по распространенности в мире заболеванием, уступая лишь ИБС.

Депрессия – это состояние, характеризующееся наличием классической тетрады признаков, которые сохраняются на протяжении не менее чем 2 недель:

· подавленным, тоскливым настроением в течение большей части или всего дня, отсутствием интереса и удовлетворения от происходящего вокруг, неоправданным самообвинением, безнадежностью (глубоким пессимизмом в отношении будущих событий), суицидальными мыслями[24];

· снижением психической активности (нарушение мышления, невозможность сосредоточиться или принять решение);

· психомоторной заторможенностью, вялостью, упадком энергии;

· витальными нарушениями: потерей или резким набором веса, изменением аппетита, нарушениями сна, изменением либидо и сексуальной дисфункцией.

Подавленное настроение характеризуется безотчетной тоской, более выраженной по утрам, чем к вечеру (тогда как у здорового человека утром настроение несколько приподнято и может понижаться к вечеру), отсутствием желаний и побуждений, безразличием к родным и близким, потерей эмоциональных реакций в отношении ранее любимых и дорогих людей. Одновременно с этим пациент мучительно переживает эту свою душевную индифферентность и заторможенность (иногда это состояние называют anaesthesia dolorosa psychica – болезненная анестезия чувств).

Депрессия – это гетерогенная форма патологии, которая может проявляться в трех основных вариантах:

1. Реактивная депрессия – составляет более 60% всех депрессий. Развивается в связи с реальными событиями жизни, наносящими человеку тяжелую психическую травму (неудачи в семейной жизни, на службе, крушение жизненных надежд, непреодолимые трудности), при тяжелых соматических заболеваниях (инфаркт миокарда, инсульт), злоупотреблением некоторыми лекарственными средствами. Основной метод лечения этой формы заболевания – психотерапевтическое воздействие.

2. Униполярная (большая) депрессия – составляет около 25% всех депрессивных расстройств, возникает в возрасте 35-40 лет, причем у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. Как правило, эта форма биологически предопределена (имеет наследственный характер) и возникает без видимой внешней причины или эта причина неадекватна вызываемым ею последствиям. Почти у 40-50% лиц перенесших один эпизод большой депрессии приступы больше не повторяются.

3. Биполярное расстройство (или маниакально-депрессивный психоз) – характеризуется циклическими чередованиями эпизодов депрессии и мании (гипомании). Составляет 10-15% депрессивных расстройств. В отличие от шизофрении маниакально-депрессивный психоз – доброкачественное заболевание и не приводит к формированию дефекта личности, полностью восстанавливая ее целостность в момент ремиссии.

В зависимости от полярности (направленности) сопутствующих изменений различают два основных проявления депрессивного синдрома:

· Астенически-адинамическая форма депрессии – на первое место кроме классической депрессивной тетрады выходит апатия, быстрая умственная и физическая истощаемость.

· Тревожно-ажитированная форма депрессии – характеризуется сочетанием классической депрессивной тетрады с раздражительностью, плаксивостью, пугливостью, ожиданием худшего, злобностью и, иногда, неистовыми вспышками беспокойства (пациенты кричат, плачут, не находят себе места).

Противоположным депрессивному расстройству настроения является маниакальный синдром или мания, который протекает обычно в рамках маниакально-депрессивного психоза. Мания (греч. mania – безумие, влечение) – состояние, которое характеризуется наличием триады признаков на протяжении не менее чем недели:

· приподнятым, раздражительным или экспансивным настроением с переоценкой собственных возможностей, чувством превосходства («мания величия»);

· усилением психической активности в виде ускорения ассоциативного процесса, «скачки идей» (новая мысль зарождается еще до завершения формирования предыдущей), излишней говорливости, снижением потребности во сне;

· психомоторным возбуждением с избытком энергии во всех видах деятельности, склонности к необузданным и непредсказуемым поступкам (чрезмерная трата денег, вызывающее сексуальное поведение и т.п.).

При мании отсутствует критическое отношение пациента к своему состоянию, а нарушения в социальной (работа, общение) и личностной (семья, дом) сферах столь значительны, что возникает необходимость госпитализации пациента для предотвращения его опасности в отношении себя самого и окружающих.

Аминная гипотеза депрессии В начале 50-х гг XX века после внедрения резерпина в широкую клиническую практику стало ясно, что, вызывая опустошение нейрональных депо аминных нейромедиаторов, резерпин индуцирует ятрогенную депрессию. Был сделан кардинальный вывод – депрессия связана со снижением функции аминных медиаторных систем мозга. Именно этот вывод и был положен в основу т.н. аминной гипотезы депрессии.

Схема 13. Аминная гипотеза депрессии. Пояснения в тексте.

На нейронах эмоциогенных зон ретикулярной формации сходятся адренергические и серотонинергические нервные окончания. Высвобождающийся из адренергических окончаний норадреналин влияет на постсинаптические a₁ и b-адренорецепторы:

· a₁-адренорецепторы – низкоаффинные, реагируют только на значительные (физиологические) концентрации норадреналина и в норме тормозят электрическую активность нейрона.

· b-адренорецепторы – высокоаффинные, реагируют даже на низкие (субфизиологические) концентрации норадреналина и усиливают электрическую активность нейрона.

Высвобождающийся из серотонинергических окончаний серотонин влияет на постсинаптические 5-НТ_1А, 5-НТ₂ и 5-НТ₃ типы рецепторов:

· 5-НТ_1А-рецепторы – высокоаффинные, реагируют на низкие (субфизиологические) концентрации серотонина и тормозят электрическую активность нейрона.

· 5-НТ₂ и 5-НТ₃ типы рецепторов – низкоаффинные, реагируют только на значительные (физиологические) концентрации серотонина и усиливают электрическую активность нейрона.

Кроме постсинаптических влияний моноаминергические терминали нейронов посылают взаимные тормозящие коллатерали друг к другу, которые взаимно ограничивают секрецию медиаторов через a₂ и 5-НТ_1D-типы рецепторов.

В обычных условиях нейроны выделяют достаточно медиатора для активации низкоаффинных рецепторов – сочетание стимулирующих влияний 5-НТ₂/5-НТ₃ рецепторов серотонина и тормозных влияний a₁-адренорецепторов нейтрализует друг друга и на выходе воспринимающего нейрона формируется постоянный ритмичный сигнал. Этому соответствует ровный обычный фон настроения.

Дефицит серотонина приводит к тому, что низкоаффинные 5-НТ₂/5-НТ₃ рецепторы уже не могут активироваться и на первый план выступают тормозящие нейрон высокоаффинные 5-НТ_1А-рецепторы. Их эффект накладывается на эффект тормозящих нейрон a₁-адренорецепторов и, в конечном итоге, нейрон генерирует редкие, нерегулярные сигналы сопровождающиеся возникновением апатии, заторможенности и астенически-адинамической формы депрессии. Кроме того, возникает порочный круг, т.к. в условиях недостатка серотонина прекращается торможение адренергических нейронов по коллатералям через 5-НТ_1D-тип рецепторов и выброс норадреналина возрастает, с вовлечением в патологический процесс все новых и новых низкоаффинных a₁-адренорецепторов.

Дефицит норадреналина сопровождается потерей чувствительности a₁-адренорецепторов и преобладанием эффекта высокоаффинных b-адренорецепторов, которые повышают активность воспринимающего нейрона. Эффект b-адренорецепторов суммируется с эффектом серотониновых 5-НТ₂/5-НТ₃ рецепторов и импульсация эффекторного нейрона резко возрастает. Одновременно, в условиях дефицита норадреналина, прекращается торможение активности серотонинергических нейронов коллатеральными веточками с a₂-адренорецепторами. Такое чрезмерное усиление ответа нейрона приводит к развитию тревожно-ажитированной формы депрессии.

К сожалению, аминная гипотеза имеет ряд серьезных изъянов, которые не удается удовлетворительно объяснить в ее рамках до настоящего времени:

· несмотря на то, что все антидепрессанты уже через несколько часов после введения повышают концентрацию аминов в синапсах ЦНС их антидепрессивный эффект развивается только через 10-14 суток;

· ряд атипичных антидепрессантов способствует удалению аминов из синаптической щели и, казалось бы, должны не лечить, а провоцировать депрессию.

Антидепрессанты – лекарственные средства, которые улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных депрессией.

История создания антидепрессантов представляет собой цепь случайностей и счастливых совпадений, которой мы обязаны внедрением в клиническую практику этой группы лекарственных средств.

Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951 г при лечении больных туберкулезом новыми лекарственными средствами из группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) – изониазидом и ипрониазидом – врачи заметили исчезновение пессимизма у больных, повышение их социальной активности. Была предпринята попытка применения этих соединений у больных с депрессией, однако, ошибка в подборе дозы привела к тому, что заметного эффекта получить не удалось и лекарства были забыты на 8 лет. В 1958 г Kline была предпринята попытка повторного испытания ГИНК. На этот раз она увенчалась успехом и в 1958 г в клиническую практику были внедрены первые антидепрессанты из группы необратимых ингибиторов МАО – ниаламид и трансамин.

В конце 40-х гг XX века Häfliger и Schindler в поисках новых седативных, анальгетических и антигистаминных средств синтезировали около 40 производных дибензазепина. После внедрения в 1952 г в клиническую практику антипсихотических средств на основе фенотиазиновых нейролептиков их сродство химического строения с производными дибензазепина побудило организовать широкомасштабные испытания дибензазепина имипрамина как антипсихотического средства.

Исследование продолжалось 6 лет, но надежды исследователей не оправдались – у имипрамина не было обнаружено антипсихотических свойств, он не был способен купировать проявления психоза у пациентов. В 1958 г Kuhn решается на публичный доклад. Во время выступления он заявляет о неудаче постигшей исследователей и после этих слов практически вся аудитория покидает зал. Окончание доклада Kuhn, где он сообщил об обнаруженном исследователями интересном свойстве имипрамина – способности повышать настроение и социальную активность у больных апато-абулическими формами шизофрении – слушало всего 6 человек. Так, в пустом зале, в присутствии 6 человек, произошло рождение нового класса антидепрессантов – ингибиторов обратного нейронального захвата. До конца XX века им суждено было выйти в лидеры психофармакотерапии аффективных расстройств и удерживать это лидерство и в XXI веке.

Создание в 70-е гг XX века аминной гипотезы депрессии привлекло внимание исследователей к поиску лекарственных средств, которые бы селективно подавляли тот или иной вид нейронального захвата аминов, не влияя на другие рецепторные системы. Carlsson обратил внимание что такие известные антигистаминные средства как хлорфенирамин и дифенгидрамин ингибируют транспорт серотонина и норадреналина. Химическая модификация молекул этих лекарственных средств привела к созданию первого селективного ингибитора обратного нейронального захвата серотонина – зимелидина. Применение зимелидина было вскоре запрещено в связи с большим числом нежелательных эффектов, но ему на смену пришли новые антидепрессанты из этой группы.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 540 | Нарушение авторских прав