АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Перспективы разработки новых средств для лечения депрессий

В клиническую практику в последние годы внедряются новые группы антидепрессантов, синтезируются вещества из уже известных групп с улучшенным профилем безопасности (переносимости):

[ Группа селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина расширяется за счет внедрения средств с меньшим кардиотоксическим действием, чем классические трициклические антидепрессанты: оксапротилин, левопротилин, низоксетин, томоксетин, вилоксазин.

[ Появились сообщения, что противопаркинсонические средства из группы прямых D₂-дофаминомиметиков (бромокриптин, прамипексол, лизурид, роксиндол) обладают способностью повышать настроение. При этом лизурид и роксиндол обладают помимо всего прочего еще и серотониномиметической активностью.

[ Определенные надежды возлагались на поиск антидепрессантов среди адренореактивных средств. Перспективным оказался поиск антидепрессантов среди антагонистов a₂-адренорецепторов центрального действия. Способность поднимать фон настроения обнаружена у йохимбина, идазоксана, флупароксана, сетиптилина. У b-адреномиметиков центрального действия (кленбутерола, альбутерола) также были обнаружены антидепрессивные свойства, однако, они проявлялись только в кардиотоксических дозах. Не оправдали надежд и антидепрессанты из группы центральных a₁-адреноблокаторов (адрафинил, модафинил), поскольку оказывали непостоянное воздействие и значительно ухудшали когнитивные функции у пациентов.

Все большее внимание привлекает создание антидепрессантов на основе новых теорий развития депрессии и роли неромедиаторных систем в ее развитии:

· При исследовании лиц с депрессией было установлено, что у них имеется повышенный уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1,6; фактор некроза опухоли a). Кроме того, при лечении хронического гепатита С интерфероном a весьма характерным нежелательным эффектом терапии было развитие депрессии с 3-4 недели введения интерферона. В одном из крупных исследований было показано, что при лечении имипрамином, флувоксамином и мапротилином в нервной ткани образуется особый белок-антагонист рецепторов интерлейкина-1 (IL-1ra). Таким образом, перспективным методом лечения депрессии является создание нейротропных антагонистов рецепторов провоспалительных цитокинов.

Схема 20. Современные подходы к созданию антидепрессантов. Пояснения в тексте. PkA – протеинкиназа А, CREB – протеин, связывающий цАМФ чувствительные элементы ДНК, BDNF – мозговой нейротрофический фактор, МАРК - митогенактивируемая протеинкиназа, TrkB – рецептор тирозинкиназы В, NOS – NO-синтаза, МАО - моноаминооксидаза, ОТ – обратный транспортер, IL-1 – интерлейкин 1. Крестиками помечены блокируемые мишения, а «птичками» - активируемые мишени нейронов.

· Было установлено, что антагонисты рецепторов нейрокининов NK-1 и NK-2 типаоказывают четкое антидепрессивное действие на моделях депрессии у животных.

· Интерес вызывает цАМФ-зависмая гипотеза депрессии, выдвинутая P. Skolnick (1998). Практически каждый антидепрессант при хроническом введении повышает уровень цАМФ в клетке и активирует зависимые от него протеинкиназы А. Под влиянием протеинкиназ происходит активация протеина, связывающего цАМФ-чувствительные элементы ДНК (CREB-белок), который транслоцируется в ядро и запускает процесс синтеза мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Данный фактор выделяется клеткой в окружающую ее среду, связываясь с трансмембранными рецепторами тирозинкиназы В. Активация рецепторов стимулирует нейрональную пластичность, повышает синтез и секрецию серотонина нейрональными терминалями. Исходя из таких соображений, перспективным является создание агонистов TrkB-рецепторов и стимуляторов синтеза BDNF.

· Имеются сведения относительно изменения работы системы рецепторов возбуждающих аминокислот у больных депрессией: возникает повышение активности стимулирующих NMDA-рецепторов и одновременно падает активность тормозных глициновых сайтов рецепторного комплекса. Считают, что антагонисты NMDA-рецепторов и парциальные агонисты глициновых рецепторов могут быть эффективны при лечении депрессии.

· Наметился прогресс в исследовании роли ГАМК-ергической системы в развитии депрессии. Показано, что назначение ГАМК_А- и ГАМК_В-агонистов оказывает антидепрессивное действие. Аналогичным действием обладают и нейростероиды – 3a,5a-тетрагидропрогестерон (ТГП) и 3a,5a-тетрагидродеоксикортикостерон (ТГДОКС), которые модулируют активность аллостерических центров ГАМК_А-рецепторов.

· Потенциальная антидепрессантная активность обнаружена у антагонистов ССК_В-холецистокининовых рецепторов и Н₃-гистаминовых рецепторов.

· Изучение кардиотоксического действия флуоксетина показало, что оно связано с его способностью блокировать АТФ-зависимые К⁺-каналы (Kv1.1 и Kv1.3-типов). Однако, это же действие может объяснять отчасти и антидепрессантную активность флуоксетина. Так, открыватели калиевых каналов (миноксидил, пинацидил, кромакалим) при длительном применении способны индуцировать депрессию. Полагают, что разработка блокаторов центральных К⁺_АТФ-каналов может привести к созданию перспективных антидепрессантов.

· Весьма вероятно, что еще одна новая группа антидепрессантов может быть создана при изучении средств, блокирующих нейрональную NO-синтазу.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mechanism of action of the hypnotic zolpidem in vivo / F. Crestani, J.R. Martin, H. Möhler, U. Rudolph // Brit. J. Pharmacol. – 2000. – Vol. 131, № 7. – P. 1251-1254.

2. Toxicity of Alpidem, a peripheral Benzodiazepine receptor ligand, but not Zolpimem, in rat hepatocytes: Role of mitochondrial permeability transition and metabolic activation / A. Berson, V. Descatoire, A. Sutton et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2001. – Vol. 299, № 2. – P. 793-800.

[22] К «дневным» транквилизаторам иногда относят и некоторые непсихотропные лекарственные средства, у которых анксиоселективный эффект не споровождается воздействием на какие-либо иные функции ЦНС: b-адреноблокатор пропранолол, a₂-адреномиметик клонидин. Однако, как правило, данная группа лекарственных средств не оказывает сколько-нибудь заметного действия при панических атаках.

[23] Назначение седативных средств врачами всего мира после создания современных транквилизаторов давно стало достоянием истории. Однако, в силу тех же сложившихся исторических традиций (советская школа «нервизма» в объяснении причин заболеваний, крайне низкая стоимость и доступность даже беднейшим слоям населения, обеспечение эффекта двойного плацебо – совесть пациента чиста – «он лечится» и врач спокоен – «он лечит») в Республике Беларусь и Российской Федерации эти средства по прежнему достаточно востребованы. На фармацевтическом рынке Республики Беларусь на январь 2005 г были зарегистрированы 22 лекарственных препарата валерианы.

[24] Серьезность и важность борьбы с депрессивными расстройствами заключается именно в связи с высокой смертностью, среди данной группы пациентов. Так, частота самоубийств составляет у них от 10 до 15%, что в 30 раз выше (!), чем в популяции в целом. На лечение и реабилитацию пациентов с депрессией в США в 1998 г затрачивалось»50.000.000 $.

[25] Интересно, что потенцируя действие симпатомиметиков ингибиторы МАО практически не усиливают прессорного эффекта прямых a,b-адреномиметиков (эпинефрина, норэпинефрина, допамина). Это связано с тем, что они метаболизируются КОМТ крови и печени в обход МАО.

[26] Несмотря на кажущуюся очевидность связи приема тирамин-содержащих продуктов с риском гипертензивной реакции, первое сообщение о том, что именно сыр вызывает столь тяжелое осложнение у лиц, принимающих ингибиторы МАО было сделано 5 лет спустя после начала их клинического применения. Один из фармацевтов, жена которого принимала ниаламид, заметил, что гипертонические кризы у нее развивались наутро после того, как она накануне поест сыр.

[27] Суицидальные тенденции и мысли высказываются пациентами на высоте депрессии, однако, они не претворяются в жизнь, т.к. для депрессии характерна резкая астенизация и торможение психомоторных функций (пациент просто физически не способен «наложить на себя руки»). В момент выхода из депрессии очень часто сохраняются остаточные суицидальные стремления, но психомоторные волевые акты уже восстановлены и пациент вполне способен привести высказанную угрозу в исполнение.

[28] Обратите внимание, что переход с ингибитора МАО на трициклический антидепрессант требует перерыва в 2-3 недели.

[29] В настоящее время для купирования маниакального состояния чаще прибегают к внутримышечному введению нейролептиков фенотиазинового ряда.

[30] Несмотря на то, что литий вызывает диарею, при некоторых формах диареи он оказывает парадоксальное действие. В частности, антидиарейный эффект лития реализуется при гормонзависимых формах диареи при некоторых видах опухолей эндокринной системы:

· карциноидный синдром (опухоль, продуцирующая серотонин);

· медуллярный рак щитовидной железы (опухоль, продуцирующая кальцитонин и простагландины);

· ВИП-омы поджелудочной железы (опухоль, продуцирующая вазоактивный интестинальный пептид) или «панкреатическая холера»;

· а также при диареи у пациентов, страдающих СПИДом.

По отдельным данным обстипационный эффект солей лития при этих состояниях не уступает эффекту опиоидных пептидов.

[31] Подробнее о карбамазепине, солях вальпроевой кислоты и ламотриджине см. раздел посвященный противоэпилептическим средствам.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 551 | Нарушение авторских прав