Антигены гистосовместимости
На цитоплазматических мембранах практически всех клеток макроорганизма обнаруживаются антигены гистосовместимости. Большая часть из них относится к системе главного комплекса гистосовместимости, или МНС (аббр. от англ. Main Hystocompatibility Complex).
Антигены гистосовместимости играют ключевую роль в осуществлении специфического распознавания «свой-чужой» и индукции приобретенного иммунного ответа. Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) иммунного реагирования и другие эффекты.
Большая заслуга в изучении МНС, как явления биологического мира, принадлежит Дж. Доссе, П. Догерти, П. Гореру, Г. Снеллу, Р. Цинкернагелю, Р. В. Петрову, ставшим основоположниками иммуногенетики.
Впервые МНС был обнаружен в 60-х годах XX в. в опытах на генетически чистых (инбредных) линиях мышей при попытке межлинейной пересадки опухолевых тканей (П. Горер, Г. Снелл). У мышей этот комплекс получил название Н-2 и был картирован в 17-й хромосоме.
У человека МНС был описан несколько позже в работах Дж. Доссе. Его обозначили как HLA (аббр. от англ. Human Leukocyte Antigen), так как он ассоциирован с лейкоцитами.
Биосинтез HLA определяется генами, локализованными сразу в нескольких локусах короткого плеча 6-й хромосомы.
МНС имеет сложную структуру и высокую полиморфность. По химической природе антигены гистосовметимости представляют собой гликопротеиды, прочно связанные с цитоплазматической мембраной клеток. Их отдельные фрагменты имеют структурную гомологию с молекулами иммуноглобулинов и поэтому относятся к единому суперсемейству.
Различают два основных класса молекул МНС.
1. Условно принято, что МНС I класса индуцирует преимущественно клеточный иммунный ответ.
2. МНС II класса— гуморальный.
Основные классы объединяют множество сходных по структуре антигенов, которые кодируются множеством аллельных генов. При этом на клетках индивидуума могут экспрессироваться не более двух разновидностей продуктов каждого гена МНС, что важно для поддержания популяционной гетерогенности и выживания как отдельной особи, так и всей популяции в целом.
МНС I класса состоит из двух нековалентно связанных полипептидных цепей с разной молекулярной массой: тяжелой альфа-цепи и легкой бета-цепи. Альфа-цепь имеет внеклеточный участок с доменным строением (al-, a2- и аЗ-домены), трансмембранный и цитоплазматический. Бета-цепь представляет собой бета-2-микроглобулин, который «налипает» на аЗ-домен после экспрессии альфа-цепи на цитоплазматической мембране клетки.
Альфа-цепь обладает высокой сорбционной способностью по отношению к пептидам. Это свойство определяется al- и а2-доменами, формирующими так называемую «щель Бьоркмана» — гипервариабельный участок, ответственный за сорбцию и презентацию молекул антигена. «Щель Бьоркмана» МНС I класса вмещает нанопептид, который в таком виде легко выявляется специфическими антителами.
1. Процесс формирования комплекса «МНС I класса-антиген» протекает внутриклеточно непрерывно.
2. В его состав включаются любые эндогенно синтезированные пептиды, в том числе вирусные. Комплекс изначально собирается в эндоплазматическом ретикулуме, куда при помощи особого белка, протеосомы, переносятся пептиды из цитоплазмы. Включенный в комплекс пептид придает структурную устойчивость МНС I класса. В его отсутствие функцию стабилизатора выполняет шаперон (калнексин).
Для МНС I класса характерна высокая скорость биосинтеза — процесс завершается за 6 часов.
3. Этот комплекс экспрессируются на поверхности практически всех клеток, кроме эритроцитов (в безъядерных клетках отсутствует биосинтез) и клеток ворсинчатого трофобласта («профилактика» отторжения плода). Плотность МНС I класса достигает 7000 молекул на клетку, и они покрывают около 1 % ее поверхности. Экспрессия молекул заметно усиливается под влиянием цитокинов, например γ-интерферона.
В настоящее время у человека различают более 200 различных вариантов HLAI класса. Они кодируются генами, картированными в трех основных сублокусах 6-й хромосомы и наследуются и проявляются независимо: HLA-A, HLA-B и HLA-C. Локус А объединяет более 60 вариантов, В — 130, а С — около 40.
Типирование индивидуума по HLA I класса проводится на лимфоцитах серологическими методами — в реакции микролимфоцитолиза со специфическими сыворотками. Для диагностики используют поликлональные специфические антитела, обнаруживаемые в сыворотке крови многорожавших женщин, пациентов, получавших массивную гемотрансфузионную терапию, а также моноклональные.
Учитывая независимое наследование генов сублокусов, в популяции формируется бесконечное множество неповторяющиеся комбинаций HLAI класса. Поэтому каждый человек строго уникален по набору антигенов гистосовместимости, исключение составляют только однояйцовые близнецы, которые абсолютно похожи по набору генов.
Основная биологическая роль HLA I класса состоит в том, что они определяют биологическую индивидуальность («биологический паспорт») и являются маркерами «своего» для иммунокомпетентных клеток. Заражение клетки вирусом или мутация изменяют структуру HLAI класса. Содержащая чужеродные или модифицированные пептиды молекула МНС I класса имеет нетипичную для данного организма структуру и является сигналом для активации Т-киллеров (СО8+-лим-фоциты). Клетки, отличающиеся по I классу, уничтожаются как чужеродные.
МНС 1 – для облегчения распознавания внутриклеточной инфекции.
В структуре и функции МНС II класса есть ряд принципиальных отличий.
1. Во-первых, они имеют более сложное строение. Комплекс образован двумя нековалентно связанными полипептидными цепочками (альфа-цепь и бета-цепь), имеющими сходное доменное строение. Альфа-цепь имеет один глобулярный участок, а бета-цепь — два. Обе цепи как трансмембранные пептиды состоят из трех участков — внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического.
2. Во-вторых, «щель Бьоркмана» в МНС II класса образована одновременно обеими цепочками. Она вмещает больший по размеру олигопептид (12-25 аминокислотных остатков), причем последний полностью «скрывается» внутри этой щели и в таком состоянии не обнаруживается специфическими антителами.
3. В-третьих, МНС II класса включает в себя пептид, захваченный из внеклеточной среды путем эндоцитоза, а не синтезированный самой клеткой.
4. В-четвертых, МНС II класса экспрессируется на поверхности ограниченного числа клеток: дендритных, В-лимфоцитах, Т-хел-перах, активированных макрофагах, тучных, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Обнаружение МНС II класса на нетипичных клетках расценивается в настоящее время как иммунопатология.
Биосинтез МНС II класса протекает в эндоплазматическом ретикулуме, образующийся димерный комплекс затем встраивается в цитоплазматическую мембрану. До включения в него пептида комплекс стабилизируется шапероном (калнексином). МНС II класса экспрессируется на мембране клетки в течение часа после эндоцитоза антигена. Экспрессия комплекса может быть усилена γ-интерфероном и снижена простагландином Ег
По имеющимся данным, человеческому организму свойственен чрезвычайно высокий полиморфизм HLA II класса, который в большей степени определяется особенностями строения бета-цепи. В состав комплекса входят продукты трех основных локусов: HLA DR, DQ и DP. При этом локус DR объединяет около 300 аллельных форм, DQ — около 400, a DP — около 500.
Наличие и тип антигенов гистосовместимости II класса определяют в серологических (микролимфоцитотоксический тест) и клеточных реакциях иммунитета (смешанная культура лимфоцитов, или СКЛ). Серологическое типирование МНС II класса производят на В-лимфоцитах с использованием специфических антител, обнаруживаемых в сыворотке крови многорожавших женщин, пациентов, получавших массивную гемотрансфузионную терапию, а также синтезированных методами генной инженерии. Тестирование в СКЛ позволяет выявить минорные компоненты МНС II класса, не определяемые серологически. В последнее время все чаще применяют ПЦР.
Биологическая роль МНС II класса чрезвычайно велика. Фактически этот комплекс участвует в индукции приобретенного иммунного ответа. Фрагменты молекулы антигена экспрессируются на цитоплазматической мембране особой группы клеток, которая получила название антигенпрезентирующих клеток (АПК). Это еще более узкий круг среди клеток, способных синтезировать МНС II класса. Наиболее активной АПК считается дендритная клетка, затем — В-лимфоцит и макрофаг.
Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 1396 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 |
|