АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Б. Автономний механізм апоптозу

При розвиткові ембріона розрізняють три категорії автономного апоптозу: морфогенетичний, гістогенетичний і філогенетичний.

Морфогенетичний апоптоз бере участь у руйнуванні різних тканинних зародків. Прикладами є:

- руйнування клітин в міжпальцевихпроміжках;

- загибель клітин призводить до руйнування зайвого епітелію при злитті піднебінних відростків, коли формується тверде піднебіння.

- загибель клітин в дорсальній частині нервової трубки під час змикання, що необхідно для досягнення сполучення епітелію двох сторін нервової трубки і зв’язаної з ними мезодерми. Порушення морфогенетичного апоптозу в цих трьох локалізаціях призводять до розвитку синдактилії, розщеплення твердого піднебіння і spina bifidа відповідно.

Гістогенетичний апоптоз спостерігається при диференціюванні тканин і органів, що спостерігається, наприклад, при гормональнозалежному диференціюванні статевих органів з тканинних зародків. Так, у чоловіків в клітинах Сертолі в яєчках плоду синтезується гормон, який викликає регресію проток Мюллєра (з яких у жінок формуються маткові труби, матка і верхня частина піхви) шляхом апоптозу.

Філогенетичний апоптоз бере участь у вилученні рудиментарних структур у зародка, наприклад, пронефроса.

При різних станах може спостерігатися як прискорення, так і сповільнення апоптозу. Незважаючи на те, що апоптоз можуть активувати різні чинники, характерні для певних типів клітин, кінцевий шлях апоптозу регулюється точно встановленими генами і є загальним незалежно від причини активації апоптозу.

Всі чинники, які посилюють або послаблюють апоптоз, можуть діяти

- прямо на механізм загибелі клітини;

- посередньо, шляхом впливу на регулювання транскрипції.

У деяких випадках вплив цих чинників на апоптоз є вирішальним (наприклад, при глюкокортикоїд-залежному апоптозі тимоцитів), а в інших не має особливої ваги (наприклад, при Fas- і TNF-залежному апоптозі). У процесі регулювання приймає участь велика кількість речовин. Найбільш вивченими з них є речовини з сімейства bcl-2.

Bcl-2 ген вперше був описаний як ген, який транслокується в клітинах фолікулярної лімфоми та інгібує апоптоз. При подальших дослідженнях виявилося, що Bcl-2 є мультигеном, який виявляється навіть у круглих черв’яків. Гомологічні гени були також виявлені в деяких вірусах. Усі речовини, які відносяться до даного класу, діляться на активатори та інгібітори апоптозу.

До інгібіторів відносяться: bcl-2, bcl-xL, Mcl-1, bcl-w, аденовірусний Е1В 19К, Епштейна-Барра-вірусний BHRF1.

До активаторів відносяться bax, bak, Nbk / Bik1, Bad, bcl-xS.

Члени цього сімейства взаємодіють одні з одними. Одним з рівнів регулювання апоптозу є взаємодія білок-білок. Білки сімейства bcl-2 формують як гомо- так і гетеродимери. Наприклад, bcl-2-інгібітори можуть утворювати димери з bcl-2-активаторами. Таким чином, життєздатність клітин залежить від співвідношення активаторів та інгібіторів апоптозу. Наприклад, bcl-2 взаємодіє з bax; при домінуванні першого життєздатність клітини підвищується, при надлишку другого – зменшується. До того ж білки сімейства bcl-2 можуть взаємодіяти з білками, які не відносяться до цієї системи. Наприклад, bcl-2 може з’єднуватися з R-ras, який активує апоптоз. Інший білок, Bag-1, посилює спроможність bcl-2 інгібувати апоптоз.

Сьогодні прийнято вважати, що гени, які беруть участь в регулюванні росту і розвитку пухлин (онкогени і гени-супресори пухлин), відіграють регулюючу роль в індукції апоптозу. До них відносяться:

1) bcl-2 онкоген, який інгібує апоптоз, викликаний гормонами і цитокінами, що призводить до підвищення життєздатності клітини;

2) білок bax (також з сімейства bcl-2) формує димери bax-bax, які посилюють дію активаторів апоптозу. Відношення bcl-2 і bax визначає чутливість клітин до апоптотичних чинників і є «молекулярним перемикачем», який визначає, чи буде відбуватися ріст, чи атрофія тканини;

3) с-myc онкоген, білковий продукт якого може стимулювати або апоптоз, або ріст клітин (за наявності інших сигналів виживання, наприклад, bcl-2);

4) ген р53, який в нормі активує апоптоз, але при мутації або відсутності (що виявлено в деяких пухлинах) підвищує виживання клітин. Встановлено, що р53 необхідний для апоптозу при пошкодженні клітини іонізуючим випромінюванням, однак при апоптозі, який викликаний глюкокортикоїдами і при старінні він не потрібний.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 636 | Нарушение авторских прав