АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ТЕОРИИ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ИПРИТА И ЛЮИЗИТА

Открытие внутримолекулярной циклизации, как общей реакции трансформации ипритов в водных растворах, послужило основанием к созданию гипотезы, объясняющей механизм токсического действия ипритов алкилирующими свойствами сульфониевых (для сернистого) и аммониевых (для азотистого) продуктов их трансформации. Согласно этой теории токсическим действием обладают только те соединения, которые содержат хлорэтильные группировки, которые при взаимодействии с водой обладают способностью образовывать ониевые катионы.

Молекула иприта имеет два активных центра, по которым проходят реакции. Первый активный центр расположен в конце алкильной цепи, второй—по атому серы.

Гидролиз служит примером реакции, проходящей по пер­вому активному центру. Полный гидролиз возможен лишь в условиях очень большого избытка воды (1 г иприта на 2000 г воды):

В этом случае конечным продуктом гидролиза являются неток­сичные соединения. Процесс гидролиза можно ускорить нагре­ванием и добавлением разбавленных щелочей. Для гидролиза необходимо полное растворение, а оно в обычных условиях крайне незначительное. Поэтому иприт, находящийся под водой, вследствие плохой диффузии и растворимости долго сохраняет свою токсичность.

Если же гидролиз иприта протекает в условиях недостаточ­ного количества воды (1: 10), образуется смесь, в которой на­ряду с нетоксичным тиодигликолем содержатся различные про­межуточные продукты гидролиза и их комплексные соединения. Из промежуточных продуктов гидролиза наибольшее значе­ние придается «сульфоний» катиону, с присутствием которого в организме может быть связано радиомиметическое действие ипритов:

Однако выделить сульфоний-катион не удалось, его существо­вание можно лишь предполагать, исходя из того, что при гидролизе азотистых ипритов среди других продуктов было выде­лено подобное соединение, получившее название аммоний-катион.

Нетоксичные продукты образуются и при взаимодействии иприта с фенолятами (C₆H₅ONa) и солями слабых минераль­ных кислот.

По второму активному центру (по атому S) происходят реакции окисления и хлорирования.

При окислении последовательно образуются (b,b’-дихлордиэтилсульфоксид (1) и b, b'-дихлордиэтилсульфон (II):

Только глубокое окисление приводит к потере токсических свойств и полному разрушению молекулы иприта с образова­нием серной кислоты, хлористого водорода, диоксида углерода и воды. При хлорировании иприта в водной и безводной среде его молекула легко разрушается, что сопровождается потерей токсических свойств.

Механизм токсического действия ипритов свя­зан с их способностью алкилировать нуклеофильные группы (амино-, имино-, сульфо-) белков и нуклеи­новых кислот, что ведет к образованию чрезвычайно прочных комплексов, которые не могут быть реактивированы в условиях организма. Как универсально алкилирующие агенты они взаимодействуют с рядом ферментов и нуклеиновыми кислотами. Способность ядов этой группы алкилировать пуриновые основа­ния ДНК и РНК приводит к депуринизации отдель­ных участков нуклеиновых кислот, нарушению после­довательности нуклеотидов в них, разрушению полинуклеотидных цепей, образованию сшивок. С этим механизмом прежде всего связаны такие проявления интоксикации, как угнетение кроветворения, наруше­ние иммуногенеза, иммунодепрессия, угнетение реге­нерации и репаративных процессов, появление в по­следующем генетических дефектов. Благодаря ингибиции ряда регуляторных ферментов (гексокиназа) иприты способствуют угнетению внутриклеточного окисления на стадиях, предшествующих циклу Кребса.

При всасывании иприта и токсиче­ских продуктов его метаболизма развиваются симптомы общей интоксикации, свидетельствующие об универсальном характере повреждающего действия. Нарушения деятельности нервной системы выражаются в развитии депрессии, ступора, мышечной слабости. Психомоторное возбуждение возникает при отравле­нии азотистыми ипритами или сернистым ипритом в очень боль­ших дозах. При хронической интоксикации снижаются интел­лект и интерес к окружающему, наблюдаются эмоциональное оскудение, повышенная утомляемость.

С первых дней интоксикации повышается температура тела, с присоединением вторичной инфекции она достигает 38—39 °С.

Рано выявляются признаки поражения органов кроветворе­ния: костного мозга, лимфатических узлов и селезенки. Связан­ные с этим изменения крови начинаются с развития лейкоци­тоза, сменяющегося лейкопенией, глубина которой зависит от степени поражения. При исследовании лейкоцитарной формулы можно выделить несколько фаз, сменяющих друг друга:

1 фаза — нейтрофильная, характеризующаяся увеличением общего числа нейтрофилов с одновременными эозинопенией и лимфопенией;

II фаза—моноцитарная, характеризующаяся увеличением количества моноцитов;

III фаза, свойственная восстановительному периоду, харак­теризуется увеличением числа лимфоцитов и эозинофилов.

Люизит в отличие от ипритов относится к избира­тельно алкилирующим ядам, основной точкой при­ложения которых являются дитиоловые ферменты пируватоксидазной системы, вследствие чего разви­вается блокада важнейших звеньев углеводного и энергетического обменов, нарушение связи углевод­ного, белкового и липидного обменов веществ через окисление пирувата.

Взаимодействием с сульфгидрильными группами объясняется как местное, так и общетоксическое действие люизита. Изве­стно, что ферменты, содержащие сульфгидрильные группы, принимают участие в обмене веществ, в проведении нервных импульсов, в сокращении мышц, проницаемости клеточных мем­бран и др.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 783 | Нарушение авторских прав