АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Екзогенні інфекційні активатори

– деякі віруси та їх компоненти (вірус кору, Епштейна-Барр);

– протеїн А золотистого стафілококу;

– ліпополісахариди грамнегативних бактерій;

– білок, асоційований з ліпідом А;

– очищений білок туберкуліну;

– антигени мікоплазм;

– паразити (трипаносома, малярійний плазмодій).

Екзогенні неінфекційні активатори

– антибіотики (особливо ністатин, амфотерицин В);

– мітогени: лектин лаконосу; конканавалін А, фітогемаглютинин;

– поліаніони (наприклад сульфат декстрану).

Ендогенні неінфекційні активатори

– протеолітичні ферменти (наприклад трипсин, хімотрипсин)

– цитокіни Т-клітинного та макрофагального походження;

– білки теплового шоку;

– Fc-фрагмент Ig.

Теорія розвитку аутоімунітету під впливом суперантигенів. Суперантигенами називають такі антигени (переважно мікробні), які здатні активувати велику кількість різних Т- і В-лімфоцитів незалежно від їх специфічності.

Щоб зрозуміти, що таке суперантигени, треба згадати, як розпізнаються звичайні антигени. Нормальні антигени потребують попереднього перетравлення макрофагами та презентації Т-хелперам. Імунне розпізнавання відбувається у тому випадку, коли процесований на поверхню макрофага комплекс антиген-МНС специфічно зв’язується з TCR – рецептором Т-хелпера. На відміну від нормальних, суперантигени не потребують попереднього процесингу (перетравлення) антигенпрезентуючою клітиною. Вони здатні здійснювати неспецифічне зв’язування молекули МНС будь-якої антигенпрезентуючої клітини (макрофага, дендритної клітини, В-лімфоцита) з Т-клітинним розпізнавальним рецептором (TCR) Т-хелпера поза його антигенспецифічною зоною. Таким чином, відбувається поліклональна неспецифічна активація лімфоцитів, в тому числі і аутореактивних. Вже доведено, що суперантигени здатні безпосередньо активувати аутореактивні Т-лімфоцити, що веде до утворення Т-кілерів і реалізації їх цитотоксичної дії проти власних клітин. Безпосередня активація суперантигенами В-лімфоцитів, або їх активація цитокінами вже збуджених Т-лімфоцитів веде до утворення аутоантитіл. Останні формують імунні комплекси з аутоантигенами і пошкоджують відповідні тканини. Активація суперантигенами макрофагів призводить до вивільнення з них супероксидних радикалів, цитокінів, в тому числі медіаторів запалення. Це ще більше ускладнює аутоімунний стан.

Суперантигенами можуть виступати:

– антигени Staphylococcus aureus (ентеротоксини А, В, С та ін., ексфоліативні токсини, токсин, що викликає синдром токсичного шоку);

– антигени Streptococcus pyogenes (токсини А, В, С, Д, еритрогенний токсин);

– антигени Mycoplasmae arthritidis;

– деякі білки онковірусів, що синтезуються на стадії провірусу у клітині хазяїна.

Під впливом перелічених суперантигенів у людини можуть розвиватися такі аутоімунні стани і захворювання, як харчова токсикоінфекція, ревматична лихоманка, артрит, синдром токсичного шоку, синдром лускової шкіри та ін..

Теорія антигенної “мімікрії” ( або теорія перехресно реагуючих антитіл). Термін “мімікрія” використовується в біології для означення подібності, ідентичності, маскування. У даному випадку мова йде про подібність антигенів мікроорганізмів та тканин хазяїна. Такі антигени, що мають різне походження але близькі за структурою, називають гетероантигенами. Теорія антигенної мімікрії пояснює розвиток деяких АІЗ утворенням антитіл, які перехресно реагують як з мікробними, так і з власними антигенами, якщо вони мають ідентичні або дуже подібні антигенні детермінанти (епітопи). Відмінності носіїв (шлеперів) у цих антигенів при їх попаданні в організм можуть викликати “зрив” імунологічної толерантності і включення імунопоезу Т- і В-лімфоцитів. Активовані лімфоцити, у свою чергу, можуть спричиняти аутоагресію проти власних клітин за рахунок перехресного реагування. Так, при первинному біліарному цирозі виявляються антитіла, що перехресно реагують з білками Escherichia coli і піруватдегідрогеназним комплексом клітин печінки, при ревматичній лихоманці – антитіла проти гемолітичного стрептококу та білків кардіального міозину. В даних випадках розвивається імунітет до інфекційного агента, ускладнений аутоімунними реакціями. Але є можливість розгортання й іншого сценарію, а саме: коли ступінь подібності гетероантигенів дуже високий, виникає імунологічна толерантність і у відношенні близьких за структурою мікробних антигенів. Це веде до розвитку генералізованої інфекції, якій ніщо не перешкоджає, і що може спричинити загибель хворого.

Серед мікробних агентів найбільш здатними до антигенної мімікрії є віруси. Інтегруючись у хромосоми організму хазяїна, вони здатні захоплювати окремі “хазяйські” гени та вбудовувати їх у власний геном. Крім того, вихід вірусних часток з клітини-хазяїна часто супроводжується екзоцитозом. Внаслідок цього капсид вірусу вкривається додатковим шаром, який складається з решток цитоплазматичної мембрани, що дуже ускладнює імунне розпізнавання. Так, одним з можливих чинників розсіяного склерозу може бути вірус гепатиту В, антигени якого (полімераза і фосфоліпопротеїд) мають структурну подібність до основного білка мієліну нейронів. Споріднені з мієліном гетероантигени знайдено також у дріжджів Saccharomyces cerevisiae (білок CRMI).

Теорія модифікації антигенів іноді розглядається як різновид антигенної мімікрії, але,на наш погляд, вона має право на самостійне існування. Згідно з цією теорією антигени хазяїна можуть модифікуватися під впливом різних факторів: вільних радикалів, NO, нітратів і нітритів, лікарських препаратів, у тому числі антибіотиків, гормонів, в результаті тривалої персистенції інфекційних агентів, іонізуючого та ультрафіолетового опромінювання, дії низьких або високих температур, тиску тощо. У відповідь на появу таких змінених антигенів синтезуються антитіла, які можуть реагувати не тільки з модифікованими, але і з нормальними антигенами тканин.

Гіпотеза Х. Ф’юденберга (1971). Цей вчений пропонує розглядати АІЗ не як підвищену активність імунної системи, а як імунодефіцит. У результаті імунодефіциту окремі мікроби чи віруси довгостроково паразитують у тканинах організму, викликаючи їхню деструкцію і вихід “прихованих” у звичайних умовах тканинних антигенів, що у нормі ніколи у кровоток не надходять. Ця гіпотеза теж пов'язує патогенез аутоімунних захворювань з інфекціями. Так, ревматоїдний артрит, деякі аутоімунні ураження нирок, печінки й інші захворювання багато дослідників ставлять у залежність від стрептококової, вірусної чи іншої хронічної інфекції. Ця гіпотеза ставить під сумнів доцільність імунодепресивної терапії.

Теорія порушення імунологічної регуляції зараз є дуже поширеною і базується на порушенні функцій регуляторних механізмів імунітету.

Ще у 1974 р. виникла гіпотеза, що пояснює АІЗ імунодефіцитом Т-супресорів. У нормальному стані Т-супресори пригнічують диференціацію В-лімфоцитів заборонених клонів у плазматичні клітини, тобто Т-супресори забезпечують імунологічну толерантність. А при дефіциті Т-супресорів, спрямованих проти аутоагресивних В-клітин, починається активація останніх з формуванням відповідного клону плазматичних клітин і виробленням антитіл на власні тканинні антигени. Дефіцит Т-супресорів може бути пов’язаний з уродженою вадою тимуса, але може виникати і під впливом токсичних, вірусних й інших факторів. Ця гіпотеза підтверджується зниженим рівнем Т-супресорів при багатьох аутоімунних захворюваннях: системній червоній вовчанці, ревматоїдному артриті, розсіяному склерозі та ін..

Виникнення АІЗ може бути пов’язаним з порушенням функції Т-хелперів. При підвищенні їх функціональної активності може відбуватися індукція імунної відповіді з боку аутореактивних В-лімфоцитів на власні антигени навіть при нормальній кількості Т-супресорів. Крім того, близько 30% периферичних лімфоцитів несуть принаймні два TCR, що відрізняються своєю специфічністю. Один з них може бути специфічним до “чужого”, а інший до “свого” антигену. Активація Т-лімфоцита патогеном може привести до утворення клону імунних лімфоцитів, здатних реагувати як з чужерідними, так і зі своїми (ауто-) антигенами.

Порушення імунної регуляції може бути обумовлене також дисбалансом у синтезі цитокінів, що виробляються Т-хелперами І та ІІ типів, нейро-ендокринними патологіями, мутаціями в деяких генах, наприклад, в гені сили імунної відповіді – Ir (від англ. immune response) або в гені імунного пригнічення – Is (від англ. immune suppress). Особлива увага приділяється цитокінам з прозапальною дією, таким як IL-1, IL-2, TNF-a, IF-g.

В останні роки одним з можливих механізмів аутоімунного пошкодження тканин вважають апоптоз, що також може розцінюватись як порушення регуляції життєдіяльності клітин. Відомо, що під впливом різних факторів (насамперед цитокінів) на клітинах деяких органів, наприклад, підшлункової залози, з’являється Fas-рецептор. Аутореактивні Т-лімфоцити, що експресують Fas-ліганд, здатні зв’язуватися з Fas-рецептором та індукувати апоптоз клітин-мішеней. На клітинах інших органів зустрічаються одночасно і Fas-рецептори, і Fas-ліганди, що може призвести до аутокринного “самогубства” клітин. Таке явище спостерігається у клітин щитовидної залози при аутоімунному тиреоідиті.

Теорія порушення взаємодії ідіотип-антиідіотип, як і попередня теорія, пояснює виникнення АІЗ як наслідок порушення механізмів регуляціїімунітету. Вперше ідею про існування взаємодії ідіотип-антиідіотип висунув Н. К. Ерне у 1974 р.. Його теорія отримала назву сітьової теорії регуляції імунної відповіді. Основні положення теорії Ерне такі:

1) Імуноглобуліни, а також Ig-рецептори на поверхні антигенреактивних Т- і В-лімфоцитів мають свої антигенні детермінанти, які мають аутоантигенні властивості, вони отримали назву ідіотипових детермінант або ідіотипів;

2) В організмі передіснують лімфоцити, здатні у нормі розпізнавати своїми рецепторами ідіотипові детермінанти імуноглобулінів і реалізувати антиідіотипову відповідь. Антиідіотипові антитіла також можуть розпізнаватися, і на них виробляються анти-антиідіотипові антитіла. І так продовжується, доки імунна відповідь не згасне.

Зараз під поняттям “ідіотип” розуміють сукупність антигенних детермінант активного центру (паратопу) антитіла. Якщо ідіотип та антиідіотип (= імуноглобулін та антиімуноглобулін) можна уявити як комплементарні структури, то ідіотип і анти-антиідіотип можна вважати ідентичними або дуже подібними структурами. З іншого боку, епітопи (антигенні детермінанти) антигенів, що викликали утворення певних ідіотипів (специфічних антитіл), будуть дуже подібними за структурою до епітопів антиідіотипів. Це використовується в імунотерапії для створення антиідіотипових вакцин, які своїми епітопами моделюють епітопи антигенів збудника і при введенні в організм індукують утворення антитіл, здатних зв’язувати інфекційний агент.

Рис.11.1. Схема отримання антиідіотипових антитіл

Пояснення. Щоб отримати антиідіотипові антитіла, сироватку тварини, імунізованої певним антигеном (Ag), вводять миші. У відповідь на Ig введеної сироватки у миші виробляються антитіла проти Ig (анти-Ig), тобто антиідіотипи проти ідіотипів первинних антитіл. Структура паратопів антиідіотипових Ig повторює просторову структуру Ag, і тому антиідіотипові антитіла можуть використовуватися як штучні вакцини.

За сучасними уявленнями взаємодія антигену з антитілом, антитіла з анти-антитілом (ідіотипа з антиідіотипом) і так далі дає можливість імунній системі регулювати імунну відповідь залежно від характеру антигену і його дози. Так, утворення антиідіотипових антитіл, які повторюють за просторовою будовою певний антиген, веде до нейтралізації антитіл і зменшення сили імунної відповіді. Надлишок синтезу антиідіотипових антитіл, навпаки, може привести до чергового етапу активації імунної відповіді. Подальший синтез анти-антиідіотипів (імуноглобулінів проти антиідіотипів) також може спричинити як пригнічення, так і активацію імунної відповіді залежно від балансу молекул-антиподів. Таким чином, забезпечується регуляція за типом зворотного зв’язку.

Взаємодія ідіотипів з антиідіотипами відіграє дуже важливу роль у запобіганні реакцій проти власних антигенів. Саме завдяки нормальній антиідіотиповій імунній відповіді встановлюється бар’єр на шляху розвитку аутоімунних реакцій. Тобто аутоімунні захворювання можуть виникати у випадку “збоїв” у системі антиідіотипового контролю.

Теорія генетичної схильності спирається на дані, що демонструють кореляцію між наявністю у людини окремих генів та розвитком певних аутоімунних захворювань. Встановлено, що більшість АІЗ асоційована з генами головного комплексу гістосумісності другого класу (МНС-ІІ) і особливо з такими, як HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DR4 і HLA-DR5. Так, при розсіяному множинному склерозі в генотипі виявляється HLA-DR2, при системній червоній вовчанці – HLA-DR3, при ревматоїдному артриті – HLA-DR4, при тиреоідиті – HLA-DR5.

Яким же чином перелічені гени можуть впливати на розвиток аутоімунітету? Існують дані, що деякі HLA-антигени виступають як рецептори для вірусів, полегшують їх фіксацію та проникнення у клітину хазяїна, а вже експресія вірусних білків надає хазяйській клітині нову антигенну специфічність, що веде до розпізнавання цих клітин як “чужих”. Деякі гени HLA-DR виникли шляхом мутацій і при подвійному розпізнаванні антигенів також сприймаються як “чужі”.

Окрім генів HLA-DR, генетична схильність до АІЗ може бути пов’язана з іншими генами, що розташовані у межах МНС-ділянки. Так, системна червона вовчанка та піогенні інфекції асоційовані також з генами HSP-70, TNF та недостатньою експресією генів системи комплементу С2 і С4А.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 838 | Нарушение авторских прав