АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Схема 2. Алгоритм лечения круглогодичного АР у взрослых (резистентные случаи)

Аллергенспецифическая иммунотерапия.
Рациональная фармакотерапия
Лечение АР в настоящее время в основном включает в себя следующие направления:
1. Аллергенспецифическая иммунотерапия
2. Антигистаминные препараты
3. Стабилизаторы мембран тучных клеток
4. Сосудосуживающие препараты (деконгестанты)
5. Антихолинергические средства
6. Кортикостероиды.
Аллергенспецифическая иммунотерапия. Применяется врачами-аллергологами с 1911 г., когда этот метод впервые был использован для лечения поллиноза. Метод состоит во введении в организм пациента возрастающих доз водно-солевого экстракта того аллергена, к которому у больного выявлена повышенная чувствительность. Со времени появления аллергенспецифической гипосенсибилизации (аллергенспецифической иммунотерапии – СИТ) накоплен огромный опыт клинического применения СИТ. Этот метод превратился в один из наиболее широко научно оправданных и широко используемых методов лечения аллергических заболеваний. Аллерген может быть или применен местно (ингаляционная, пероральная, интраназальная, сублингвальная иммунотерапия) или использован в виде подкожных введений. Специфическая иммунотерапия показана пациентам, страдающим аллергическим ринитом, с доказанной ролью участия иммуноглобулина Е в механизме их заболевания, при невозможности избежать контакта с аллергеном, на всех стадиях заболевания при отсутствии противопоказаний. Своевременно и грамотно проведенная специфическая иммунотерапия помимо угнетения клинической симптоматики ринита позволяет уменьшить потребность больных в фармакологических средствах и снизить вероятность трансформации АР в бронхиальную астму. Аллергенспецифическое лечение имеет принципиальное преимущество перед другими методами терапии, так как действует не на симптом заболевания, а видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается собственно в патогенез заболевания и поэтому влияет на все патогенетические звенья аллергического процесса. Клиническая эффективность СИТ достигает 80–90%. СИТ обладает по крайней мере тремя особенностями: во-первых, формируется снижение тканевой чувствительности к аллергенной экспозиции, что, помимо клинических наблюдений, подтверждено многократными провокационными пробами с аллергенами. Во-вторых, возникает снижение неспецифической тканевой гиперреактивности, что, в частности, устанавливается по снижению чувствительности к разным медиаторам аллергии. В-третьих, клинически эффективная СИТ сопровождается угнетением признаков аллергического воспаления. Снижение неспецифической тканевой гиперреактивности и противовоспалительное действие удерживаются на протяжении многолетнего периода после завершения СИТ. Каковы же точки приложения действия СИТ? Специфическая иммунотерапия приводит к уменьшению проницаемости слизистой носа, уменьшению чувствительности гистаминовых и серотониновых рецепторов. СИТ приводит к торможению прироста IgE при контакте с аллергеном, а после повторных курсов – к некоторому снижению уровня аллергенспецифических IgЕ-антител в сыворотке крови и слизистой носа, к нормализации профиля цитокинов и восстановлению нормальной продукции гамма-интерферона. Важную роль играет продукция организмом при специфической иммунотерапии особых, защитных, так называемых блокирующих антител (принадлежащих к IgG), конкурирующих за аллерген с IgЕ. Но все же далеко не всегда увеличение содержания IgG-антител совпадает с выраженным клиническим эффектом. В настоящее время одним из ключевых механизмов аллергенспецифической иммунотерапии считают выработку специфической анергии в периферических Т-клетках с помощью интерлейкина IL-10 и последовательной реактивацией определенных цитокинов цитокинами из тканевой микросреды. Действие СИТ затрагивает лимфоидные клетки таким образом, что происходит смещение их профиля от Th2-клеток в сторону Th1-клеток. Все это может объяснять воздействие СИТ как на раннюю, так и на позднюю фазы аллергического воспаления. Исследования по механизмам действия СИТ постоянно пополняются новыми данными. Исследования показывают, что СИТ уменьшает не только уровни IgE и IgG4, но и растворимого Il-2R, Il-4, ICAM-1 (межклеточных молекул адгезии), причем данное снижение коррелировало с уменьшение клинических симптомов. Эозинофильный катионный белок (ECP), который определяет скорость и активацию циркулирующих эозинофилов, уменьшался в сыворотке крови после 2 лет СИТ и коррелировал с уменьшением эозинофилии как периферической крови, так и эозинофилии слизистой носа.
Многократно подтвержденными являются следующие положения о СИТ (в том числе приведенные в международных согласительных документах):
- единственный метод лечения, влияющий на все стороны патогенеза аллергии, сказывается на угнетении всех симптомов АР;
- снижает потребность пациента в противоаллергических лекарственных препаратах;
- предупреждает переход более легких форм заболевания в более тяжелые;
- предупреждает трансформацию АР в бронхиальную астму;
- предупреждает расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность пациента;
- лечебная эффективность тем выше, чем в более раннем возрасте она начата;
- защитное действие (в отличие от фармакотерапии) сохраняется после завершения курсов лечения в течение длительного времени – нескольких, по крайней мере 5 лет (сроки наблюдения).
В связи с этими обстоятельствами в отечественной аллергологии принято правило, состоящее в том, что аллергенспецифическую иммунотерапию надо начинать как можно раньше, на самых ранних стадиях АР, не дожидаясь утраты эффективности фармакотерапии. Последняя является показателем утяжеления течения АР, присоединения вторичной патологии, т.е. условий, снижающих эффективность СИТ и становящихся даже противопоказанием для ее проведения. Таким образом, поддерживаемое в международных согласительных документах положение о том, что СИТ должна проводиться только в тех случаях, когда фармакотерапия неэффективна, не может быть принято.
Непременным требованием к проведению СИТ должно быть ее выполнение только прошедшими профессиональную подготовку и имеющими опыт врачами аллергологами в условиях аллергологического кабинета и аллергологического стационара.
Антигистаминные препараты (антагонисты Н₁-рецепторов или Н₁-антагонисты)
Н₁-антагонисты давно используются для лечения аллергических заболеваний. Антигистаминные препараты, блокирующие Н₁-рецепторы, оказывают угнетающее действие на зуд в носу, чиханье и ринорею, но почти не влияют на заложенность носа. Угнетающее действие Н₁-антагонистов на симптомы ринита оказывается лишь частичным, не достигающим 100%, так как упомянутые симптомы опосредуются не только гистамином и не только через Н₁-рецепторы.
Н₁-антагонисты I поколения длительно использовались для лечения больных АР. Однако в настоящее время их применение крайне ограничено из-за общеизвестных особенностей действия этих препаратов и нежелательных побочных эффектов. Такие ограничения касаются всех представителей противогистаминных препаратов I поколения: производных этаноламинов, фенотиазинов, этилендиаминов, алкиламинов, пиперазинов, пиперидинов. К нежелательным свойствам и побочным действиям Н₁-антагонистов I поколения относятся, в частности, следующие:
- кратковременность противогистаминного действия и необходимость многократного приема в сутки;
- встречающиеся у разных представителей этой группы препаратов побочные действия, оказываемые на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, зрение, мочевыводящую систему;
- местно-анестезирующее действие;
- действие на слизистые, вызывающее их сухость;
- седативное действие;
- формирование тахифилаксии и необходимость смены одного антагониста Н₁-рецепторов на другой в ходе курсового лечения.
Н₁-антагонисты II поколения. Представления о разных типах рецепторов гистамина, с одной стороны, и наличие нежелательных побочных эффектов у антагонистов гистамина I поколения – с другой, не могли не стимулировать поиск высокоизбирательных антагонистов Н₁-рецепторов, лишенных выраженных побочных действий. Значительным событием на этом пути явилось создание в конце 70-х годов принципиально нового противогистаминного препарата "терфенадин", который обладал высокоизбирательным блокирующим действием по отношению к Н₁-рецепторам и не оказывал при этом сколько-нибудь заметного седативного эффекта. В последующие годы стали известны другие соединения (астемизол, цетиризин, лоратадин, акривастин, мизоластин, эбастин), которые оказывали выраженное антагонистическое действие по отношению к эффектам, опосредуемым через стимуляцию Н₁-рецепторов, и одновременно не имели заметного центрального действия. Эта группа получила вскоре название антагонистов Н₁-рецепторов II поколения. Как оказалось, большинство этих препаратов имеют следующие основные преимущества перед Н₁-антагонистами I поколения:
- очень высокая специфичность и высокое сродство к Н₁-рецепторам;
- быстрое начало действия (за исключением астемизола);
- достаточная продолжительность противогистаминного действия (до 24 ч) и возможность однократного приема в сутки;
- отсутствие блокады других типов рецепторов, с чем связаны побочные эффекты Н₁-антагонистов I поколения;
- непроходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах и отсутствие седативного действия (или крайне редко встречающееся);
- отсутствие связи абсорбции препарата с приемом пищи;
- отсутствие тахифилаксии.
Таким образом, объем терапевтического использования этих препаратов стал намного шире по сравнению с возможностями антагонистов гистамина I поколения. Противогистаминные препараты стало возможным использовать 1 раз в сутки вне зависимости от режима приема пищи. Они не теряют терапевтической эффективности при достаточно длительном использовании одним и тем же пациентом и потому нет необходимости заменять один Н₁-антагонист на другой в ходе длительного лечения. Они не имеют вообще или имеют несопоставимо реже встречающееся незначительное по сравнению с Н₁-антагонистами I поколения седативное действие. Эти препараты, лишенные и других побочных действий Н₁-антагонистов I поколения, могут быть использованы пациентами, которым прежде препараты этого класса были противопоказаны. Особо следует подчеркнуть, что Н₁-антагонисты II поколения, не имеющие холинолитического действия и не вызывающие сухость слизистых оболочек, могут применяться для лечения того же риноконъюнктивита и больными бронхиальной астмой, которым прежде противогистаминные средства были противопоказаны, поскольку вызывали ухудшение отхождения и без того вязкой и трудно отделяемой мокроты.
Терапевтическая эффективность Н₁-антагонистов II поколения при лечении аллергического ринита оказывается приблизительно одинаковой.
Большинство Н₁-антагонистов II поколения (за исключением цетиризина) являются метаболизируемыми продуктами (акривастин частично метаболизируется), т.е. вводятся в организм в форме пролекарства, из которого образуются фармакологически активные метаболиты, оказывающие противогистаминное действие. Применение этого класса препаратов было омрачено сообщениями о редких, но чрезвычайно опасных кардиотоксических эффектах терфенадина, а затем и астемизола. Кардиотоксическое действие выражалось в удлинении интервала QT на электрокардиограмме и возникновении синдрома пируэта (или веретенообразной желудочковой тахикардии). Механизм такого действия состоит в блокаде мембранных каналов клетки, осуществляющих медленное выведение из клетки ионов калия и обеспечивающих тем самым реполяризацию клеточной мембраны. В результате этого возникает задержка фазы реполяризации, что проявляется удлинением интервала QT, и на фоне длительной реполяризации появляются спонтанные осцилляции, приводящие к желудочковой аритмии. Описанные изменения связаны с накоплением в организме исходной формы – пролекарства (терфенадина или астемизола), обладающей кардиотоксическим действием. Такое накопление может происходить в результате многократной передозировки препаратов вследствие угнетения печеночного метаболизма этих препаратов (изоферментом CYP3A4 системы цитохромов Р450), как это имеет место при патологии печени (например, при алкогольном циррозе) или одновременном приеме препаратов (противогрибковые средства – кетоконазол, итраконазол; макролидные антибиотики – эритромицин), некоторых продуктов питания (сок грейпфрута), блокирующих эту ферментативную систему. Побочный эффект может возникнуть и у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца), у имевших ранее эпизоды удлинения интервала QT, у которых повышена чувствительность сердца к кардиотоксическому действию препаратов. Хотя приведенные побочные эффекты были редкими, тяжесть их заставила ряд стран уже отказаться от использования в широкой медицинской практике терфенадина и астемизола. Удаление их с фармацевтического рынка должно произойти и в России.
Что касается других метаболизируемых Н₁-антагонистов II поколения (лоратадина и эбастина), представленных на отечественном фармацевтическом рынке, то не описаны достоверные сведения о случаях нарушения сердечного ритма при приеме этих препаратов. Однако осторожность следует соблюдать, так как в экспериментах на кардиомиоцитах показана способность лоратадина блокировать медленные калиевые каналы, а для эбастина специально оговорены условия соблюдения осторожности при назначении лицам с патологией печени.
Н₁-антагонисты III поколения. Из препаратов II поколения только цетиризин не является метаболизируемым препаратом (он представляет собою активный метаболит препарата I поколения гидроксизина). Цетиризин имеет очень высокую противогистаминную активность и хороший профиль безопасности, но, хотя и редко, может вызывать некоторую седацию. Поэтому у отдельных лиц могут возникнуть ограничения для его использования.
В связи с описанным кардиотоксическим действием терфенадина, который имеет высокую противогистаминную и противоаллергическую активность, не обладает седативным эффектом, были предприняты усилия модифицировать этот препарат II поколения таким образом, чтобы создать лекарственное средство не в виде терфенадина, а на основе его фармакологически активного конечного метаболита – фексофенадина. Как оказалось, фексофенадин явился высокоизбирательным Н₁-антагонистом с более выраженным противогистаминным действием, чем у терфенадина. Фексофенадин не обладает сколько-нибудь заметным седативным эффектом даже в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические. Он не способен блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов и не обладает кардиотоксическим действием ни сам по себе, ни при одновременном использовании препаратов, тормозящих активность системы цитохромов Р450, ни у лиц с патологией печени и сердечно-сосудистой системы. Таким образом, фексофенадин, фармакологически активный метаболит терфенадина, является представителем нового поколения Н₁-антагонистов, удачно отвечающим самым необходимым требованиям: высокоизбирательно блокирует Н₁-рецепторы, имеет все преимущества препаратов II поколения, является неседативным средством, обладает высоким уровнем безопасности, в частности, по отношению к сердечно-сосудистой системе. Его высокая терапевтическая активность многократно продемонстрирована на примере аллергического риноконъюнктивита. В отличие от других Н₁-антагонистов, фексофенадин заметно тормозит и симптом заложенности носа. Для лечения аллергического ринита он применяется в дозе 120 мг 1 раз в сутки.
В скором времени должны появиться и другие представители препаратов III поколения, созданные на основе фармакологически активных метаболитов лоратадина (дезлоратадин) и астемизола (норастемизол).
Стабилизаторы мембраны тучных клеток – динатрия кромогликат и недокромил натрия (кромоны). Кромоны, используемые для лечения аллергических заболеваний, представлены динатриевой солью кромоглициевой кислоты и недокромилом натрия. Динатрия кромогликат и новый, но уже зарекомендовавший себя недокромил натрия для назального применения оказывают воздействие на мембраны тучных клеток и с внутриклеточными реакциями, которые развиваются после связывания аллергена с IgE. Предполагается, что кромоны блокируют кальциевые каналы мембран тучных клеток, ингибируют фосфодиэстеразу или окислительное фосфорилирование. Эффективность кромонов при КАР довольно низка, особенно в сравнении с топическими стероидами и антигистаминными препаратами. Последние значительно превосходят кромоны и в эффективности, и в удобстве приема (необходимость вводить эти препараты многократно в течение всего дня). Наблюдения подтвердили неприемлемость препаратов, которые приходилось вводить 4–6 раз в день. Недокромил натрия лишь ненамного более эффективен, чем динатрия кромогликат, чуть быстрее развивает свое действие. С другой стороны, препараты данной группы безопасны и практически полностью лишены побочных эффектов. Следовательно, чаще всего кромоны не могут считаться препаратами выбора при лечении КАР, хотя они и играют определенную роль в лечении начальных и легких форм ринита.
Сосудосуживающие препараты или деконгестанты влияют на симпатическую регуляцию тонуса за счет действия на адренергические рецепторы. Используют a2-адреномиметики (оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин). Кратковременное действие не оказывает морфологических изменений. Длительное же их воздействие вызывает тахифилаксию, гипертрофию слизистой, "медикаментозный ринит". А как показывает практика, множество пациентов применяют данную группу препаратов годами, не обращаясь к врачу.
Антихолинергические средства представлены ипратропиумом бромидом, который блокирует мускариновые рецепторы, уменьшая только ринорею, поэтому рекомендуется обычно только в сочетании с другими препаратами.
Глюкокортикостероидные препараты местного действия (будесонид, флютиказон пропионат, мометазон фуроат, триамцианолон ацетонид). Назальные стероиды обладают сильным воздействием на аллергическое воспаление, широко применяются и в лечении КАР. Следует отметить воздействие этих препаратов как на раннюю, так и на позднюю фазы аллергического воспаления. Применение этих средств ингибирует аккумуляцию и активацию клеток поздней фазы аллергического воспаления. Назальные стероиды эффективны против всех симптомов ринита, кроме того, они снижают и назальную, и бронхиальную реактивность как у пациентов с КАР, так и при сочетании АР и БА, уменьшают размеры полипов. Местные глюкокортикостероиды оказывают побочные действия в виде повышенной сухости в полости носа, иногда явления кандидоза слизистых, редки назальные кровотечения, описаны единичные случаи перфорации носовой прегородки, но благодаря своей низкой биодоступности риск воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему минимален. Назальные глюкокортикостероиды могут рассматриваться как средства выбора при лечении среднетяжелого и тяжелого течения КАР. Данные средства следует назначать курсами после соответствующего обучения и под контролем врача-аллерголога (табл. 4).
Вопрос о назначении пероральных глюкокортикостероидов остается дискутабельным, и решение о назначении таких препаратов должно приниматься врачом-аллергологом в исключительных случаях.
Имеются данные об эффективности воздействия антагонистов лейкотриеновых рецепторов (пранлукаст, зафирлукаст) на симптомы АР. Воздействие их может объясняться следующим: 1) блокадой лейкотриеновых рецепторов; 2) ингибицией синтеза лейкотриенов. Отмечают большее, чем у антигистаминных средств, воздействие на заложенность носа, однако на симптомы ринита и местную эозинофилию при КАР зафирлукаст оказывает менее эффективное воздействие по сравнению с местными стероидами. Следует отметить, что данная группа препаратов особенно эффективна при сочетании АР и бронхиальной астмы. Касаясь хирургических методов лечения, следует отметить, что АР не является заболеванием, изначально требующим хирургического вмешательства, необоснованное хирургическое вмешательство нередко приводит к прогрессированию болезни, развитию бронхиальной астмы. Следует отметить, что хирургические вмешательства являются симптоматическими, не устраняют основные механизмы ринита. Показаниями к хирургическому лечению являются: невозможность добиться стойкой ремиссии консервативными методами и восстановить носовое дыхание, необратимые формы гипертрофии носовых раковин, развившихся на фоне АР, наличие аномалий внутриносовой анатомии, патология околоносовых пазух (кисты, хронический гнойный процесс), которая не может быть устранена иным путем.
Невозможно не учитывать международный опыт лечения КАР. Основные положения приведены в международном согласительном документе по лечению КАР. Схематично можно выделить следующие основные положения этого документа. Международный консенсус рекомендует ступенчатый подход к терапии КАР в зависимости от выраженности его симптомов.

Алгоритм лечения КАР (схема 1,2)
Элиминация всех причинных аллергенов
При непостоянных симптомах:
- пероральные неседативные антигистаминные препараты
- возможно периодически пероральные деконгестанты
При постоянных симптомах:
- интраназальные кортикостероиды
- возможно, пероральные неседативные антигистаминные препараты

СИТ
Показаниями к СИТ являются:
- недостаточная эффективность или побочные эффекты от проводимой фармакотерапии
- невозможность элиминации причинных аллергенов
- персистенция симптомов АР в течение более 6 мес
- положительные кожные пробы или высокие уровни специфических IgE в сыворотке крови, коррелирующие с клиническими симптомами
С нашей точки зрения, конечно, необходимо учитывать предложенную схему, поскольку она базируется на многолетнем опыте применения препаратов, эффективность которых доказана в многочисленных многолетних исследованиях, отсекает различные парамедицинские, не имеющие научной обоснованности, не прошедшие доказательных клинических испытаний, а часто наносящие прямой вред пациенту методы (гомеопатия, фитотерапия, биоэнергетика, различные иммуномодуляторы, эффективность которых не доказана в контролируемых исследованиях). Однако следует отметить, что данная и многие другие схемы не являются прямым руководством к действию, а являются лишь рекомендательным документом, т.е. окончательный выбор метода лечения всегда должен оставаться за врачом, который нередко сам имеет многолетний опыт лечения АР, знает индивидуальные особенности каждого конкретного пациента, все желательные и нежелательные эффекты тех или иных методов лечения, индивидуальную переносимость лекарственных препаратов. Нередко раннее применение пациентом лекарственных средств вводит пациентов в зависимость от того или иного обладающего рядом нежелательных эффектов, дорогостоящего препарата, не способствует врачебному поиску других методов лечения. Поэтому предложенные алгоритмы не должны ставить врача в узкие рамки, не давать врачу выбора, а лишь напомнить о существовании того или иного метода при той или иной форме ринита, помочь взвесить все плюсы и минусы.
В заключение следует отметить, что КАР является очень серьезной проблемой вследствие роста заболеваемости, своей большой распространенности, резкого снижения качества жизни, больших финансовых затрат на лечение, потенциальной возможности трансформации в бронхиальную астму – еще более опасное аллергическое заболевание, а также других возможных осложнений. Разработка новых подходов к аллергенспецифической иммунотерапии, являющейся наиболее перспективным методом лечения, поиск новых фармакологических препаратов различных групп позволит свести к минимуму клинические проявления и предотвратить возможные неблагоприятные последствия этого серьезного аллергического заболевания.

Литература
1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., Фармарус-Принт., 1998.
2. Гущин И.С. Иммунология 1999; 2: 24–32.
3. Ильина Н.И., Российская ринология 1999; 1: 23–5.
4. Ильина Н.И., Materia Medica 1999; 3: 3–10.
5. Ильина Н.И., Гущин И.С., Польнер С.А. Аллергический ринит. Материалы 4 Конгресса РААКИ. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. М., 2001.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 584 | Нарушение авторских прав