АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Антикоагулянты Пероральные антикоагулянты

Пероральные антикоагулянты (ПА), также именуемые как непрямые антикоагулянты, уже более полувека используются для лечения и профилактики различных патологических процессов, обусловленных тромботическими процессами. Среди ПА различают две группы препаратов - производные кумарина и производные индандиона. Сегодня в большинстве стран отдается предпочтение кумариновым производным перед производными индандиона, что объясняется их более стабильным антикоагулянтным эффектом и более редкими аллергическими побочными эффектами.

Кумарины по химической структуре делятся на оксикумарины и кумарины с системой двойного кольца. К первой группе относятся фенпрокумарол (маркумар), аценокумарол (синкумар, аценокумарин, никумалон, нитрофарин, синтром, тромбостоп), варфарин (кумедин, мареван); ко второй - бисгидроксикумарол (дикумарин, дикумарол) и этилбискумацетат (пелентан, неодикумарин, тромексан).

К производным индандиона относятся фениндион (фенилин, диндеван, атромбон, данилон), омефин, нафарин и др.

Действие ПА в качестве антитромботических средств обусловлено нарушением образования в печени активной формы витамина К-2,3 эпоксида в печеночных хромосомах, что обусловливает подавление синтеза четырех витамин К—зависимых прокоагулянтов (факторов II, VII, IX и X) и двух естественных антикоагулянтных протеинов С и S. По механизму действия ПА являются конкурентными антагонистами витамина Кі. Ингибиция синтеза витамина К(ПА ведет к снижению плазменных уровней факторов II, VII, IX и Х и антикоагулянтных белков С и S. Причем, в начале лечения (в течение суток) первоначально снижаются уровни фактора VII, а затем и уровни факторов IX, Х и П. Стабильное антикоагулянтное состояние устанавливается приблизительно к концу первой недели антикоагулянтной терапии. В начале применения ПА может развиться гиперкоагуляционное состояние в результате быстрого снижения уровней антикоагулянтного протеина С (параллельно с фактором VII) до снижения прокоагулянтных факторов II, IX и X. Развитие такого дисбаланса между прокоагулянтами и анти коагулянтам и в начале применения ПА может вести к тромбозу кожных капилляров и венул с развитием некроза.

Всем ПА в той или иной мере присущ целый род недостатков, которые следует учитывать при их назначении. В таблице № 7 суммированы недостатки ПА.

Таблица № 7. Недостатки пероральных антикоагулянтов.

ü Отсроченное начало действия.

ü Необходимость постоянного мониторирования лабораторных коагуляционных тестов (протромбиновое время, INR).

ü Протромбиновое время не всегда адекватно отражает эффект ПА.

ü Взаимодействие со многими часто применяемыми препаратами, обусловл и вающее:

ü потенцирование антикоагуляции;

ü снижение уровня антикоагуляции;

ü изменение активности препаратов, взаимодействующих с ПА.

ü Зависимость антикоагулянтного эффекта от характера диетического режима (в частности, потребления витамина К).

ü Ежегодный риск кровотечений:

ü всех-6%;

ü больших-2%;

ü летальных - 0,8%.

ü Узкое “терапевтическое окно”.

ü Эмбриотоксичность в течение первого триместра беременности.

Интенсивность влияния ПА на синтез коагуляционных факторов Довольно широко варьирует среди различных больных. Более того, у одного и того же больного в ходе лечения антикоагулянтный эффект ПА может отчетливо изменяться. Кроме того, гипокоагуляционный эффект ПА зависит от множества факторов, включающих возраст пациентов, характер заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, состояние функции печени и почек, особенности диетического режима (в частности, количество потребляемого витамина К), прием различных лекарственных препаратов, взаимодействующих с ПА, употребление алкоголя или наркотиков и др. Все это аргументирует необходимость строгого контроля коагуляционных тестов в ходе проведения терапии ПА с целью достижения оптимальных уровней гипокоагуляции и снижение риска побочных эффектов (прежде всего, кровотечений).

В 1930 г. Quik предложил коагуляционный тест, в котором устанавливалось время, необходимое для образования сгустка в декальцифицированной плазме в сгусток после добавления кальция и тромбопластина. Предлагалось, что единственный плазменный фактор протромбин (фактор II) является решающим (критическим) в формировании сгустка, в связи с чем этот тест и получил название -протромбиновое время (ПВ). В последующем ПВ стало коагуляционным тестом выбора для мониторирования пероральной антикоагулянтной терапии и остается таковым в клинической практике в нашей стране. Сегодня установлено, что ПВ реагирует на 3 из четырех К-зависимых факторов свертывания - протромбин, фактор VII и X, а не только на депрессию протромбина (фактор II). По современным представлениям, ПВ не может считаться достаточно надежным показателем адекватной гипокоагуляции при терапии ПА. Как известно, при определении ПВ в качестве одного из основных реагентов используется тромбопластин, биологическая активность которого существенно варьирует от тканевого происхождения и технологии приготовления, что значимо влияет на показатели ПВ у больных, получавших ПА. Использование в лабораториях тромбопластинов различной чувствительности затрудняет подбор оптимальных дозировок ПА, что снижает эффективность терапии и существенно повышает риск геморрагических осложнений. Предложение использования протромбинового отношения (протромбинового индекса), отражающего отношение ПВ больного, получающего ПА, к ПВ нормальной (контрольной) плазмы, оказалось не в состояние устранить описанные выше недостатки. Так как ПВ “неантикоагулируемой” крови незначительно варьирует при использовании различных тромбопластинов; в то же время, значения ДІВ “антикоагулируемой” крови существенно разнятся при применении

тромбопластинов различной активности.

Крупным лабораторным достижением, существенно повысившим эффективность и безопасность пероральной антикоагулянтной терапии, явилось внедрение в клиническую практику показателя, именуемого “INR - Международное Нормализационное Отношение (MHO)”, позволяющего стандартизировать показатели ПВ в соответствии с международным индексом чувствительности ISI (МИЧ) тромбопластина, что коррегирует влияние тромбопластинов различной активности на ПВ. Эта комбинированная модель одобрена ВОЗ и рекомендована для практического использования.

INR (MHO) == протромбиновый индекс х ISI (МИЧ);

где

INR (MHO) — Международное Нормализационное Отношение;

': Протромбиновый индекс — отношение ПВ больного ( в секундах) к ПВ нормальной контрольной плазмы (в секундах);

ISI (МИЧ) — международный индекс чувствительности.

Сегодня многие фармпредприятия комбинируют тромбопластиновые реагенты. За ISI (МИЧ), равной 1,0, принята активность предоставляемого ВОЗ референтного (стандартного) препарата тромбопластина, полученного из мозга человека. Это позволяет отражать результаты исследования в стандартизованных показателях, т.е. в INR (MHO).

Таким образом, адекватная оценка уровня коагуляции у больного, получающего ПА, может быть достигнута только при использованиии в лабораторном исследовании тромбопластиновых реагентов с известным индексом чувствительности ISI (МИЧ).

В силу экономических причин в большинстве лабораторий нашей страны не обеспечивается необходимое качество определения коагуляционных тестов; до сих пор не внедрено в клиническую практику определение INR (MHO), что существенно затрудняет адекватную оценку уровней гипокоагуляции при лечении ПА. Кроме 'того, подбор оптимальных режимов при лечении ПА также затрудняется в связи с невыполнением пациентом рекомендаций врача, несоблюдением диетического режима, употреблением алкоголя, нерегулярным контролем коагуляционных тестов. ПА взаимодействуют с широким спектром лекарственных препаратов, в результате чего изменяется их антикоагуляционный эффект, что требует более частого изучения коагуляционных тестов. В таблице № 8 представлены препараты и факторы, потенцирующие или ингибирующие антикоагуляционный эффект ПА.

Таблица № 8. Препараты и факторы, потенцирующие или ингибирующие антикоагулянтный эффект ПА, (адаптировано из Hirsh, 1995; Stein, Fuster, 1994)

Некоторые препараты (например, аспирин, тиклид, плайикс) могут увеличивать риск развития кровотечений, ассоциированных с приемом ПА, посредством ингибиции тромбоцитарной функции.

Применение ПА в сочетании с приведенными в таблице № 8 препаратами или факторами требует увеличения кратности проведения коагуляционных тестов.

И наконец, в широкой клинической практике мы не располагаем препаратами витамина k| (фитоменадион, конакион, коневит, монодион, фитонадион), являющихся антидотами ПА. Следует отметить, что хорошо известный и доступный препарат викасол (препарат витамина Кз) недостаточно эффективен при расстройствах системы гемостаза, обусловленных передозировкой ПА.

Таким образом, представленные выше данные о ПА позволяют рекомендовать их использование в широкой клинической практике только при реальной возможности осуществления качественного лабораторного контроля (в частности определение INR - MHO), хорошем знании фармакокинетики и фармакодинамики ПА, их побочных действий и возможности оказывать адекватную помощь при передозировке (прежде всего, кровотечениях).

Гепарины Стандартный нефрикциопированный гепарин (НФГ)

На протяжении десятилетий НФГ применяется в широкой клинической практике при различных патологических состояниях, сопровождающихся тромбозом и формированием интраваскулярных тромбов в различных бассейнах циркуляции и камерах сердца, а также при тромбоэмболических осложнениях. При этом НФГ рассматривается как препарат выбора как для лечения многих заболеваний, так и для первичной и вторичной профилактики патологических состояний, обусловленных развитием артериального или венозного тромбоза.

Выделяют пять ведущих механизмов антикоагулянтного эффекта гепарина: 1) соединяясь с антитромбином-ПІ (АтІІІ), гепарин ингибирует активированные коагуляционные факторы; 2) гепарин может соединяться с гепариновым кофактором-2, ингибируя при этом непосредственно тромбин, что, прежде всего, наблюдается при высоких дозировках гепарина у больных, резистентних к нему. При концентрациях гепарина, используемых в клинической практике, это взаимодействие играет несущественную роль; 3) гепарин вмешивается во взаимодействие коагуляционных факторов на тромбоцитарной поверхности; 4) гепарин ингибирует агрегацию тромбоцитов; й 5) гепарин повышает проницаемость сосудистой стенки.

Антикоагулянтный эффект гепарина проявляется главным образом за счет его способности связываться с АтШ и катализировать антикоагулянтный эффект последнего. Для соединения гепарина с АтЩ необходимо наличие специфической пентасахаридной последовательности, содержащей особую глюкозаминовую единицу, которая связывается с лизиновым участком на молекуле АтЩ, продуцируя конформационные изменения, в результате чего на комплексе гепарин/АтШ экспонируется аргинин-реактивный участок. Этот аргининовый участок может затем ингибировать активный центр (serine site) тромбина и ряд других коагуляционных факторов.

Наряду с тромбином (фактор На) комплекс гепарин/АтШ также ингибирует факторы Ха, ХПа и 1Ха. Наиболее чувствительны к инактивации тромбин и фактор Ха. В среднем инактивация тромбина приблизительно в 10 раз превышает ингибицию фактора Ха. Для ингибиции тромбина необходимо соединение гепарина как с АтШ, так и с тромбином (ternary complex formation). Для достижения этого молекула НФГ должна превышать 18 моносахаридных единиц (6000 Д). В то же время, для ингибиции фактора Ха необходимо соединение гепарина только с АтШ. Гепариновые молекулы с менее, чем 18 сахаридными остатками, не способны присоединяться к тромбину и АтШ одновременно, а следовательно, не могут катализировать ингибицию тромбина. Напротив, гепариновые фрагменты с несколькими (5 сахаридными единицами) способны катализировать ингибицию Ха фактора посредством АтШ, демонстрируя этим, что они содержат высоко-аффинную пентасахаридную последовательность. При этом не происходит пролонгации активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Существенная часть гепаринового ингибиторного эффекта на коагуляцию, очевидно, опосредуется ингибицией активированной тромбином активации факторов V и VII. После проявления антикоагулянтного эффекта гепарин/АтШ комплексом, из него диссоциируется гепарин, способный далее активировать другие молекулы АтШ.

Коммерческий стандартный НФГ, обычно получаемый из слизистой легких или тонкого кишечника коров и свиней, представляет гетерогенную смесь высокосульфатированных полисахаридных цепей, молекулярная масса (м.м.) которых варьирует от 2.000 до 30.000 Д (средние значения составляют 12.000 - 15.000 Д). Только '/з часть молекул НФГ имеет специфическую пентасахаридную последовательность, необходимую для связи с АтШ.

Различия в размере/длине, зависящие от числа дисахаридных остатков, а также в заряде и характере сульфатирования определяют функциональную гетерогенность, имеющую место среди гепариновых молекул.

Кроме антикоагулянтных эффектов, представленных выше, гепарин обладает целым рядом неантикоагулянтных механизмов, включающих влияние на проницаемость сосудистой стенки и антипролиферативные эффекты на клетки гладкой мускулатуры сосудов, модулирующие ангиогенез. Эти эффекты не связывают с гепариновыми молекулами, содержащими активную пентасахаридную последовательность, ответственную за соединение с АтШ. Они могут быть ответственны за некоторые осложнения гепариновой терапии, прежде всего, кровотечения.

В связи с плохой абсорбцией в ЖКТ гепарин применяется парентерально - в/в или п/к. В/м введение гепарина сопряжено с опасностью формирования больших гематом. При в/в применении предпочтительней непрерывный путь введения гепарина, позволяющий уменьшить нежелательные колебания его концентрации в плазме, а следовательно, повысить эффективность терапии и снизить риск кровотечений. После поступления НФГ в циркуляцию он неспецифически связывается с различными плазменными протеинами, с протеинами сосудистого матрикса, а также с эндотелиальными клетками, макрофагами и тромбоцитами. Плазменные протеины конкурируют с АтШ в соединении с НФГ, что уменьшает способность гепарина взаимодействовать с его кофактором. Результатом описанных выше неспецифических взаимодействий НФГ является снижение его биодоступности при небольших концентрациях, а также вариабельность антикоагулянті юго ответа на фиксированные дозировки препарата у различных больных и развитие лабораторного феномена гепариновой резистентности.

Очищение (клиренс) гепарина происходит посредством двух механизмов - быстрого и медленного. Быстрая фаза очищения гепарина (механизм насыщения) является результатом его соединения с эндотелиальными клетками, макрофагами и плазменными протеинами, в результате чего он метаболизируется. Медленный механизм очищения гепарина является в основном почечным. Удельный вес быстрого и медленного механизмов очищения гепарина определяется дозировками и молекулярными размерами его цепей. При малых дозировках НФГ его элиминация осуществляется преимущественно быстрым механизмом, возможности которого, однако, ограничены. В связи с этим при более высоких дозировках гепарина быстрый механизм оказывается неспособным его элиминировать, в связи с чем очищение препарата осуществляется преимущественно почечным (медленным) механизмом.

Целый ряд фармакокинетических, биофизических и биологических свойств НФГ, которые рассматриваются нами ниже, оказывает неблагоприятное влияние на эффективность терапии, затрудняет подбор оптимальных дозировок препарата и повышает риск развития побочных эффектов, в том числе и жизнеопасных.

К таким фармакокинетическим свойствам относится неспецифическое соединение НФГ с плазменными белками, макрофагами и эндотелиальными клетками. Вследствие высокой отрицательной заряженности НФГ неспецифически соединяется с различными плазменными протеинами, включающими гликопротеины, витронектин, липопротеины, фибронектин и фибриноген, а также с белками, секрети ру ем ым и тромбоцитами (тромбоцитарный фактор 4 и ФВ) и с белками, секретируемыми эндотелиальными клетками (ФВ). Некоторые из перечисленных выше белков являются острофазовыми реагентами, в связи с чем уровни их повышаются при различных воспалительных процессах. Такое соединение НФГ с белками уменьшает его количество, способное катализировать АтІІІ, а следовательно, снижает антикоагулянтную активность препарата. Кроме того, во время тромбообразования происходит освобождение из тромбоцитов и эндотелиальных клеток тромбоцитарного фактора 4 и ФВ соответственно, с которыми связывается гепарин.

Широкая вариабельность плазменных уровней белков, связывающихся с гепарином, у больных с тромбозами и тромбоэмболиями обусловливает непредсказуемость антикоагулянтного ответа на НФГ, а также необходимость в ряде ситуаций применения очень высоких дозировок препарата для достижения оптимальной гипокоагуляции (т.е. развития феномена гепариновой резистентности).

Неспецифическое соединение НФГ с белками и клетками, а также плохо прогнозируемая скорость его элиминации из плазмы требуют постоянного мониторирования лабораторных тестов коагуляции, в частности, АЧТВ, для достижения и поддержания оптимальной гипокоагуляции.

К биофизическим свойствам НФГ, ограничивающим его эффективность, относится неспособность комплекса гепарин-АтШ инактивировать тромбин, связанный с фибрином, и тромбин, экспонированный на субэндотелиальный матрикс, а также фактор Ха, связанный с фосфолипидными поверхностями в протромбиназном комплексе. По мнению Hirsh, Hamilton (1998), такая неспособность НФГ инактивировать связанный тромбин и связанный фактор Ха может объяснить его ограниченную эффективность при нестабильной стенокардии, коронарной ангиопластике и коронарном тромболизисе.

К биологическим свойствам НФГ, создающим нередко серьёзные проблемы при применении, относятся его способность вызывать кровотечения (в том числе и жизнеопасные), а также тромбоцитопению и остеопороз.

Частота гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в различных сообщениях довольно варьирует от 3 до 10%. По данным недавно опубликованного рандомизированного исследования, частота ГИТ при применении НФГ составила 3%. Развитие ГИТ представляется следующим образом - при связывании гепарина с тромбоцитами происходит активация тромбоцитов и освобождение тромбоцитарного фактора 4. Гепарин формирует комплексы с последним и стимулирует формирование антител к структурам тромбоцитов, вследствие чего и развивается ГИТ. Тромбоцитопения обычно развивается на 5 - 15 дни после начала применения НФГ (в среднем на 10 день). Вместе с тем, у лиц ранее принимавших гепарин, развитие тромбоцитопении может иметь место уже через несколько часов после введения НФГ. Приблизительно у 20% больных с ГИТ наблюдается артериальный или венозный тромбоз, развитие которого связывают с активацией тромбоцитов, индуцируемой описанным выше иммунологическим механизмом.

Остеопороз является одним из осложнений длительной терапии НФГ. В недавних исследованиях показано снижение костной плотности У /з больных, принимавших НФГ более 3^х месяцев, а в 2%-3% случаев при этом наблюдалось развитие спонтанных переломов костей.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1235 | Нарушение авторских прав