АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Рецепторы IL- 1

Известно 3 типа рецепторов для IL- 1 α и IL-1 β, обозначаемых как рецепторы IL- 1 I типа и II типа (IL- 1 RI и IL- 1 RII), гены которых расположены, как и гены IL- 1, на 2-й хромосоме у человека,и акцессорнный белок рецептора IL-1. Клетки мыши и человека экспрессируют рецепторы, связывающие IL- 1 α и IL-1 β человека, а также IL- 1 α мыши с равной аффинностью, что подтверждает отсутствие видовой специфичности биологического действия IL- 1. Рецепторы IL- 1 уникальны и не имеют аналогов среди других цитокинов. Они относятся к суперсемейству иммуноглобулиноподобных рецепторов и состоят из 4 доменов. Все три рецепторных белка экспрессируются клетками конститутивно, но их число может увеличиваться под влиянием целого ряда бактериальных индукторов, цитокинов, гормонов и других биологически активных веществ.

Рецепторы IL-1 I типа имеют ММ 80 кда и экспргссируются главным образом на Т-лимфоцитах, фибробластах, кератиноцитах, хондроцитах, гепатоцитах, эндотелиальных и синовиальных клетках. Количество рецепто-ров I типа, экспрессируюгдихся на различных клетках, очень мало и обычно не превышает 200-300 на одну клетку. Аффинность связывания IL-1 состав-ляет 10-1 1 М, и для передачи сигнала достаточно экспрессии всего лишь около 10 рецепторов на клетку.Внеклеточная часть рецептора I типа состоит из 3 доменов, из которых 2 внешних ответственны за связывание с молекулой IL-1, при этом одна молекула рецептора связывает одну молекулу IL-1.Рецепторы IL-1 I типа имеют достаточно больную цитоплазматическую часть, представленную одним из доменов молекулы. В рецепторах IL-1 I типа подобный домен отсутствует цитоплазматическая часть состоит и из очень короткого участка последовательности.

Эти различия согласуются с ролью, выполняемой двумя типами рецепторов IL-1 в передаче сигнала. Если рецепторы I типа служат для передачи сигнала, то рецепторы II типа существуют исключительно для связывания IL-1. Биологическое действие IL-1 может быть заблокировано только моно-клональными антителами к рецептору I типа, но не антителами к рецептору II типа. Так, knockotlt мыши, дефицитные по гену рецептора I типа полностью лишены возможности отвечать на действие IL- l, а индукция синтеза ядерного фактора транскрипции NFкВ происходит только при взаимодействии I L-1 с рецепторами I типа. Очевидно, рецептор II служит для блокады биологических эффектов,связанных гиперпродукцией IL-1. Из-за подобных свойств рецептор IL-1 II типа получил название рецептора- ловушки. Рецепторы IL-1 II типа с ММ 68 кДа экспрессируется в основном на В-лимфоцитах, макрофагах, лейкоцитах и клетках головного мозга. Так же, как и рецепторы I типа они имеют 3 внеклеточных домена обоих, причем внеклеточная часть обоих типов имеет 28% гомологии аминокислотной последовательности. На некоторых типах клеток, в частности на В-лимфоцитах, могут одновременно экспрессироваться рецепторы и I и II типа.

Роль негативного регулятора, выполняемая рецептором IL-1 II, подтверждается еще и тем, что главным образом этот тип рецептора существует в виде растворимой формы, причем концентрация рецепторов II типа увеличивается в сыворотке крови, моче и синовиальной жидкости при тяжелых воспалительных заболеваниях,сепсисе, обострении ревматоидного артрита, т.е. при тех состояниях, где повышен уровень и самого IL-1, играющего важную роль в патогенезе данных заболеваний. Рецептор I типа, а именно его внеклеточная часть, также может существовать в виде растворимой формы, но его концентрация обычно в 10 и более раз ниже концентрации рецептора II типа.

Замена отдельных аминокислотных остатков в молекулах IL-1 с помощью сайт-специфического мутагенеза привела к обнаружению в составе их последовательности аминокислот, утрата которых критична для взаимодействия с рецептором. Такие аминокислоты находятся в разных областях последовательности IL-1, но при формировании третичной пространственной структуры концентрируются в виде двух зон, принимающих участие во взаимодействии с рецептором. Удивительными оказались результаты подобного анализа молекулы IL-1RA, где удалось обнаружить присутствие только одного из двух участков, найденных в молекулах IL-1RA. Отсутствие одной из описанных зон, видимо, сохраняет способность IL-1RA высоко аффинно связываться с рецептором, но лишает его возможности обеспечить конформационные изменения рецепторного комплекса и передачу сигнала внутрь клетки, как это происходит в случае двухсайтового связывания IL- 1 α или IL-1 β, хотя аффинность связывания с рецептором у IL-1RA нисколько не ниже, чем у функционально активных молекул IL-1. IL-1RA способен высокоаффинно связываться с рецепторами IL-1, конкурируя с агонистами в эквимолярных концентрациях, но он совершенно лишен возможности проведения сигнала даже при многократном избытке по сравнению IL- 1.

Рецептор IL-1 I типа и акцессорный белок формирует типичную для цитокинов высокоаффинную двухсайтовую систему лиганд-рецепторного взаимодействия. Связывание У компонентами рецептор торного взаимодействия. Связывание IL-1 с двумя компонентами рецепторного комплекса приводит к конформационными изменениями и гетеродимеризации внутриклеточных дометов двух рецепторных субъединиц IL-1 и началу непосредственно внутриклеточного этапа передачи сигнала. В теченик первых 5 минут после связывания IL-1 с рецептором в клетках наблюдается каскад событий, связанных с активацией различных внутриклеточных систем. В первую очередь димеризация внутриклеточных доменов приводит к рекрутированию адаптерной молекулы МуD88, нужной для привлечения киназ семейства IRAK. Взаимодействие IL-1 с рецептором приводит к быстрой ассоциации IRAK с внутриклеточной частью рецептора и аутофосфорилированию по остаткам серина и треонина. В этом процесе участвуют аминокислотные остатки 513-520, расположенные в цитоплазматической части рецептора IL-1 I типа. Делеция различных аминокислот из этого участка ведет к утрате способности IL-1 активировать NFкB и увеличивать продукцию клетками IL-2 и IL-8.

Первой активируется киназа IRAK4, а затем IRAK 1, которая, в свою очередь,взаимодействует с внутриклеточным фактором TRAF6, активирующим ферменты семейства МАР-киназ: ТАК 1, затем JNK. Далее происходит активация киназ IКК- α и IКК- β, приводящая к фосфорилированию и деградации ингибиторного белка IкВ с освобождением димера NFкВ и его транслокацией в ядро. NFкВ прямо связывается с промотерными участками целого ряда генов молекул, активирующих и регулирующим развитие воспалительной реакции, включая гены цитокинов. На определенных этапах описанного каскада происходит активация и других транскрипционных факторов, в частности АР-1, представленного двумя компонентами -- с-jun и с-fos, которые, в свою очередь, стимулируют синтез целого ряда молекул, вовлеченных в регуляцию воспалительной ре- акции. Под действием IL-1 в клетках происходит активация протеинкиназы С, гидролиз ГТФ, активация и увеличение уровня аденилат-циклазы, вы-. брос церамида, гидролиз фосфолипидов с высвобождением арахидоновой кислоты с помощью фосфолипазы А2 и продукция простагландина Е2 (ПГЕ2). Общая схема функционирования рецепторного комплекса IL-1 представлена на рис. 4.2. В настоящее время дискутируется, как соотносятся между собой описанные пути передачи сигнала, приводящие в конечном итоге к активации ядерных факторов транскрипции, существует ли между ними тесная взаимосвязь либо они функционируют независимо. Важно, что данный внутриклеточный сигнальный механизм во многом однотипно функционирует и при активации клеток через TCR.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 581 | Нарушение авторских прав