АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фермент IL- 1 конвертаза (каспаза-1)

IL-1β и IL-18, в отличие от IL- 1 α, активно секретируются клетками человека в окружающию среду. В настоящее время открыт фермент IL- 1 конвертаза, превращающий как предшественник IL-1β, так и предшественник IL-18 в зрелые биологически активные секреторные формы с ММ около 18 кДа.IL-1-конвертаза или каспаза-1,является сериновой протеазой и представляет собой гетеродимер,состоящий из двух различных полипептицных цепей с ММ 10 и 20 кДа. Данный фермент обнаружен в макрофагах и макрофагоподобных клетках. Он специфичен в отношении IL- и IL-18 и не действует на предшественник IL- 1α. В случае IL-1 β расщепление полипептидной цепи молекулы предшественника происходит между аминокислотными остатками аспарагина (116) и аланина (117).

IL-1-конвертаза является не единственным ферментом, способным расщеплять предшественник IL- 1. Через мембранные каналы из клетки может выходить как зрелая форма, так и непроцессированный предшественник IL-1 β. Показано, что ряд протеолитических внеклеточных ферментов, таких как химотрипсин, эластаза, протеиназа-3 и некоторые другие, способны расщеплять IL-1 β в области тех же аминокислотных остатков после выхода предшественника из клетки. Кроме того, существует возможность расщепления в другой области с образованием биологически активной формы с ММ 22 кДа, но это встречается гораздо реже. Важно, что в отличие от предшественника IL- 1 α, имеющего одинаковую со зрелой формой биологическую активность, предшественник IL-1 β на несколько порядков уступает в активности зрелой форме. Поэтому постгрансляционный процессинг с образованием зрелой формы с ММ 18 кДа является обязательным условием для формирования биологически активного IL- 1 α.

IL-1-конвертаза и родственные ферменты играют существенную роль в активации процесса апоптоза клеток, и это еще раз указывает на древнее происхождение системы IL- 1 и его связь с ключевыми процессами биологии клетки. На сегодняшний день нет однозначных данных о прямой связи продукции IL-1 β с индукцией апоптоза, так как у IL- 1 -конвертазы есть еще ряд субстратов. Скорее, экспериментальные данные свидетельствуют о стилмyляции под влиянием IL- 1 функциональной активности клеток и блокировании естественного процесса программированной клеточной гибели.

Регуляция синтеза и секреции IL-1 β и IL-18

Регуляция синтеза и секреции IL-1 β и IL-18 секретируются клетками- продуцентами не по классическому пути белковой секреции. Для обоих цитокинов, а также и для недавно открытого члена семейства IL-1 — IL-33, образование биологически активных секреторных форм проходит сходным образом. Биологически неактивная молекула предшественника сначала накапливается в цитозоле,а затем перемещается в специализированные лизосомы, где находится неактивная форма IL- 1 –конвертазы(каспазы-1) - прокаспаза- 1.Далее происходит активация прокаспазы-1 с образованием биологически активного фермента под влиянием нескольких цитоплазматический белков, формирующих так называемую инфламосому.Инфламасома не являетсявнутриклеточной органеллой, а представляет собой, скорее, функциональное образование из нескольких белков. Прежде всего, это внутриклеточные цитоплазматические белки, распознающие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и относящиеся к группе внутриклеточных паттерн распознающих рецепторов, цитоплазматических NOD-подобны к рецепторов(NOD-like гесерtоrs, NLR, известных также под названием CATERPILLER proteins). В их число входят цитоплазматические белки NОD1, иначе называемый также CАRD4 по своему главному функциональному домену, и NOD2 (другое название САRD15), цитоплазматические белки из группы NALP и некоторые другие. В данном случае LRR представляет собой участок взаимодействия с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами.

Внутриклеточные NLR,как мембранные Toll-like receptors(TLR) взаимодействуют смолекулярными структурами микроорганизмов, что при-водит к активации двух принципиально важных путей внутриклеточного сигналинга:

1. активация транскрипционного фактора NFкВ, его транслокация в ядро и запуск экспрессии генов цитокинов семейства IL-1 и других провоспалительны х цитокинов;

2. активация внутриклеточных белков, входящих в состав инфламмасомы, приводящая к образованию биологически активной каспазы-1.

Каспаза-1 расщепляет предшественник IL-1β в результате чего формируется биологически активный зрелый, готовый к секреции IL-1 β, который высвобождается из секреторных лизосом в межклеточное пространство. Процессинг и секреция IL-1β находятся в зависимости от активности мембранного нуклеотидного рецептора Р2Х7, связывающего внеклеточный АТФ и обеспечивающего выход калия из клетки.

Гиперэкспрессия ит рецептора Р2Х7 приводит к увеличению секреции зрелого IL-1β, тогда как его отсутствие нарушает продукцию цитокина Таким образом, для оптимальной активации каспазы-1, процессинга предшественников цитокинов семейства IL- 1 и секреции их биологически активтых форм требуется два сигнала. Первый сигнал генерируется при взаимодействии компонентов патогена с мембранными или внутриклеточными паттерн-распознающими рецепторами, а второй обеспечивается и при активации мембранных рецепторов Р2Х7.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 583 | Нарушение авторских прав