АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАТОГЕНЕЗ

Серед безлічі патогенетичних факторів запалення можна виділити декілька, які мають вирішальне значення, визначають початок процесу, його розвиток і завершення: пошкодження від дії патогенного агента (первинна альтерація); викид з клітин біологічно активних речовин – медіаторів запалення; звільнення і активація лізосомальних ферментів, дія їх на біологічні макромолекули (вторинна альтерація); порушення мікроциркуляції, підвищення проникності стінок судин, ексудація; розмноження клітин (проліферація), відновлення дефекту.

Тобто запалення починається з альтерації. Альтерація (пошкодження) – це зміни структури клітин, міжклітинної речовини, тканин і органів, які супроводжуються зниженням рівня їх життєдіяльності або її припиненням. Проявляється альтерація дистрофічними, некротичними та атрофічними змінами.

Внаслідок прямої дії патогенного фактора розвивається первинна альтерація. Після дії етіологічного фактору клітини зазнають ряд структурних і метаболічних змін. Відмічене набухання мітохондрій, просвітлення їх матриксу, дезорганізація кріст, зміна мембрани ендоплазматичної сітки, зменшення числа рибосом, поява в цитоплазмі різних включень. У пошкодженій тканині підвищується осмотичний тиск, виникає ацидоз, збільшується вміст води. Альтерація торкається не тільки тканинних елементів, але і крові; змінюються її реологічні властивості.

Вслід за первинною настає вторинна альтерація. Якщо первинна альтерація є результатом безпосередньої дії запального агента, то вторинна не залежить від цього. Причина полягає у тому, що пошкодження клітин торкається перш за все їх цитолеми, а також мембрани лізосом. При пошкодженні лізосом вивільняються укладені в них ферменти (кислі гідролази), здатні розщеплювати всі речовини, що входять до складу клітини (білки, нуклеїнові кислоти, вуглеводи, ліпіди). Далі ці ферменти, за наявності етіологічного чинника або вже без нього, продовжують процес альтерації, а також деструкції, внаслідок чого утворюються біологічно активні речовини – медіатори запалення. З цієї причини лізосоми називають ще «стартовим майданчиком» запалення.

Останнім часом вивчено понад 10 біологічно активних речовин, що беруть участь в запальній реакції. Їх можна розділити на дві групи: медіатори, що утворюються в клітинах (клітинні), і медіатори, що утворюються в рідких середовищах організму (гуморальні).

До медіаторів клітинного походження належать:

1) лізосомальні фактори,

2) продукти дегрануляції тканинних базофілів (біогенні аміни: гістамін, серотонін),

3) похідні арахідонової кислоти,

4) пептиди і білки (лейкокіни, цитокіни, ферменти),

5) нейропептиди, нейромедіатори (адреналін, норадреналін, ацетилхолін).

Медіатори гуморального походження включають:

1) калікреїн-кинінову систему,

2) продукти активації комплементу,

3) продукти активації зсідаючої і фібринолітичної систем крові.

До медіаторів клітинного походження відносяться гістамін, серотонін, лізосомальні ферменти, катіонні білки, лімфокіни, простагландіни, циклічні нуклеотиди. У плазмі містяться і активуються речовини, що входять в каллікреїн-кинінову, комплементзв’язуючу і згортаючу системи крові.

Гістамін міститься в гранулах тканинних базофілов (тучні клітини або лаброцити) в комплексі з гепарином в неактивній формі. У вільному стані він надає судинорозширювальну дію на дрібні судини (капіляри, венули), збільшуючи проникність їх стінки. У малих дозах гістамін розширює артеріоли, у великих – звужує венули. Викид гістаміну здійснюється разом з викидом в всіх або частини гранул тканинних базофілов при їх дегрануляції. Цьому може сприяти дія тепла, іонізуючого або ультрафіолетового випромінювання, розчинів солей, кислот, білків, синтетичних полімерів і мономерів, поверхнево-активних речовин. Дегрануляція завжди спостерігається при імунних реакціях, тобто при взаємодії антигену з антитілом на поверхні тканинних базофілів.

Іншим клітинним медіатором запалення є серотонін. У тварин він міститься в тромбоцитах, хромофінних клітинах слизової оболонки кишок, а також в деяких нервових структурах. При руйнуванні клітин серотонін поступає в середовище, викликаючи підвищення проникності судин.

Тканинні базофіли виробляють також гепарин, роль якого при запаленні полягає у тому, що він перешкоджає утворенню фібрину на внутрішній оболонці капілярів, сприяючи також збільшенню проникності їх стінки.

Лімфокіни — речовини білкової природи, що утворюються в лімфоцитах, також відносяться до медіаторів запалення. Описано більше десяти різних лімфокінів. При запаленні найбільше значення мають три з них: фактор, що пригнічує еміграцію макрофагів, фактор, що активує макрофаги, фактор хемотаксиса.

У клітинах крові (лейкоцитах, тромбоцитах і ін.) утворюється ще одна речовина, що виконує важливу роль в динаміці запалення. Це простагландіни. Джерелом їх утворення є фосфоліпіди клітинних мембран. Порушення суворо впорядкованої структури фосфоліпідів в мембрані робить їх доступними дії фосфоліпази Ag, внаслідок чого відщеплюється арахідонова кислота. З неї починається каскад хімічних реакцій, в яких утворюються спочатку нестабільні простагландіни, а потім стабільні і тромбоксани. Всі продукти цих реакцій можуть брати участь у формуванні основних ознак запалення (хемотаксис, агрегація тромбоцитів). При цьому важливо те, що в арахідоновому каскаді в ході перекисного окислення утворюються вільні радикали, здатні ушкоджувати клітини.

До медіаторів запалення відносяться також циклічні нуклеотиди, які правильніші було б назвати не медіаторами, а модуляторами, оскільки вони не створюють повної картини запалення, а можуть лише в тому або іншому ступені перетворювати його. Циклічні нуклеотіди обумовлюють ефект дії інших медіаторів, виділення клітинами лізосомальних ферментів і ін.

З гуморальних медіаторів запалення найбільше значення мають кініни — група нейровазоактивних поліпептидів, що утворюються в результаті каскаду біохімічних реакцій, що починаються з активації фактору Хагемана. Плазмові кініни чинять безпосередній вплив на тонус і проникність судинної стінки, викликаючи розширення прекапілярних артеріол і збільшуючи проникність стінки капілярів. Крім того, вони викликають типові для запалення свербіння і біль. Медіатори каллікрєїн-кінінової системи при запаленні впливають на властивості реології крові, тобто на її здатність знаходитися в рідкому і текучому стані.

Третім гуморальним медіатором запалення є комплемент. Відомо, що комплемент є важливим захисним фактором організму, але разом з цим може сприяти пошкодженню власних тканин, що буває при запаленні, особливо імунному. Пояснюється це тим, що серед дев'яти компонентів комплементу три мають найближче відношення до даного процесу. Так, компонент С5 володіє здатністю фіксуватися на сенсибілізованих і несенсибілізованих антитілами клітинах і руйнувати їх мембрани. Фрагменти С3а і С5а, а також трьохмолекулярний комплекс С567 викликають хемотаксис лейкоцитів. Нарешті, клітини, навантажені фрагментами С36, стають об'єктом активного фагоцитозу.

Зміни кровообігу і ексудація. Запалення характеризується порушенням місцевого крово- і лімфообігу, перш за все мікроциркуляції. Мікроциркуляцією прийнято називати рух крові в термінальному судинному руслі (у артеріолах, капілярних судинах і венулах), а також транспорт різних речовин через стінку цих судин.

Мікроциркуляцію зручно вивчати за допомогою досліду Конгейма. При цьому під мікроскопам можна бачити як зразу ж після дії подразника виникає спазм артеріол, який носить рефлекторний характер (дія медіаторів на вазоконстриктори) і скоро проходить. Вслід за цим виникає артеріальна гіперемія. Вона є результатом утворення в запаленому вогнищі великої кількості вазоактивних речовин — медіаторів запалення, які діють на вазоділататори. Це викликає збільшення притоку артеріальної крові, прискорює її рух, відкриває раніше не функціонуючі капіляри, підвищує тиск в них. Крім того, розширення судин, виникає в результаті паралічу вазоконстрикторів, зрушення рН середовища у бік ацидозу, накопичення іонів калія, пониження еластичності оточуючої судини сполучної тканини.

Через 30 - 60 хвилин після початку експерименту перебіг запалення поступово змінюється: артеріальна гіперемія зміняється венозною.

Венозна гіперемія пояснюється дією ряду факторів, які можна розділити на три групи. Першу складають фактори крові, другу – судинної стінки, третю – навколишніх тканин. До факторів, пов'язаних з кров'ю, відноситься краєве розташування лейкоцитів, набухання еритроцитів, вихід рідкої частини крові в запалену тканину і згущування крові, утворення тромбів унаслідок активації фактору Хагемана і зменшення вмісту гепарину. Вплив факторів судинної стінки на венозну гіперемію виявляється набуханням ендотелію, внаслідок чого просвіт дрібних судин зменшується. Змінені венули втрачають еластичність і стають піддатливішими до здавлюючої дії інфільтрату. І, нарешті, прояв тканинного фактору полягає у тому, що набрякла тканина, здавлюючи вени і лімфатичні судини, сприяє розвитку венозної гіперемії.

З розвитком престатичного стану спостерігається маятникоподібний рух крові — під час систоли вона рухається від артерій до вен, під час діастоли — в протилежному напрямі. Нарешті, рух крові може повністю припинитися, і розвивається стаз. Наслідком стаза можуть бути незворотні зміни клітин крові і тканин.

Наслідком зміни кровообігу при запаленні є ексудація. Ексудація в широкому смислі слова – це утворення відповідного ексудату при запаленні. Вона включає власно ексудацію та еміграцію клітин крові.

Власно ексудація — це вихід рідкої частини крові, електролітів і білків з судин в тканини.

Рідина (ексудат), що виходить з судин, просочує запалену тканину або зосереджується в порожнині, наприклад, в перикардіальній і т.д. Основною причиною ексудації є підвищення проникності судинної стінки, перш за все капілярних судин і венул. Дослідження показали, що вихід води і розчинених в ній речовин здійснюється в місцях зіткнення ендотеліальних клітин (міжендотеліальні пори). Щілини між ними можуть збільшуватися при розширенні судин, а також, як вважають, при скороченні контрактильних структур і округленні ендотеліальних клітин (під дією медіаторів). Крім того, клітини ендотелію здатні «заковтувати» найдрібніші крапельки рідини (мікропіноцитоз), переправляти їх на протилежний кінець клітини і викидати в довколишнє середовище (екструзія). При запаленні відбувається активізація мікровезикулярного транспорту.

Транспорт рідини в тканині залежить від фізико-хімічних змін, що відбуваються по обидві сторони судинної стінки. У зв'язку з виходом білка його стає більше поза судинами, що сприяє підвищенню онкотичного тиску. При цьому відбувається розщеплювання білкових і інших крупних молекул на дрібніші. Гіперонкія і гіперосмія створюють тік рідини в запалену тканину. Цьому сприяє і підвищення внутрішньосудинного гідростатичного тиску у зв'язку із змінами кровообігу у вогнищі запалення.

Ексудат відрізняється від транссудату тим, що містить більше білків (більше 3%). Якщо проникність стінки судин порушена незначно, то в ексудат, як правило, проникають альбуміни і глобуліни. При сильному порушенні проникності з плазми в тканину виходить білок з великою молекулярною масою (фібріноген).

В еміграції клітин крові вихід лейкоцитів займає особливе місце.

З розвитком венозної гіперемії швидкість руху крові зменшується, міняється характер розподілу клітин крові в судині. В нормальній кровоносній судині клітинні елементи зосереджені в центральному осьовому потоці, відокремлюючись від ендотеліальної поверхні зоною плазми. Цей розподіл залежить від нормальної течії крові, яка виникає під дією фізичних законів, вплив яких призводить до накопичування дуже важких клітинних частинок в центрі судини. Так як швидкість кровотоку в розширених судинах при гострому запаленні зменшена, розподіл клітинних елементів порушується.

Внаслідок різної питомої ваги нейтрофільні лейкоцити займають крайове положення, а еритроцити осьове. Еритроцити набухають, формують великі агрегати («монетний стовпчик» з еритроцитів — так званий «слажд-феномен»), які поволі рухаються або зовсім зупиняються в судинах малого діаметру.

При первинній, а потім і вторинній альтерації збільшується проникність судинної стінки настільки, що через неї починають проходити не тільки білки, але і клітини. Цьому сприяє плазматичний тік крові при венозній гіперемії, коли лейкоцити розташовуються уздовж внутрішньої оболонки дрібних судин (крайове положення), а потім і феномен крайового стояння лейкоцитів при стазі. Такі лейкоцити більш менш міцно прикріпляються до ендотелію. Прикріплення лейкоцитів до судинної стінки пояснюється тим, що внутрішня оболонка її при запаленні покривається пластівцеподібним шаром, до складу якого входить фібрин, кислі глікозаміноглікани, глікопротєїди, сіалові кислоти і ін. На електронограмах цей шар має вид бахроми. При уповільненні кровотоку лейкоцити відкидаються до периферії, стикаються з «бахромою» і утримуються її нитками. Крім того, контакт між лейкоцитами і ендотелієм відбувається за рахунок електрохімічних сил, що виникають між певними угрупуваннями молекул на цитолемі ендотеліальних клітин. Вважають, що цими молекулами є молекули РНК, кінцеві угрупування яких зв'язуються через іони кальцію («кальцієві містки»). Нарешті, роль самих лейкоцитів в пристінному їх розташуванні полягає у тому, що при контакті з ендотелієм вони виділяють катіонні білки, які укріплюють ці контакти на зразок десмосом.

Лейкоцит, міцно прикріплений до судинної стінки, може вийти за її межі — емігрувати. За допомогою світлової мікроскопії на живому об'єкті встановлено, що лейкоцит пропускає між двома ендотеліальними клітинами утворені вирости цитоплазми (псевдоподії), переливає свій вміст за межі судини і таким чином опиняється поза нею. На електронограмах видно, що лейкоцити виходять за межі судини на стику між ендотеліальнимі клітинами (через розширені міжендотеліальні пори). Це пояснюється тим, що ендотеліоцити при цьому округляються, збільшуючи интервали між собою. Процесу еміграції клітин сприяє також позитивний хемотаксис (різність потенціалів між лейкоцитом і центром запалення), якого надають медіатори (біологічно активні речовини). Деякі автори допускають, що є і другий шлях еміграції лейкоцитів — трансцелюлярний, тобто через цитоплазму ендотеліальних клітин. Проте останнім часом існування цього шляху береться під сумнів.

Після проходження через шар ендотелію, лейкоциту належить подолати ще одну і, мабуть, значнішу перешкоду, а саме базальну мембрану. Вона має товщину 40-60 нм і складається з колагенових волокон і гомогенної речовини, багатої глікозаміногліканами. При проходженні через базальну мембрану поліморфно-ядерний лейкоцит атакує її своїми ферментами (еластаза, коллагеназа, гіалуронідаза). Вони впливають на молекулярну структуру базальної мембрани, збільшуючи її проникність. Окрім ферментів в цьому плані певну роль виконують і катіонні білки, що містяться в нейтрофільних гранулоцитах. Вони діють на колоїдну речовину мембрани, тимчасово переводячи її з гелю в золь і тим самим збільшуючи її прохідність для клітини.

У еміграції лейкоцитів у вогнище запалення спостерігається певна черговість: спочатку емігрують нейтрофільні гранулоцити, потім моноцити і, нарешті, лімфоцити. Цю послідовність описав І.І. Мечников. Пізніше проникнення моноцитів і лімфоцитів пояснюється їх меншою хемотаксичною чутливістю. Крім того, після завершення запального процесу у вогнищі спостерігається поступове зникнення клітин крові, починаючи з тих лейкоцитів, які з'явилися раніше (нейтрофільні гранулоцити). Пізніше елімініруются лімфоцити і моноцити.

Клітинний склад ексудату в значній мірі залежить від етіологічного фактору запалення. Так, якщо запалення викликане гнійними мікробами (стафілококи, стрептококи), в рідині, що вийшла, переважають нейтрофільні гранулоцити, якщо воно протікає на імунній основі (алергія) або викликане паразитами (гельмінти) — утримується багато еозинофільних гранулоцитів. При хронічному запаленні (туберкульоз) в ексудаті є багато мононуклеарів (лімфоцити, моноцити).

У вогнищі запалення здійснюється активний рух лейкоцитів до хімічних подразників, якими можуть бути продукти протеолізу тканин. Це явище описав І. І. Мечников і назвав його хемотаксис. Хемотаксис має значення на всіх етапах еміграції лейкоцитів, особливо під час руху в екстравазальному просторі і в тканині, в якій відсутні судини (рогівка). Позитивною хемотаксичною дією володіє поліпептид, під назвою лейкотаксин, а також аденінові нуклеотиди. Якщо запалення викликане інфекційним агентом, то для хемотаксиса велике значення мають продукти життєдіяльності мікроорганізмів, а також речовини, що виникають в результаті взаємодії антигена і антитіла. У хемотаксисі лейкоцитів велике значення надається системі комплементу. Це перш за все компоненти комплементу С3 і С5.

Фагоцитоз. У вогнищі ушкодження головна функція лейкоцитів полягає в тому, щоб поглинати і переварювати чужорідні частинки (фагоцитоз). Всі фагоцитарні клітини І. І. Мечников розділив на мікро- і макрофаги. Перші (поліморфно-ядерні лейкоцити) фагоцитують мікроорганізми, другі (моноцити, гістіоцити), крім мікроорганізмів, поглинають і крупніші частинки, зокрема клітини і їх уламки.

Розрізняють чотири стадії фагоцитозу: зближення (хемотаксис),. прилипання, поглинання, переварювання. Перша стадія (хемотаксис) була розглянута вище. Друга стадія (прилипання} пояснюється здатністю фагоцитів утворювати тонкі цитоплазматичні випинання, які викидаються у напрямку до об'єкту фагоцитозу і за допомогою яких здійснюється прилипання. Певне значення при цьому має поверхневий заряд лейкоцитів. Маючи негативний заряд, лейкоцити краще прилипають до об'єкту з позитивним зарядом. Цьому сприяє модифікація поверхні мікроорганізмів, що досягається за допомогою обробки їх сироваткою (ефект опсонізації). Контакт і прилипання лейкоцитів до об’єктів фагоцитозу супроводжуються різким підвищенням їх метаболічної активності («метаболічний вибух»). Посилюється також активність анаеробного і аеробного розщеплювання вуглеводів. У декілька разів підвищується споживання кисню і глюкози.

Поглинання об'єкту лейкоцитами може відбуватися двома способами. Контактуюча з об'єктом ділянка цитоплазми втягується всередину клітини, а разом з ним втягується і об'єкт. Другий спосіб полягає у тому, що фагоцит торкається до об'єкту своїми псевдоподіями, а потім всім тілом підтягається у бік об'єкту і обволікає його. І в тому і в іншому випадку чужорідна частинка, оточена цитоплазматичною мембраною, буде залучена всередину клітини. У результаті утворюється своєрідний мішечок з чужорідним тілом (фагосома).

Четверта стадія фагоцитозу — переварювання. Лізосома наближається до фагосоми, їх мембрани зливаються, утворюючи єдину вакуоль, в якій знаходиться поглинена частинка і лізосомальні ферменти (фаголізосома). У фаголізосомах встановлюється оптимальна для дії ферментів реакція середовища (рН близько 5) і починається переварення поглиненого об'єкту.

У лізосомах містяться ферменти, що забезпечують гідроліз практично всіх речовин, що містяться в клітинах, у тому числі і мікробних.

Останнім часом встановлено, що нейтрофільні гранулоцити можуть надавати бактерицидну дію ще до здійснення фагоцитозу. При контакті з мікроорганізмом лейкоцити викидають в середовище кислі гідролази, основні ферменти (пероксидаза, лізоцим), а також катіонні неферментні білки, які у присутності ядерних гістонів викликають деструкцію мембран мікробних клітин і їх загибель. Тоді фагоцитозу піддаються вже нежиттєздатні мікроорганізми.

Проліферація. Руйнівні процеси поступово припиняються і змінюються відновними. Передусім, це розмноження клітин і компенсування дефекту. Одночасно із розмноженням клітин, і навіть дещо випереджаючи його, відбувається припинення запального процесу: інгібіція ферментів, розщеплення і виведення токсичних продукт. Активність клітин запалення також пригнічується. Клітини перестають виробляти одні медіатори і починають синтезувати інші. Тепер на той самий медіатор клітина може дати зовсім іншу відповідь, оскільки на її поверхні з'являються зовсім інші рецептори.

В інактивації клітин запалення, крім місцевих, велику роль відіграють загальні фактори, в тому числі ендокринні. Гормон кори надниркових залоз гідрокортизон гальмує синтез вазоактивних речовин у клітинах, спричинює лімфопенію, стабілізує мембрани лізосом.

Фагоцитарна активність до кінця запалення зростає. Завдяки цьому зона запалення звільняється від некротизованих клітин, чужорідних і токсичних речовин.

Коли запальний фактор знешкоджений або локалізований, подальші процеси спрямовуються на те, щоб цю зону відмежувати від решти тканин, а потім замінити її новою, здоровою тканиною. Це досягається шляхом розмноження життєздатних клітин, що залишилися (клітини-резиденти), а також клітин, які емігрували із сусідніх зон (клітини-емігранти). Як еміграція, так і проліферація відбуваються за рахунок мезенхімальних клітин строми. Починають розмножуватися стовбурові клітини сполучної тканини, з яких утворюються зрілі фібробласти, фіброцити, плазматичні клітини, виникають нові капіляри. Зрілі фібробласти синтезують колаген і глікозаміноглікани, які потім заповнюють міжклітинний простір.

При незначних ушкодженнях тканин, ранах, які гояться первинним натягом, запальний процес закінчується повним відновленням. У разі загибелі значної кількості клітин зона ушкодження заміщується сполучною тканиною з наступним утворенням рубця. Цим запалення звичайно і закінчується. Однак у деяких випадках спостерігається надмірне утворення рубцевої тканини, яка може деформувати орган і порушувати його функцію. Це особливо небезпечно при запаленні клапанів серця, мозкових оболонок тощо.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 564 | Нарушение авторских прав