АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ

Ингибиторы (от лат. ингеберс - сдерживать, останавливать) - это природные или синтетические вещества, полностью подавляющие или снижающие активность ферментов. Выяснение строения активных центров ферментов, механизмов их действия, расшифровка многих биохимических процессов, а также понимание фармакологического действия лекарственных веществ стали возможными благодаря исследованию ингибиторов ферментов. Эти вещества могут иметь разную химическую природу.

Они взаимодействуют с ферментом в области активного центра или в другом месте, изменяют конформацию фермента, активного центра и снижают его активность. В зависимости от прочности взаимодействия ингибитора с ферментом различают обратимые и необратимые ингибиторы (рис. 2.29).

Рис. 2.29. Типы ингибиторов

Обратимые ингибиторы связываются с ферментом посредством образования слабых нековалентных связей. Фермент восстанавливает свою нативную конформацию и активность после диссоциации ингибитора. Обратимые ингибиторы бывают двух типов: конкурентные и неконкурентные.

Обратимые конкурентные ингибиторы являются структурными аналогами субстратов. Они связываются в активном центре фермента, но не могут превращаться в продукт. Обратимые конкурентные ингибиторы (I) конкурируют с субстратом (S) за активный центр фермента (Е)

(рис. 2.30).

Рис. 2.30. Действие конкурентного обратимого ингибитора

При повышении концентрации субстрата он вытесняет ингибитор из активного центра фермента. Например, малоновая кислота (малонат), очень близкая по структуре к янтарной кислоте (сукцинату), конкурирует с последней за активный центр фермента сукцинатдегидрогеназы, катализирующего превращение сукцината

Рис. 2.31. Конкурентное ингибирование сукцинатдегидрогеназы малонатом

А - превращение сукцината в фумарат под действием сукцинатдегидрогеназы;

Б - связывание сукцината и малоната в активном центре фермента

в фумарат (рис. 2.31А). Субстрат и ингибитор (малонат) взаимодействуют с одними и теми же положительно заряженными группами каталитического центра фермента, так как обе кислоты при физиологических значениях рН имеют две отрицательно заряженные карбоксильные группы (рис. 2.31Б).

Малоновая кислота может быть вытеснена из активного центра фермента большими концентрациями сукцината.

Неконкурентные ингибиторы присоединяются к ферменту не в активном центре, а в другом месте, вызывая изменение конформации фермента и его активного центра. Следовательно, обратимое неконкурентное ингибирование фермента не может быть устранено повышением концентрации субстрата. Неконкурентный ингибитор может

связываться обратимо как со свободным ферментом (Е), так и с фермент-субстратным комплексом (ES). При снижении концентрации ингибитора он диссоциирует из комплексов EI, ESI, и происходит постепенное восстановление ферментативной активности. (рис. 2.32):

Рис. 2.32. Действие обратимого неконкурентного ингибитора

Необратимые специфические ингибиторы ковалентно связываются или разрушают функциональнозначимую группу молекулы активного центра фермента, необходимую для проявления его каталитической активности.

Примером такого ингибирования может быть действие производных фторфосфатов. Диизопропилфторфосфат (ДФФ) образует прочную ковалентную связь с ОН-группой серина в активном центре фермента ацетилхолинэстеразы (рис. 2.33). Она является сериновой гидролазой и катализирует расщепление ацетилхолина до ацетата и холина. При связывании с ингибитором ацетилхолинэстераза не гидролизует ацетилхолин, блокируется процесс деполяризации мембраны и проведение нервного импульса.

К группе фторфосфатов относятся нервнопаралитические яды и инсектициды. При поступлении больших количеств этих веществ в

Рис. 2.33. Необратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы диизопропилфторфосфатом

Рис. 2.34. Необратимое ингибирование иодацетамидом

организм может наступить паралич. Кроме того, Дфф может необратимо ингибировать сериновые протеазы - пищеварительные ферменты трипсин, химотрипсин, эластазу, а также присутствующие в слюне катепсины В, Η и L.

Другой необратимый специфический ингибитор - йодацетамид - может взаимодействовать с SH-группами остатка цистеина, находящегося в активном центре некоторых ферментов, многие из них являются цистеиновыми протеазами, например один из ферментов смешанной слюны катепсин А (рис. 2.34).

Необратимыми неспецифическими ингибиторами являются сероводород (H₂S), соли свинца, серебра, ртути. Эти вещества связываются с белковой молекулой фермента вне активного центра и образуют плохо растворимые комплексы. При этом необратимо изменяются конформация всей молекулы фермента и как следствие конформация активного центра.

Использование ингибиторов ферментов в качестве лекарственных средств

В основе действия многих лекарственных препаратов лежит механизм обратимого конкурентного ингибирования ферментов. При воспалении поджелудочной железы - панкреатите -

происходит преждевременная активация протеолитических ферментов, в частности трипсина. Активный трипсин вызывает протеолиз белков ткани поджелудочной железы и пронизывающих ее сосудов (самопереваривание). Одна из мер защиты поджелудочной железы от протеолитического действия синтезируемых ею ферментов - присутствие в секрете железы небольшого белка - панкреатического ингибитора трипсина (рис. 2.35).

При лечении панкреатита используют структурные аналоги этого ингибитора, например апротинин, входящий в состав лекарственных препаратов трасилола и гордокса, и являющийся конкурентным ингибитором трипсина.

При миастении (мышечная слабость) используется препарат прозерин, представляющий собой структурный аналог ацетилхолина. Миастения является аутоиммунным заболеванием, при котором у больных снижается количество рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране и нарушается проведение нервного импульса. Прозерин вызывает временное

Рис. 2.35. Природные ингибиторы трипсина

(обратимое) ингибирование ацетилхолинэстеразы (рис. 2.36). Введение прозерина больным миастенией снижает скорость гидролиза ацетилхолина, повышает его концентрацию в синаптической щели, улучшает проведение нервного импульса и состояние больных. Концентрация ацетилхолина постепенно возрастает, и он, как истинный субстрат, вытесняет конкурентный ингибитор (прозерин) из активного центра фермента.

Рис. 2.36. Структура ацетилхолина - субстрата ацетилхолинэстеразы и ее конкурентного ингибитора прозерина

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 891 | Нарушение авторских прав