АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фогель Ф., Мотульски А.

Ф. ФОГЕЛЬ, А.МОТУЛЬСКИ

ГЕНЕТИКА

ЧЕЛОВЕКА

История Хромосомы человека Формальная генетика

ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»

F. Vogel, A. G. Motulsky

Human Genetics

Problems and Approaches

Second, Completely Revised Edition

With 447 Figures and 217 Tables

Springer-Verlag

Berlin Heidelberg New York Tokyo

Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ. – М.: Мир, 1989. – 312 с.

Проблемы и подходы

В 3-х томах

Том 1

Перевод с английского

канд. биол. наук Т. Ю. Переслени,

канд. биол. наук С. В. Агеева,

канд. мед. наук К. Н. Гринберга

под редакцией

д-ра биол. наук Ю. П. Алтухова

и д-ра биол. наук В.М. Гиндилиса

МОСКВА «МИР» 1989

ББК 28.04

Ф74

УДК 575

Фогель Ф., Мотульски А.

Ф74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ.-М.: Мир, 1989.-312 с, ил.

ISBN 5-03-000287-1

Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником по генетике человека, охватывающим практически все основные направления этой области науки. Она может служить как учебным пособием для начинающих изучать генетику человека, так и справочным изданием для специалистов.

Том 1 посвящен истории генетики человека, вопросам цитогенетики и формальной генетики человека.

Для генетиков, молекулярных биологов, антропологов, врачей, а также для студеитов-медиков и биологов.

ББК 28.04

Редакция литературы по биологии

Предисловие редакторов перевода

Предлагаемое вниманию биологов и врачей фундаментальное руководство по генетике человека - результат совместного труда двух широко известных специалистов в этой области - Ф. Фогеля (ФРГ) и А. Мотульски (США). По полноте охвата проблематики книга не имеет себе равных: в ней отражены практически все основные направления современной генетики человека, включая такой развитый ее раздел как медицинская (клиническая) генетика. Русский перевод книги сделан со 2-го издания, появившегося спустя всего лишь пять лет после выхода первого, - факт, бесспорно, знаменательный. Столь быстрое переиздание по сути энциклопедического руководства, к тому же существенно дополненного самыми последними материалами по молекулярной генетике, есть свидетельство успеха книги и несомненной продуктивности авторского союза: первые итоги исключительно бурного развития новейшей генетики человека были критически осмыслены и обобщены в весьма сжатые сроки.

Полезно напомнить, что ставшие уже широко известными достижения этой науки отражают общий прогресс современной молекулярной биологии и генетики. К настоящему моменту довольно подробно изучено более 1000 генов человека, для большинства из них установлена локализация в конкретных районах определенных хромосом, для многих раскрыты специфические механизмы участия в развитии тех или иных форм наследственной патологии. Для некоторых генетических дефектов разработаны надежные методы ранней диагностики, широко применяемые с целью первичной профилактики тяжелых наследственных болезней. К сожалению, ни одно из этих впечатляющих достижений последнего десятилетия не было результатом усилий советских ученых.

В основе такого отставания лежат многие причины, и по крайней мере одна из них стала теперь широко известной даже неспециалистам. Длительный период господства в отечественной биологии печально известной «лысенковщины» (с конца 30-х и до середины 60-х гг.) не мог не иметь долговременных тяжелых последствий; особенно неблагоприятна ситуация в генетике человека.

Исторически сложилось так, что в странах Запада генетика человека развивалась как целостная научная дисциплина, в рамках которой и генетика нормы, и генетика патологии шли рука об руку, взаимно обогащая друг друга идеями, методами и результатами. У нас же по разным причинам возникла заметная асимметрия: преимущественное внимание уделялось собственно медицинской генетике, а генетика здорового человека оставалась в тени. И именно на этом направлении неблагоприятный разрыв между современным уровнем отечественной академической науки и мировыми достижениями последних лет стал особенно очевидным. Перед лицом глобальных проблем, порожденных развитием человеческой цивилизации, известный призыв древних «познай себя» звучит сегодня как никогда актуально. Генетика человека должна ответить на многочисленные вопросы, касающиеся генетических последствий загрязнения окружающей среды, смешения генофондов ранее изолированных популяций. Необходима строгая научная оценка соотношения социального и биологического в становлении и развитии человека.

Очень важно, что все эти вопросы анализируются в предлагаемой читателю

6 Предисловие редактора перевода

книге, причем делается это весьма скрупулезно и с полным осознанием ответственности за интерпретацию.

Разумеется, такого рода оценки и прогнозы не окончательны. Напротив, с нашей точки зрения, они спорны. Читатель может не принимать авторские трактовки. Но он должен быть признательным за постановку всех острых вопросов генетики человека и ясное изложение авторских позиций.

Мы надеемся, что публикация издательством «Мир» книги Фогеля и Мотульски в значительной мере заполнит пробел в наших знаниях и представлениях о состоянии современной генетики человека, послужит стимулом к дальнейшему развитию в нашей стране жизненно необходимых работ по углубленному изучению наследственности человека в норме и при патологии, окажется полезной широкому кругу биологов и генетиков, а также врачей и студентов медицинских и биологических вузов.

Ю.П. Алтухов В. М. Гиндилис

Нашим женам и детям

Предисловие ко второму изданию

Первое издание этой книги, вышедшее в 1979 г. было хорошо принято научной общественностью. Со времени его написания в области генетики человека появились новые идеи и новые открытия главным образом благодаря использованию методов молекулярной биологии: картировано более 700 генов, исследована структура некодирующих последовательностей ДНК, в практику медицинской генетики быстрыми темпами стала входить ДНК-диагностика. Все это необходимо было учесть при подготовке второго издания.

Книга значительно переработана. В нее введен новый важный раздел, посвященный структуре генов и хромосом на молекулярном уровне, рассматриваются теоретические и практические вопросы использования методов исследования ДНК (например, при гемоглобинопатиях и некоторых других заболеваниях). В книге много новых рисунков и таблиц.

Мы получили немало доброжелательных, а иногда даже лестных отзывов на первое издание. В них часто выражалось сожаление по поводу того, что в книге недостаточно внимания уделено практическим аспектам клинической генетики. Мы учли эти замечания и во второе издание включили больше материала, представляющего интерес для клиницистов. Значительно расширена глава, посвященная генетической консультации и пренатальной диагностике. Однако возросший объем данных по генетике человека делает невозможным рассмотрение всех наследственных заболеваний и их клинических проявлений. Этим вопросам посвящены многие из недавно опубликованных книг и руководств, указанных в расширенном перечне цитированной литературы. Целью нашей книги остается изложение на современном уровне концепций, фактов и проблем, лежащих в основе теории и практики генетики человека и медицинской генетики.

Многие коллеги оказали нам помощь при подготовке этого издания. Среди них В. Бусельмайер, Т. Кремер, С. Гартлер, Э. Жиблетт, Д. Гетц, В. Найфельд, П. Проппинг, Т. М. Шредер, К. Шперлинг, В. Зиберт и Р. Штерн. Они не несут никакой ответственности за ошибки, которые могли вкрасться в текст. Чрезвычайно полезной оказалась помощь Дж. Крюгера в вопросах статистики. По его совету вместо старомодных карандаша и бумаги мы использовали компьютер. Наши секретари Адельхейд Фенглер в Гейдельберге, Ингрид Рудольф в Западном Берлине и Сильвия Ваггонер в Сиэтле напечатали новые разделы рукописи и успешно справились с трудной задачей приведения громадной рукописи в порядок. Новые рисунки были выполнены Эддой Шолт.

Основная часть материала этого издания была подготовлена в 1984-1985 гг. в период нашей совместной работы в Институте современных исследований (Wissenschaftskolleg) в Западном Берлине. Пребывание А. Г. Мотульски в Западном Берлине было частично оплачено премией Александра фон Гумбольта.

Мы надеемся, что второе издание, так же как и первое, решит поставленную задачу и даст необходимые представления об основных положениях генетики человека всем, кто интересуется этой увлекательной наукой.

Весна 1986 года

Фридрих Фогель

Арно Г. Мотульски

Предисловие к первому изданию

Генетика человека - основа биологии Homo sapiens. Это бурно развивающееся научное направление. Большой интерес к нему возник в 50-е годы. Он был вызван новыми представлениями о биохимической природе наследственности и развитием цитогенетики человека. С тех пор число научных работников, посвятивших себя изучению генетики человека и медицинской генетики, все время росло, а это, в свою очередь, привело к значительному увеличению объема знаний. С генетическими проблемами сталкиваются многие ученые и врачи. Для их решения применяют методы, разработанные в различных областях биологии, химии, медицины и статистики. Правильно сформулированные и красиво решенные задачи помогают разобраться в широком круге теоретических проблем генетики. Разработка теоретических положений в свою очередь позволяет найти ответы на новые практические вопросы. Приведем только один пример: структура глобиновых генов была выяснена с помощью методов, применяющихся в белковой химии и при изучении ДНК.

Успехи в генетике человека имеют практическое значение для благополучия людей. Расширение знаний о наследственных причинах болезней помогает улучшить их диагностику, найти новые терапевтические подходы и, более того, предотвратить их возникновение. До сих пор генетика человека не оказывала большого влияния на общественные науки и науку о поведении человека. Не исключено, что роль генетических факторов в формировании личности, интеллектуальных способностей, а возможно, и в поведении человека так же велика, как и их роль в его здоровье или нездоровье. Однако такого рода данные не однозначны и противоречивы. Они детально рассматриваются в этой книге. Бурное развитие исследований по генетике человека в последние десятилетия уже привлекло и продолжает привлекать все большее число студентов и ученых из других областей науки. Обычно источниками информации по генетике человека служат разнообразные брошюры, посвященные конкретным вопросам, монографии по различным направлениям этой науки и оригинальные статьи в журналах. Однако, как нам кажется, необходим достаточно подробный и современный учебник, где рассматривались бы основные положения генетики человека и их практическое использование. Ведь отсутствие общих основополагающих представлений в какой-либо области науки часто приводит к ошибочному пониманию ее предмета, непониманию целей исследования, неправильному выбору методов, к ожесточенным теоретическим дискуссиям. Генетика человека имеет в своей основе мощную теорию, и ее надо изложить относительно просто. Именно эту цель мы и преследовали в данной книге. Возможно, читатели сочтут ее слишком смелой и трудно реализуемой. Однако мы оба работали в области генетики человека более 25 лет, занимались самыми разными проблемами и использовали самые разные методы исследования. В начале нашей научной деятельности мы встречались очень редко и следили за работой друг друга в основном по публикациям. Несмотря на это, сходство наших взглядов и суждений было удивительным. В чем-то совпадающим, а в чем-то взаимодополняющим оказалось и наше знание научной литературы. Поскольку мы работаем на разных континентах, А. Г. Мотульски лучше знаком с идеями и результатами научной работы в США, а Ф. Фогель лучше знает европейскую лите-

Предисловие к первому изданию 9

ратуру. Кроме того, мы оба имеем большой редакторский опыт. Один из нас (Ф. Фогель) некоторое время назад опубликовал в Германии довольно популярный учебник (Lehrbuch der allgemeinen Humangenetik, Springer, 1961), ряд разделов которого не утратил своей ценности и сейчас. В конце концов мы решили рискнуть и, написав обращенную в будущее книгу, обнародовать несовершенство наших знаний, недостатки понимания и пристрастность суждений.

Книга, цель которой - освещение основных положений генетики человека, не может быть категоричной и должна содержать критический анализ приводимых утверждений. Мы не имели права ограничиваться изложением «голых» фактов и бесспорных утверждений. Нельзя было не упомянуть и множество неподтвержденных пока догадок и гипотез. Однако мы отдаем себе отчет, что приведенные нами данные могут быть в дальнейшем опровергнуты.

Наши коллеги В. Бусельмайер, У. Эхлинг, Г. Флятц, В. Фурманн, С. Гартлер, Э. Жиблетт, П. Проппинт, Л. Резник и Т. М. Шредер прочитали и сделали полезные замечания по тем разделам книги, в которых они являются специалистами. Они не несут никакой ответственности за возможные ошибки, содержащиеся в книге. Чрезвычайно полезной была помощь Дж. Крюгера в вопросах статистики. Неоценимую помощь оказали наши секретари, г-жа Адельхейд Фенглер и г-жа Габриель Бауэр в Гейдельберге, г-жа Сильвия Ваггонер в Сиэтле и г-жа Хелен Смит в Стэнфорде. Рисунки были выполнены Эддой Шолт и Марианной Лебкюхнер. Квалифицированную работу по редактированию рукописи провели Мириам Галлахер и Сюзан Питерс. Авторы особенно благодарны доктору Хейнцу Гетцу и доктору К. Шпрингеру из издательства «Шпрингер» за отличное издание книги. Книга не была бы написана, если бы авторам не была предоставлена возможность работать над ней в Центре современных исследований в области науки о поведении в Стэнфорде (Калифорния) в течение академического 1976-1977 гг. Грант А. Мотульски был любезно предоставлен Кайзеровским фондом, а грант Ф. Фогелю – Спенсеровским фондом.

На обложке нашей книги помещено изображение первой библейской пары, Адама и Евы, созданное Альбрехтом Дюрером. Они предстают во всей красоте своего тела, облагороженного гением и мастерством великого художника. Этот рисунок должен напоминать нам об уникальности и достоинстве человеческого индивидуума. Генетика человека может помочь нам лучше понять человеческую природу и сделать жизнь людей счастливее. Эта наука – яркая иллюстрация к высказыванию папы римского Александра: «Основной объект познания человечества есть сам человек».

Весна 1979

Фридрих Фогель

Арно Г. Мотульски

Professor Dr. Friedrich Vogel, Institut fur Anthropologie und Humangcnetik, Heidelberg, FRG.

Arno G. Motulsky, Professor of Medicine and Genetics, University of Washington, USA.

Введение

Генетика человека как фундаментальная и прикладная наука. Генетика человека – наука и фундаментальная, и прикладная. Как фундаментальная наука – это область генетики, которая изучает законы наследственности и изменчивости у самых интересных организмов – человеческих существ. Научные результаты, полученные при этом, ценны для нас не только в теоретическом отношении, но и в практическом плане. Вот почему генетика человека - это также и прикладная наука. Важность ее для благополучия человечества очень велика, успехи, достигнутые в этой области, приносят ученым большую радость, чем новые сведения, полученные в чисто теоретических или чисто прикладных исследованиях.

Наука генетика. В настоящее время генетика представляет собой высокоразвитую науку. Она имеет мощную и глубоко разработанную теорию. Глубина теории определяется сложностью проблем, которые она в состоянии сформулировать, а оценить ее можно по трем характерным признакам: широкому применению формализованных понятий, наличию представлений о механизмах и высокой способности объяснять различные явления. Основное представление генетики - это понятие о гене как единице хранения, передачи и реализации наследственной информации. Со времени переоткрытия законов Менделя в 1900 году началось изучение генетических механизмов. Оно привело к расшифровке генетического кода, описанию процессов транскрипции, трансляции и функционирования белков, кодируемых определенными генами. В настоящее время уточняется тонкая структура генов, активно проводятся исследования по регуляции активности генов в ходе развития и функционирования организмов. Способность существующей теории объяснять факты до сих пор далеко не исчерпана.

Как развивается наука? В 1962 г. Кун [257] описал историю развития науки следующим образом: на ранней стадии идет активное состязание между разнообразными попытками теоретического объяснения и экспериментальной проверки фактов. Происходит переход от общих рассуждений к постановке ряда проблем, формулируемых пока еще, правда, не вполне отчетливо. Затем какая-либо одна концепция находит приверженцев среди группы ученых, преследующих общие цели, одновременно сосредоточивших свое внимание на одном или нескольких аспектах изучаемой проблемы и предлагающих способы их решения. Если оказывается, что предложенная концепция эффективна, ее принимают все большее число ученых, которые начинают работать, руководствуясь ее положениями, используя ее возможности, расширяя область ее применения и развивая ее до преобразования в научную теорию.

Научная концепция характеризуется тремя важными особенностями.

1. Она подсказывает, в каком направлении надо работать, чтобы найти пути решения конкретной проблемы.

2. Она определяет круг ученых, пытающихся опробовать данный подход к проблеме, расширить область его применения, углубить его теоретический базис путем усовершенствования основных методов и повысить способность объяснять явления.

3. В момент формирования концепции теории еще не существует, ее созданием завершается развитие концепции.

Такой процесс развития науки в рамках некоторой концепции был определен Ку-

Введение 11

ном как «нормальное» развитие науки. Первоначальная теория воспринимается как аксиома. На этой стадии нет смысла сомневаться и проверять правильность ее первооснов. Вместо этого теорию применяют для решения множества проблем, вплоть до самых сложных. Время от времени, однако, получают результаты, которые на первый взгляд не поддаются объяснению. Их пытаются интерпретировать в рамках существующей теории с помощью дополнительных гипотез. Часто такие попытки оказываются успешными; однако иногда они не удаются. Если в подобной ситуации появляется другая концепция, которая объясняет большую часть явлений, укладывающихся в старую теорию, а также не укладывающиеся в нее факты, может произойти научная революция. Новая концепция получает поддержку все возрастающей части научной общественности и быстро превращается в новую, более общую теорию, после чего снова начинается обычный научный процесс.

Такое описание развития науки было подвергнуто критике со стороны некоторых ученых, занимающихся философией науки [258]. Понятие «нормальной» науки, рассмотренное выше, не устраивает ряд теоретиков. Работа в рамках некоторого круга идей была объявлена скучной, однообразной и так или иначе не тем, чем должна быть наука. Согласно представлению этих философов, ученым следует пребывать в состоянии постоянной революции, вновь и вновь сомневаясь в основных положениях своей науки, постоянно желая подвергнуть их решающей проверке, и, если удастся, опровергнуть (Popper [279, 280, 281]; Watkins [287]). В то же время многие ученые, занимающиеся активной исследовательской деятельностью, быстро восприняли точку зрения Куна; по-видимому, он помог им выделить некоторые важные аспекты развития той области науки, в которой они работали.

Основные положения генетики. Хотя идеи Куна сформировались на базе истории развития физических наук, его формулировки вполне применимы и к развитию генетики: до второй половины XIX века феномен наследственности не исследовался. Было известно, что иногда, но не всегда дети похожи на своих родителей, был известен семейный характер распространения некоторых заболеваний, свойства растений и домашних животных удавалось улучшить путем выборочного скрещивания. Были эмпирически выведены даже простейшие законы, такие, как, например, закон Нассе о том, что гемофилией болеют только мальчики, но передается это заболевание через их матерей и сестер (разд. 3.1.4). Тем не менее убедительной общей теории не было, и попытки создать такую теорию успеха не имели. В этой ситуации Мендель в работе «Опыты над растительными гибридами» (1865, [266]) первым усовершенствовал метод исследования: он анализировал наследование отдельных признаков и, кроме того, ввел в опыты по скрещиванию количественный анализ потомства. Мендель интерпретировал результаты как случайные комбинации основных единиц наследственности. Допустив существование таких единиц, он пришел к идее гена - основополагающей концепции теории генетики (разд. 1.4).

С этого момента работа Менделя приобрела все три черты научной концепции: она стала эталоном того, как следует проводить и оценивать эксперименты по скрещиванию; привела к возникновению научного «сообщества» генетиков и к созданию глубокой и плодотворной научной теории. Отдельный вопрос, на который, по нашему мнению, не найдено удовлетворительного ответа: почему открытие Менделя должно было ждать своего признания целых 35 лет после опубликования результатов его экспериментов? Было бы слишком примитивно считать причиной этого академическое высокомерие и близорукость современников-биологов, которые не захотели принять работу исследователя, не принадлежавшего к академическому миру. Мы скорее склонны считать, что многие новые биологические открытия, сделанные за следующие после открытия Менделя 35 лет, были столь революционного свойства, что можно говорить о научном кризисе в то время (как его понимал Кун), и, следовательно, требовали совершенно нового подхода. Вскоре после переоткрытия законов Менделя в 1900 г.

12 Введение

возникла вначале небольшая, но быстро разросшаяся группа ученых, развивавших генетику во взаимодействии теории и эксперимента и положивших начало самой значительной научной революции XX века в области биологии.

Генетика человека и революция в генетике. Революцией в биологии XIX века можно считать создание теории эволюции, которая была принята научной общественностью. Одним из важных последствий этого стало осознание того факта, что люди произошли от других, более примитивных приматов, что человечество является частью животного мира и что законы наследственности, справедливые для всех других живых существ, распространяются и на человеческий род. Вскоре после этого законы Менделя были использованы для объяснения наследования определенных признаков у человека главным образом пороков развития и болезней. Изучая характер наследования алкаптонурии, рецессивного заболевания, Гэррод (1902 г. [249]) четко установил основной принцип действия гена: генетические факторы детерминируют протекание химических реакций (разд. 1.5). Потребовалось 30 лет, чтобы его представления стали частью «нормальной» науки.

Выяснение принципов наследования признаков у людей началось не с менделизма. Иной подход был сформулирован Гальтоном в работе «Наследование таланта и характера» (1865 г. [248]) и в более поздних его работах. По Гальтону, чтобы сделать вывод о наследовании определенных свойств личности, таких, как высокая работоспособность, интеллект и внешние данные, следует возможно более точно количественно оценить эти свойства и затем сопоставить полученные оценки для индивидов с известной степенью родства (например, для родителей и детей, сибсов или близнецов), используя статистические методы. При таком подходе невозможно объяснить механизмы наследования. В то же время он может быть намного более полезен при изучении человеческих характеров, чем анализ по Менделю; анализу родословной в соответствии с законами Менделя препятствовало то обстоятельство, что большинство индивидуальных особенностей нельзя просто разделить на определенные типы, как это возможно в случае гладких и морщинистых горошин. Человеческие характеры, как правило, не имеют однозначных различий и не образуют в популяции ряда четко различающихся групп. Кроме того, было очевидно, что фенотип зависит не только от генетических факторов, но также и от внешних условий; он есть результат взаимодействия «врожденного и приобретенного» (Гальтон). Поэтому наивные попытки объяснить особенности характера с помощью законов Менделя были обречены на неудачу. Наследование таких, считающихся важнейшими, свойств личности, как интеллект и характер, а также многих заболеваний и умственной отсталости можно было изучать либо так, как предлагал Гальтон, либо вообще не изучать. Прежде чем исследовать генетические механизмы наследования у человека, необходимо было сначала получить представления о генетике других, более простых организмов. В сложившейся ситуации ученые предпочли пойти по пути Гальтона. Такой выбор был обусловлен не только причинами чисто научного свойства, на него сильно повлияло стремление оказать помощь конкретным людям и семьям, установить степень риска возникновения определенных заболеваний и создать прочную основу для генетической консультации. Еще одной важной причиной было беспокойство некоторых ученых о биологическом будущем человечества, которому, как им казалось, угрожало вырождение из-за нарушения процесса естественного отбора. Мотивировка их взглядов была в значительной степени евгенической: попытаться подвести рациональную основу под меры по ограничению воспроизводства некоторых групп населения с высоким риском возникновения заболеваний.

История генетики человека: борьба двух концепций. Начиная с 1900 г. и до настоящего времени две концепции - менделевское представление о гене и биометрический подход Гальтона - развивались параллельно. Многие современные проблемы, касающиеся генетики поведения, а также механизмов наследования соматических заболеваний, можно представить себе как борьбу двух

Введение 13

концепций. Это не означает, что менделевский и биометрический подходы взаимоисключают друг друга. Например, корреляция между родственниками, обнаруживаемая с помощью математического анализа, была объяснена Фишером в 1918 г. [664] с позиций механизмов активности генов. Некоторые специалисты по генетике человека в течение одного периода занимались исследованиями в рамках одной концепции, а затем - в рамках другой. Вообще говоря, эти два направления имеют мало общего и могут стать еще более полярными из-за узкоспециализированной подготовки представителей двух школ, одну из которых олицетворяет биохимическая лаборатория, а другую - компьютер.

В первые десятилетия нашего века биометрический подход Гальтона привел ученых к значительным успехам. Появились представления о генетической изменчивости как, нормальных признаков, таких, как телосложение или интеллект, так и широкого круга патологий, таких, как умственная отсталость и психозы, эпилепсия, или соматических заболеваний - диабета, аллергии и даже туберкулеза. В ту пору казалось, что применимость менделевского подхода ограничивается случаями редких наследственных заболеваний; постоянно возобновлявшиеся попытки использовать законы Менделя для объяснения наследования нормальных физиологических признаков и соматических заболеваний, как правило, предпринимались без критической оценки этого подхода. Первой важной победой менделевской генетики стало признание гипотезы трехаллельного наследования групп крови АВО, предложенной Бернштейном в 20-х гг. нашего века [240] (разд. 3.2.2). Дальнейшие успехи были достигнуты благодаря работам, проведенным на других организмах, таких, как Drosophila, бактерии и вирусы, в особенности бактериофаги.

Сильное влияние на развитие генетики человека оказало возникновение в конце 40-х и в 50-е гг. новой науки - молекулярной биологии. Основным событием стало выяснение Полингом и его коллегами в 1949 г. [1260] причины серповидноклеточной анемии. Эта болезнь - следствие аномалий в структуре молекулы гемоглобина. Исследования хромосом человека, развернувшиеся в конце 50-х – начале 60-х гг. (разд. 2.1), ознаменовали начало второго важного этапа. В настоящее время большинство работ по генетике человека находится в общем потоке исследований, проводимых в рамках генетической теории. Оказалось, что человек, которого экспериментаторы раньше считали малоподходящим объектом для генетических исследований, обладает определенными преимуществами для решения фундаментальных проблем. К таким преимуществам относятся высокая численность доступных для изучения популяций, значительное число и разнообразие известных мутаций и хромосомных аномалий, а также доскональное знание физиологии и биохимии человека в норме и при различных заболеваниях.

Можно было ожидать, что достигнутые успехи сделают учение Менделя господствующей теорией в генетике человека. И действительно, генетическая теория сейчас проникает в области, еще недавно казавшиеся для нее недоступными. Однако подход Гальтона - биометрический анализ - в последнее время достиг высочайшего уровня формализации. Распространение компьютеров сильно способствовало развитию и внедрению биометрических методов. Более того, в некоторых областях, таких, как генетика поведения, применение законов Менделя все еще наталкивается на значительные препятствия (разд. 8), и здесь пока преобладают биометрические методы. Однако в этой же области они подвергаются и самой суровой критике. Успехи генетики человека и их практическое значение. Развитие молекулярной биологии и хромосомных исследований не только изменило генетику человека как «чистую» науку, но также привело и к использованию ее достижений для охраны здоровья людей. Вначале этот процесс был не очень заметен; улучшилась диагностика наследственных заболеваний, была выявлена связь между некоторыми ранее необъяснимыми пороками развития и хромосомными аберрациями. Первый ощутимый успех пришел в начале 50-х гг., когда установление биохимической природы дефектов при фенилкетонурии (разд. 4.2.2.7) и

14 Введение

галактоземии привело к разработке специальной диеты, предотвращающей развитие этих заболеваний. Однако значительно более важным событием стало появление в конце 60-х-начале 70-х гг. методов пренатальной диагностики хромосомных аберраций и некоторых дефектов метаболизма (разд. 9.1.1). Теперь оказалось, что генетическая консультация может во многих случаях основываться не только на вероятностных прогнозах, но и на достоверных индивидуальных диагнозах. Это научное достижение совпало с осознанием значительной частью населения того факта, что рождаемость должна разумно регулироваться. Стало очевидно также, что легче предупредить рождение детей с тяжелыми наследственными нарушениями, чем бороться с этими недугами. Во многих странах для широкого применения достижений медицинской генетики созданы или создаются специальные учреждения.

Значение практики для научных исследований. Практическое применение достижений генетики человека привело к значительному росту числа научных работников и объема исследований в последние 20-30 лет. В первой половине нашего века генетика человека интересовала лишь горстку ученых, для большинства из которых она не была основным занятием. Многие из них получили медицинское образование и основную часть жизни посвятили работе в специальных областях медицины. Например Ваарденбург и Францешетти были офтальмологами, а Сименс - дерматологом. Других интересовали теоретические проблемы популяционной генетики и эволюции, и для них генетика человека стала областью приложения их теоретических знаний, наиболее интересные из них - это Холдейн и Фишер. Некоторые ученые пришли в генетику человека из антропологии. Такие разнородные группы не могли сформировать единого научного направления. В течение длительного времени практически не существовало какой-либо социальной структуры, способной обеспечить развитие научного направления. Фактически не было никаких специальных учреждений, журналов и международных конференций. Все это приводило к большим различиям в качестве и содержании научных работ.

Сейчас положение совсем иное. Во многих странах существуют учреждения и общества, занимающиеся вопросами генетики человека и медицинской генетики; в университетах и медицинских учебных заведениях введены специальные курсы, издается множество журналов и сборников статей по современному состоянию науки, проводятся многочисленные конгрессы и конференции.

Развитие науки и широкое практическое применение ее достижений. Развитие генетики человека имеет ряд важных особенностей.

1. Стимулируются исследования преимущественно в тех областях, где они могут сразу же принести практическую пользу (медицинская цитогенетика и пренатальная диагностика наследственных заболеваний); направления, сиюминутная практическая ценность которых не столь высока, могут оказаться в забвении.

2. В прошлом работы по генетике человека мало пересекались с фундаментальными исследованиями в смежных областях, таких, как молекулярная биология и биология клетки. Тем самым могло быть затруднено использование научных концепций и экспериментальных подходов из этих областей. К счастью, положение быстро изменилось в связи с появлением «новой генетики» (разд. 2.3).

3. Если выбор основных направлений исследований по генетике человека осуществляется исключительно в интересах практической медицины, это ведет к отставанию в других областях, имеющих важное значение как для понимания эволюции человека (и, возможно, истории человечества), так и для нормального функционирования человеческого общества и его учреждений. Популяционная и эволюционная генетика, с одной стороны, и генетика поведения, с другой стороны, - это те два направления, которые страдают больше всего. Если исключить их из числа основных направлений исследований по генетике человека, то сразу же утратится их смысловая связь с биологией человека.

Введение 15

4. Для ответа на конкретные вопросы в медицинских исследованиях используются как традиционные, так и новые методы. Часто бывает так, что отдельные результаты не имеют важного значения, а вместе они представляют необходимый «строительный материал» для дальнейшего развития науки. Чтобы генетика человека шла вперед, необходимы новые гипотезы и их всесторонняя проверка.

Ученые, занимающиеся исследованиями по генетике человека, должны понимать важность генетической теории. В тех областях этой науки, где пока невозможно немедленное практическое применение полученных результатов, необходимо проводить фундаментальные исследования, которые со временем могут приобрести не менее важное значение для будущего человечества, чем текущее практическое использование достижений генетики в профилактической медицине.

Ценность практических приложений для научных исследований. Потребности в медицинской диагностике и консультации послужили сильным побудительным стимулом для фундаментальных исследований. Многие явления, которым фундаментальная наука пытается найти объяснение, просто остались бы неизвестными, если бы они не обнаружились при изучении заболеваний. Мы бы не знали о роли половых хромосом в определении пола, не будь больных с аномалиями половых хромосом. Такое явление, как нестабильность хромосом при анемии Фанкони или синдроме Блума, с возникающими при этом соматическими мутациями и злокачественными новообразованиями (разд. 5.1.6), было обнаружено случайно при обследовании отдельных пациентов с целью постановки диагноза. Генетический анализ «супергена» главного комплекса гистосовместимости у человека внес большой вклад в наши представления о том, как организован генетический материал на уровне более высоком, чем генный локус, и за счет чего достигается высокое генетическое разнообразие в человеческой популяции (разд. 3.5.5). Исследования в этой области наверняка развивались бы значительно менее интенсивно, не будь вдохновляющего стимула добиться хороших результатов трансплантации органов.

Общество выделяет очень большие средства на исследования по генетике человека, поскольку надеется получить практическую пользу от них. Чтобы развивать фундаментальные исследования, необходимо выдвинуть на первый план решение разнообразных практических задач. С другой стороны, залогом успехов в практическом применении достижений генетики человека в будущем - и не только в области медицины - служит развитие фундаментальных исследований. К тому же это единственный Способ привлечь хороших специалистов и сохранить и даже повысить уровень научных разработок. Этот парадокс делает необходимым деление стоящих перед генетикой человека проблем по их приоритетности.

Генетика человека и социология. Генетика человека, как и все другие науки, не эволюционировала в социологическом вакууме, следуя исключительно законам внутренней логики развития теории и эксперимента. Генетика человека - продукт научной деятельности социальной группы людей, подчиняющихся законам коллективной психологии. К сожалению, социологический анализ формирования научных коллективов, занимающихся генетикой человека, не ведется. Социологами активно изучалась другая группа ученых, тех, кто участвовал в создании молекулярной биологии и генетики и для изучения реализации генетической информации использовал бактериофаги E.coli [237]. Эти исследования показали, что на этапе формирования новой научной концепции между членами группы, разрабатывающими эту концепцию, устанавливаются тесные контакты. Обычные каналы обмена информацией, такие, как публикации в научных журналах и конгрессы, заменяются менее формальным общением по телефону, через препринты или при, личных встречах. Внутри такой группы наиболее авторитетные личности становятся интеллектуальными лидерами и (или) организаторами. Внешние же контакты сведены до минимума. Когда пик научного переворота позади, связи внутри

16 Введение

группы ослабевают и снова начинается широкий обмен информацией по обычным каналам, в основном путем публикаций.

Именно так и развивалась генетика человека. В разд. 2.1 мы обрисуем структуру группы английских исследователей хромосом, работавших в конце 50-х гг., когда были обнаружены первые хромосомные аберрации у человека и положено начало клинической цитогенетике. Другие, современные примеры - группы, активно занимающиеся изучением главного комплекса гистосовместимости (разд. 3.5.5) и поисками соответствия между генными локусами и сегментами хромосом с помощью метода гибридизации клеток (разд. 3.4).

Большое влияние на популяционную генетику оказал один из исследовательских проектов «фундаментальной науки» по генетике человека - проект Комиссии по изучению последствий применения атомной бомбы (АВСС – Atomic Bomb Casualty Commission), развернутый в конце 40-х гг. в Японии американскими и японскими учеными для выяснения генетических последствий атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки (разд. 5.2.1.4). В дальнейшем этот проект положил начало всестороннему изучению генетических последствий близкородственных браков. Инициаторами многих, если не большинства, наиболее интересных работ по генетике человека были вовсе не те ученые, которые считали себя специалистами в этой области и работали в учреждениях, занимающихся генетикой человека. Эти работы были начаты исследователями, работающими в других областях, таких, как общая цитогенетика, клеточная биология, молекулярная биология, биохимия, иммунология, а также клиницистами - педиатрами, гематологами или психиатрами. Решение многих генетических проблем было достигнуто с помощью негенетических методов исследования, применяемых в других областях, таких, как биохимия и иммунология. Число исследователей, работающих на стыке научных направлений, возрастало быстрыми темпами. Большинство из них начинали свою деятельность не как специалисты по генетике человека, а как специалисты в области медицины, биохимии, статистики, общей цитогенетики и т.д. Они стали заниматься генетикой человека в процессе своей работы. Значительное разнообразие начальной подготовки специалистов по генетике человека порождает споры между ними, что в свою очередь является стимулом развития этой науки и представляет собой неотъемлемую часть ее современного интеллектуального достояния. Однако это может быть и помехой, поскольку иногда приводит к переоценке какого-то узкого направления за счет утраты широкого взгляда на весь круг проблем данной области науки. С возрастанием сложности методов исследования специализация внутри генетики человека стала неизбежной. Однако в связи с этим возникает опасность сужения кругозора ученых, приостановки развития целых научных направлений и отказа от проведения перспективных исследований.

Взаимосвязь генетики человека с другими областями науки и медицины. Быстрое развитие генетики человека в последние десятилетия привело к ее широкому взаимодействию с другими областями науки и медицины. Помимо общей, молекулярной генетики и цитогенетики особенно тесные связи установились с клеточной биологией, биохимией, иммунологией, а из клинических дисциплин - с такими, как педиатрия, офтальмология и дерматология. В то же время генетика человека мало связана (если вообще связана) с физиологией, что, возможно, приносит ущерб развитию этих наук. Одной из причин отсутствия плодотворного взаимодействия между ними может быть различие в основном подходе: генетический анализ по Менделю представляет собой попытку разложить причину возникновения определенного свойства человека на простейшие составляющие. Генетик знает, что в принципе фенотип - это результат сложных взаимодействий между различными генами, но его больше интересуют сами компоненты, а не точный механизм таких взаимодействий. В настоящее время генетический анализ осуществляется на уровне структуры гена и генетического кода. Недоброжелатель может сравнить генетика с человеком, который, чтобы по-

Введение 17

нять содержание книги, сжигает ее и исследует химический состав золы.

Физиолог, наоборот, пытается читать книгу. Однако он часто заранее предполагает, что все экземпляры книги должны быть полностью идентичны; к различиям он относится как к отклонениям. Иными словами, физиология изучает не элементы как таковые, а способ их взаимодействия в сложных функциональных системах¹. Физиологов больше занимает интеграция взаимодействующих систем, чем исследование их компонентов. Представление о регуляции активности генов на основе механизмов обратной связи, например модель Жакоба и Моно для бактерий и некоторые представления генетики развития высших организмов, в настоящее время приводят многих генетиков к пониманию полезности системного подхода к явлениям. Поэтому можно надеяться, что разрыв между генетикой и физиологией в ближайшем будущем будет устранен. Возросший интерес специалистов по генетике человека к генетическим аспектам соматических заболеваний и реакций на такие воздействия, как питание и стресс, несомненно окажет влияние на те области медицины, которым до сих пор генетика приносила сравнительно немного практической пользы.

Будущее генетики человека. Научные методы исследования становятся все более сложными и дорогостоящими, и генетика человека в этом смысле не исключение. Отсюда неизбежно следует, что овладение такими методами требует все большей специализации в узкой области. Закупка сложного оборудования создает финансовые трудности. Из-за этого выбор направления исследования часто определяется не собственно научным интересом к проблеме или убеждением, что она в принципе разрешима, а доступностью соответствующих методов исследования, наличием квалифицированных сотрудников и оборудования. Тенденция к узкой специализации безусловно сохранится, и очень вероятно, что в ходе этого процесса важные разделы генетики человека «растворятся» в областях, развитие которых в основном зависит от определенных методов исследования, таких, как биохимия, изучение хромосом или иммунология. Уже сейчас пренатальная диагностика, включая работу с культурой клеток и хромосомный анализ, иногда входит в компетенцию акушеров; наследственные нарушения метаболизма часто изучаются и лечатся педиатрами с недостаточной генетической подготовкой. Сведется ли в будущем генетика человека к популяционной генетике, с одной стороны, и цитогенетической диагностике - с другой?

Существование какого-либо научного направления само по себе не имеет значения. Если такое направление отмирает из-за того, что его достижения стали общепринятыми и успешно интегрировались с другими областями, ничего не потеряно. Однако генетика человека такого уровня еще не достигла. Многие положения молекулярной биологии все еще не используются применительно к человеку, а психология и другие социальные науки получили хотя и убедительную, но недостаточную поддержку со стороны генетики человека.

Генетика человека и медицинская генетика. Генетика человека - обширная наука с неопределенными границами. Развитие различных подходов и методов привело к появлению множества отдельных специальных разделов этой науки. Многие из них перекрываются и не являются единственными в своем роде. Биохимическая генетика человека включает биохимию нуклеиновых кислот, белков и ферментов у здоровых и больных людей. Здесь применяются методы исследований, используемые биохимиками и молекулярными биологами (хроматография, анализ ферментов, расщепление ДНК рестриктазами). Цитогенетика человека занимается изучением хромосом человека в норме и патологии. Иммуногенетика человека -это в значительной мере генетика групп крови и тканевых антигенов, например, типа HLA. Формальная генетика изучает наследование менделевских признаков и исследует более сложные типы наследования у человека с помощью статистических методов. Клиническая генетика решает задачи диагности-

¹ Для сравнения см. Н. Mohr (1977) [267].

18 Введение

ки, прогнозирования и, в известных пределах, лечения различных наследственных заболеваний. Диагностика требует понимания этиологических факторов и знания множества синдромов. Генетическая консультация - важная область клинической генетики, для которой требуются мастерство в постановке диагноза, определении степени риска и искусство человеческого общения. Популяционная генетика человека изучает поведение генов в больших популяциях и, кроме того, исследует действие в человеческих популяциях таких факторов, как дрейф, миграции, мутации и отбор. Изучение структуры генетического фонда человеческих сообществ ведется на основе определения частоты встречаемости маркерных генов. В последнее время специалисты в области популяционной генетики заинтересовались эпидемиологией сложных генетических заболеваний, изучение которой требует применения биометрических методов. Генетика поведения - наука, изучающая наследственные факторы, детерминирующие поведение здоровых и больных людей. Специалисты по генетике поведения пытаются выявить гены человека, определяющие его индивидуальность и познавательные способности. Изучается также генетическая основа развития умственной отсталости и различных психических заболеваний. Новое направление – социальная биология - объясняет поведение человека в обществе на основе биологических и эволюционных представлений. Генетика соматических клеток - область генетики человека, которая изучает перенос генов на клеточном уровне. Гибридизация клеток организмов разных видов стала важным методом, используемым для картирования генов человека. Генетика развития исследует генетические механизмы нормального и аномального развития. Это направление исследований относительно мало развито применительно к человеку и в значительной мере базируется на экспериментальных данных, полученных на низших млекопитающих, таких, как мышь. Генетика размножения -раздел генетики, изучающий особенности образования гамет и ранних стадий развития эмбриона с помощью генетических методов. Этот раздел тесно связан с физиологией размножения и интенсивно развивается. Фармакогенетика занимается генетическими факторами, обусловливающими распределение и метаболизм лекарственных препаратов в организме. Особый интерес для исследователей, работающих в этой области, представляют извращенные реакции организма на лекарственные препараты.

Своим бурным развитием в последние годы клиническая генетика обязана широкому практическому распространению диагностики и консультаций, пренатальной внутриматочной диагностики и скрининга с целью выявления генетических заболеваний. Большинство научных исследований по генетике человека ведется сейчас в области клинической генетики, цитогенетики, молекулярной и биохимической генетики, генетики соматических клеток и иммуногенетики при содействии со стороны медицины. Сильнейшим стимулом для развития исследований по формальной и популяционной генетике стала всеобщая компьютеризация.

Возможная роль учебника. В своем очерке The Structure of Scientific Revolutions Кун в 1962 г. [257] дает не очень лестную оценку учебных пособий. Он пишет, что они представляют собой педагогическое орудие увековечения «нормальной» науки и создают впечатление, что наука развивается путем простого накопления знаний. Кун считает, что учебники искажают реальную историю развития данной области науки, поскольку в них упоминаются только те достижения прошлых лет, которые могут считаться непосредственными предвестниками современных представлений. «Они искажают не только роль революций в науке, но и опровергают сам факт их существования...»

В нашей книге мы пойдем по следующему пути: будем описывать современное состояние проблем генетики человека так, как мы его себе представляем. При этом несомненно выявятся непоследовательности и противоречия, но это нас не пугает, поскольку мы разделяем мнение большинства ученых о существовании «белых пятен» в генетике человека. Ее нельзя считать

Введение 19

чем-то законченным или нуждающимся в простых дополнениях. Эта область генетики никогда не развивалась и никогда не будет развиваться как изолированная наука. Скорее это занятие людей - социальных групп и отдельных лиц, движимых различными целями: найти истину, получить признание среди равных себе, убедить общество субсидировать исследования в данной области науки, совершить что-то полезное для людей.

Таким образом, в нашей книге мы акцентируем внимание на истории генетики человека, этапах развития её идей и совершенствования методов. Иногда мы будем просить читателя вернуться назад, размышляя вместе с нами о том, какова причина, по которой то или иное научное открытие произошло именно тогда, когда оно произошло, почему другое открытие не было сделано раньше или почему определенная область генетики человека не стала развиваться в том направлении, которое можно было ожидать исходя из логических соображений. Это неминуемо приводит к тому, что наша книга оказывается намного более критичной, чем это обычно свойственно учебникам. Такая критичность будет, по крайней мере частично, субъективной, отражающей личное мнение авторов. Задача авторов – убедить читателя в том, что критическое отношение способствует лучшему пониманию научных проблем и их возможных решений. В наши намерения вовсе не входит убедить читателя в том, что мы всегда правы.

Нам хотелось бы дать больше информации о том, как социальные условия в обществе и его развитие отразились на достижениях генетики человека и как поиск решений ее проблем в свою очередь повлиял на развитие общества. Евгеника в США и идеология «расовой гигиены» в Германии оказали сильное влияние и на отдельных людей, и на социальную структуру общества в целом. Подробно обсуждать эту проблему мы считаем себя не вправе, поскольку систематических исследований проведено слишком мало. Однако потребность в таких исследованиях в настоящее время возрастает, так как многие этические проблемы, возникшие в первые десятилетия нашего века в связи с законом о принудительной стерилизации, сейчас вновь встают в полный рост. Это связано с развитием пренатальной диагностики, появлением возможности избирательно прерывать беременность и прогрессом в генной инженерии (разд. 9). Какую роль сыграли специалисты по генетике человека в распространении таких отвратительных мер, как уничтожение новорожденных со значительными пороками развития и умственно отсталых в нацистской Германии? Как будущие поколения оценят наши собственные действия? Это волнующие вопросы. Генетику человека можно сравнить с двуликим Янусом: это фундаментальная и одновременно прикладная наука, ее практическое применение неизбежно оказывает сильное влияние на общество, поднимая новые и сложные философские и этические проблемы.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 1535 | Нарушение авторских прав