АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Первые наблюдения

Нерасхождение половых хромосом и определение пола у дрозофилы. В 1910 г. Морган [448] впервые детально описал Х-сцепленное наследование и X-Y-тип хромосомного определения пола у Drosophila melanogasler. В его опытах наблюдалось несколько исключений, не согласующихся с предположением о сцеплении с Х-хромосомой. Бриджес объяснил эти исключения, предположив возможность особых аномалий в механизме мейоза. В 1916 г. он показал [311], что в мейозе у дрозофилы действительно может иметь место нерасхождение половых хромосом. Дрозофила имеет четыре пары хромосом: три аутосомы и две половые хромосомы. Так же как и у человека, самки имеют набор XX, а самцы XY, т.е. все самцы по генам, сцепленным с Х-хромосомой, являются гемизиготными (полузиготными). Стало быть, каждая нормальная мужская гамета будет нести либо Х-, либо Y-хромосому, а все яйцеклетки Х-хромосому. В скрещиваниях самок, гомозиготных по Х-сцепленному признаку white (белоглазые), с самцами дикого типа (красноглазыми) все потомки-самцы, будучи гемизиготными, должны иметь белые глаза, как и их гомозиготные матери. Все дочери должны быть гетерозиготными и иметь нормальные красные глаза. Как правило, эти предположения оправдывались, однако в очень редких случаях самцы имели нормальные красные глаза, а самки белые. Бриджес показал, что это связано с нерасхождением материнских Х-хромосом, что приводит к образованию яйцеклеток либо с двумя Х-хромосомами, либо вообще без них (рис. 2.67). После оплодотворения спермиями самца дикого типа возможно образование зигот четырех типов: XXX; XXY; XO; YO. Зиготы YO не обнаружены, очевидно, в силу их нежизнеспособности. Остальные три типа зигот действительно обнаруживаются. Существование таких мух позволяет делать вывод относительно механизма определения пола:

фенотип самки

в) ХО фенотип самца (стерильный) Следовательно, фенотипический пол у плодовой мушки зависит от числа Х-хромосом. Одна Х-хромосома определяет пол самца, большее их число – пол самки. Y-хромосома также влияет на определение пола, поскольку самцы ХО стерильны.

Генотип ХО у мыши. Х-сцепленная мутация scurfy (sf) (шерсть животных как бы покрыта пылью) впервые была выявлена как спонтанная. Гемизиготные самцы стерильны, поэтому линию можно поддерживать только путем скрещивания гетерозигот (X^sf/X⁺) с нормальными самцами (X⁺/Y). Соотношение мутантных и нормальных самцов в таком скрещивании должно быть 1:1, а все самки в потомстве должны быть нормальными. Однако изредка появляются исключительные самки. Подобно самцам-гемизиготам, они стерильны. Яичники таких самок пересаживали нормальным самкам, которых затем скрещивали с самцами дикого типа. В потомстве от такого скрещивания все самцы были sf а все самки - нормальные. Фенотипически нормальные самки разделялись, однако, на две группы: одни из них передавали, а другие не передавали мутацию scurfy своим потомкам. Дальнейший анализ показал, что эти самки различаются генетически:

Рис. 2.67.Нерасхождение Х-хромосом у Drosophila, скрещивание самок white с самцами дикого типа. (Sinnott-Dunn-Dobzhansky, Principles of Genetics, 1958.)

98 2. Хромосомы человека

Х⁺/О и X⁺/X ^sf; самки с первым кариотипом не передавали sf в отличие от самок со вторым кариотипом. Этот эксперимент показывает, что особи ХО у мыши являются фертильными самками. Следовательно, у мыши за фенотипический пол ответственна не Х-хромосома, a Y-. Впоследствии ХО-кариотип у мыши обнаруживали довольно часто. В большинстве случаев это состояние возникает не вследствие мейотического нерасхождения, а в результате потери хромосомы после оплодотворения. При исследовании мутационного процесса утрата хромосомы стала важным инструментом для учета мутагенной активности (разд. 5.2). Позже у мыши был обнаружен и кариотип XXY. В отличие от дрозофилы, у которой особи XXY являются самками, у мыши особи XXY имеют фенотип самцов.

Анеуплоидия по Х-хромосоме у человека: XXY; XO; XXX. Анеуплоидия по Х-хромосоме была первой из выявленных у человека хромосомных аномалий. Когда Джекобс и Стронг (1959) [395] обследовали 42-летнего мужчину с типичными признаками синдрома Клайнфельтера (рис. 2.68; 2.69) (гинекомастия, маленькие тестикулы, гиалиноз тестикулярной ткани), они обнаружили Х-хроматин в клетках эпителия ротовой полости и «барабанные палочки» в нейтрофильных лейкоцитах. При исследовании хромосом в клетках костного мозга была выявлена добавочная субметацентрическая хромосома «в группе средних по размеру». Авторы предположили, что кариотип больного – XXY. Однако «не может быть исключена возможность... что добавочная хромосома представляет собой аутосому, несущую феминизирующие гены». Оба родителя больного имели нормальный кариотип с 46 хромосомами, следовательно, нерасхождение произошло у одного из них в мейозе. Вскоре после этого кариотип XXY был подтвержден при многих других случаях синдрома Клайнфельтера.

Рис. 2.68. Основные клинические симптомы синдрома Клайнфельтера.

2. Хромосомы человека 99

Рис. 2.69. Гиалинизированная тестикулярная ткань при синдроме Клайнфельтера. Нормальные семенные трубочки отсутствуют и замещены гиалинизированной тканью.

В то же самое время Форд и сотр. (1959) [352] выявили кариотип ХО. В этом случае 14-летняя девочка имела клинические признаки синдрома Тернера (рис. 2.70) при отсутствии в клетках эпителия слизистой оболочки рта Х-хроматина. Модальное число хромосом в клетках костного мозга было 45, обнаружено только 15 «метацентрических хромосом средней длины», как у нормальных мужчин. Это строго соответствовало кариотипу ХО. Сравнивая эти результаты с тем, что было известно для дрозофилы (рис. 2.67), авторы пришли к выводу, что в противоположность плодовой мушке тип ХО у человека приводит к развитию «агонадального» индивида с женским фенотипом. Упомянув о кариотипе XXX у дрозофилы, они отметили, что у человека он еще не описан.

Вскоре, однако, появилось сообщение о 35-летней женщине с плохо развитыми наружными половыми признаками и вторичной аменореей. Ее хромосомный набор состоял из 47 хромосом, причем добавочной была явно Х-хромосома: 47, XX, + X. В этом случае были исследованы и костный мозг, и фибробласты. Во многих клетках слизистой оболочки рта и в некоторых нейтрофилах удалось обнаружить два тельца Х-хроматина. Таким образом,

1) в противоположность дрозофиле фенотипический пол у человека определяется наличием или отсутствием Y-хромосомы, а не числом Х-хромосом. В этом отношении человек подобен мыши, но тип ХО у мыши соответствует фертильной самке, в то время как у человека – это женщина с нефункционирующими яичниками;

2) число телец Х-хроматина на одно меньше, чем число Х-хромосом.

Эти два факта стали фундаментом наших знаний и гипотез относительно детерминации пола и генетической активности Х-хромосом.

100 2. Хромосомы человека

Рис. 2.70. Основные клинические симптомы синдрома Тернера.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 700 | Нарушение авторских прав