АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?

Сложный функциональный дефект вызывается комбинацией малых нарушений. Как упоминалось выше, аддитивно-полигенная модель, используемая для анализа мультифакториального наследования, является слишком упрощенной абстракцией. В действительности изменчивость не одномерна, и к определенному заболеванию может привести совместное действие ряда разных генетически детерминированных физиологических отклонений. Желательно идентифицировать хотя бы некоторые из таких факторов.

Таблица 3.21. Частота косоглазия среди сибсов пробандов с косоглазием {Richter, 1966) (Vogel, Krtiger, 1967 [925]) (+-манифестная форма)

3. Формальная генетика человека 259

В двух выборках детей с косоглазием, обследованных одним автором [856], были получены данные о родителях и сибсах (табл. 3.21). Из 12 пар монозиготных близнецов 11 были конкордантными, тогда как из 27 пар дизиготных близнецов конкордантными были лишь 7. Эти данные говорят о мультифакториальном наследовании. Нельзя, конечно, исключать и неполное доминирование, но для этого потребовалось бы постулировать влияние генетического фона.

Известно, что косоглазие является конечным результатом ряда незначительных физиологических отклонений. Каждое из них в отдельности можно преодолеть и восстановить нормальное зрение. Но когда проявляется целая совокупность таких нарушений, регуляторная способность зрительной системы декомпенсируется и появляется косоглазие. Показано, что такие нарушения часто обнаруживаются у близких родственников пробанда. В родословной на рис. 3.67 трое больных детей с косоглазием; двое родителей обнаруживают изолированную гетерофорию (легкую моторную недостаточность). Один родитель имел изолированную аномалию рефракции глаза, другой - гетерофорию. Выводы этого исследования о том, что косоглазие является мультифакториальным признаком и некоторые физиологические отклонения, вовлеченные в общую систему подверженности, можно идентифицировать, позже были подтверждены и расширены на примере изучения другой популяции [709].

Успешной оказалась также попытка дифференцировать генетическую компоненту подверженности при врожденном вывихе бедра. В этом случае было показано, что в подверженность вовлечены, вероятно, как аддитивно-полигенные факторы, определяющие поражение поверхности вертлужной впадины, так и моногенный фактор, обусловливающий общую слабость сочленения [619].

Семейные исследования, ориентированные на детальное изучение фенотипических проявлений с целью поиска сходных или ассоциирующих микроаномалий, несомненно могут помочь в понимании относительной важности отдельных элементов, приводящих в комбинации к сложному функциональному дефекту. Это возможно, даже если нельзя идентифицировать действие единичного гена.

Мультифакториальная система охватывает все факторы подверженности, которые могут привести к группе сходных заболеваний: отдельные формы проявляются при этом специфической комбинацией ряда факторов. Группа «атопических заболеваний» включает атопический дерматит, бронхиальную астму и сенную лихорадку. На рис. 3.68 приведены данные об относительной частоте пробандов с одной, двумя или тремя атопиями в популяции Цюриха [894]. В основном эти данные, включая семейные, совместимы с мультифакториальным наследованием. Можно, однако, поставить и такой вопрос, является ли гене-

Рис. 3.67. Косоглазие у трех членов семьи. У других родственников обнаружены другие минорные аномалии. Точечными и штриховыми линиями обозначены различные пограничные случаи. Сенсорные аномалии, наблюдавшиеся в такой родословной, включали, например, амблиопию или несовершенное бинокулярное зрение [856].	Рис. 3.68.Относительные частоты пробандов с одной, двумя или даже тремя атопическими болезнями. As-астма, Ri-ринит, At-атопический дерматит. (Данные из Цюриха, Швейцария; Schnyder, 1960 [894].)

260 3. Формальная генетика человека

Рис. 3.69. Частота атопических дерматитов и респираторных атопий у родственников пробандов с астмой (А), с атопическим дерматитом (Б). As-астма, Ri ринит, At-атопический дерматит [924].

тическая компонента подверженности при атопических заболеваниях одномерной и количественной, или существуют другие генетические компоненты, отражающие органоспецифичность проявления заболевания?

Если подверженность имеет одномерное распределение, то кожные атопии (дерматиты) и дыхательные атопии (астма и сенная лихорадка) должны встречаться примерно с одинаковой частотой среди родственников пробандов как с кожными, так и с дыхательными атопиями. С другой стороны, если существует влияние органоспецифических факторов, то среди родственников пробандов должно наблюдаться определенное накопление сходных атопий.

Рис. 3.69 иллюстрирует результаты такого сравнения: среди родственников первой степени пробандов-астматиков дыхательные атопии встречаются чаще, тогда как среди родственников пробандов с дерматитами превалируют атопические дерматиты. Таким образом, в пределах мультифакториальной генетической системы, определяющей генетическую подверженность к атопическим заболеваниям, существуют как факторы общего характера, т.е. усиливающие общую подверженность при атопиях, так и действующие совместно с ними другие факторы, влияющие на поражение конкретных органов.

Подобный клинико-генетический анализ приемлем в большей степени, чем простые попытки подобрать значения общей частоты атопий, согласующиеся с ожидаемыми значениями в рамках генетической модели, которая исходно является сильно упрощенной. Все же, несмотря на такое усовершенствование, генетический анализ остается по своему характеру биометрическим, т.е. далеким от непосредственного действия гена. Теперь на очереди задача «вскрытия черного ящика». Так, можно показать, что аллергический насморк (сенная лихорадка) обусловлен взаимодействием двух генов, один из которых регулирует базальную продукцию IgE (иммуноглобулинов класса Е), а другой влияет на продукцию IgE в реакции на конкретный аллерген. Второй из них идентичен или близко сцеплен с аллелем HLA-A2 [775]. Весьма возможно также, что существует генетический контроль на других уровнях иммунного ответа [844]. Представляет интерес вопрос о вероятном селективном преимуществе генотипов, связанных с атопическими заболеваниями, которое проявляется в более примитивных условиях жизни, что будет обсуждаться в разд. 6.2.1.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 506 | Нарушение авторских прав