АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Качественные (или полуколичественные) критерии мультифакториального наследования.

Можно сформулировать четыре таких критерия.

1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо выше, чем конкордантность дизиготных (ДЗ) близнецов, то мультифакториальная модель более адекватна, чем простая диаллельная модель (табл. 3.19). Обратное неверно: если отношение конкордантностей меньше четырех, то мультифакториальная гипотеза необязательно должна быть отвергнута.

2. Сегрегационное отношение пораженных и непораженных сибсов в браках плюс

х минус и минус х минус: если доля пораженных сибсов в браках с одним пораженным родителем выше в 2,5 раза (и более), чем та же доля среди детей в браках с двумя непораженными родителями, то следует предпочесть мультифакториальную модель. Но и в данном случае надо помнить, что если указанное отношение меньше 2,5, то это еще не исключает мультифакториальное наследование.

3. Соотношение полов пораженных: многие признаки, в отношении которых следует рассматривать мультифакториальное наследование, обнаруживают половые различия по распространенности в популяции. В большинстве случаев лишь малая доля таких различий может быть обусловлена генами собственно половых хромосом. Основные источники этих различий связаны с физиологией пола. Если это так, то разумно предположить, что генотипическая компонента подверженности имеет одинаковое распределение для обоих полов, но пороги проявления признака раз-

3. Формальная генетика человека 253

Рис. 3.63, Распределение генетической подверженности при случайном скрещивании и при F = 1/16 (брак двоюродных сибсов). Области справа от порога указывают возрастание частоты порогового признака. S - порог.

личаются. Отсюда следует, что пораженные того пола, у которого более высокий порог проявления, будут иметь в среднем и более высокое индивидуальное значение по сравнению с индивидами другого пола. Система подверженности такого рода должна отражать различия в частоте пораженных родственников: у пробандов реже поражаемого пола больные родственники должны встречаться чаще, чем у пробандов чаще поражаемого пола (если, конечно, сравниваются одинаковые степени родства). Этот результат впервые был сформулирован Картером [601] и иногда называется эффектом Картера. Он был продемонстрирован на примере пилоростеноза - врожденной аномалии, при которой утолщение мышечного слоя пилоруса препятствует выходу содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку. Хотя этот дефект встречается у новорожденных мальчиков чаще, чем у девочек, однако было показано, что среди родственников пораженных девочек пилоростеноз встречается чаще, чем среди родственников пораженных мальчиков (см. табл. 3.20 и рис. 3.65). Эффект Картера был продемонстрирован также для одной из особенностей электроэнцефалограммы (так называемые «диффузные» р-волны), которая встречается чаще у женщин, чем у мужчин. В этом случае родственники пробандов мужского пола намного чаще обнаруживают ту же особенность ЭЭГ, чем родственники пробандов женского пола [921]. С другой стороны, эффект Картера не удалось выявить для аномалий типа «заячьей губы» и «волчьей пасти», для которых, вообще говоря, ожидалось, что среди родственников пробандов-женщин будет больше пораженных, так как женский пол поражается в этом случае реже.

4. Кровное родство: в обсуждаемых моделях предполагается случайное скрещивание. Однако в случае кровного родства

Таблица 3.20.Пилоростеноз: частота среди близких родственников пробандов мужского и женского пола (Fuhrmann, Vogel, 1983 [71])

254 3. Формальная генетика человека

распределение подверженности в популяции характеризуется более высокой дисперсией:

V_F ~ V₀ · ( 1 +F). (3.9)

Здесь F - коэффициент инбридинга, V _F - дисперсия среди всего потомства в браках с коэффициентом инбридинга F, V₀ – дисперсия при случайном скрещивании (рис. 3.63). На рис. 3.64 показано увеличение частоты пораженных среди детей от браков двоюродных сибсов (F = ¹/₁₆ ) относительно частоты пораженных в панмиксной популяции. Для сравнения представлено намного более выраженное увеличение частоты, наблюдаемое для моногенного аутосомно-рецессивного наследования. Однако в большинстве случаев более подходящей альтернативой мультифакториальной модели будет скорее аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью, чем аутосомно-рецессивное. Следовательно, умеренное увеличение частоты признака, связанное с повышением уровня инбридинга, является дополнительным аргументом в пользу мультифакториальной модели против аутосомно-доминантной при условии, конечно, что примесь семей с редким аутосомно-рецессивным сходным признаком исключена.

Количественные критерии. Полуколичественные критерии, на которых основывается генетическая модель, не могут полностью удовлетворить нас. Необходим метод количественного сравнения. В этом случае на основе наблюдаемых частот в выборке можно вычислить 95%-ные доверительные интервалы для теоретически ожидаемых частот Q_11; Q ₂₁и Q ₂₂среди детей браков минус х минус, плюс х минус и плюс х плюс и узнать, попадают ли ожидаемые значения в эти доверительные интервалы (приложение 4). Однако лучше, по-видимому, проверить, соответствует ли общее распределение всех частот среди разных типов родственников тем ожидаемым значениям, которые получаются на основе как одной, так и другой модели. Такие методы были описаны Мортоном и соавт. [804] и Смитом [875а]. (Смотрите, например, исследование по врожденной глаукоме [628].)

Сначала определяют частоту изучаемого признака среди родственников пробанда. Затем совместную вероятность всех этих частот сравнивают с соответствующими теоретически ожидаемыми значениями, с одной стороны, для мультифакториальной модели, а с другой - для диаллельной моногенной модели. Если одна из моделей дает результаты, содержащиеся внутри доверительных интервалов, а другая обнаруживает значимые отклонения, то принимается первая модель. Вычислительные аспекты будут рассмотрены в приложении 4. Ряд авторов [646; 852; 963] предложили сходные методы идентификации эффектов «главных генов».

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 638 | Нарушение авторских прав