АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГЛАВА 342. ЭПИЛЕПСИЯ И СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Прочитайте:
  1. II. Экстренные и неотложные состояния у психически больных
  2. III. Описание физического, неврологического и психического состояния
  3. IV. ИТОГОВАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ
  4. SF-36v2 Опросник состояния здоровья.
  5. VI. Другие состояния, сходные с пищевой аллергией
  6. VI. Оказание первой помощи при других неотложных состояниях.
  7. VII. Эпилепсия
  8. А. Оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
  9. АЛГОРИТМ ДЕЙСТВИЙ ПРИ РАЗВИТИИ УГРОЖАЮЩЕГО СОСТОЯНИЯ.
  10. Алгоритм по определению тяжести общего состояния при вирусном гепатите

 

М. А. Дихтер (М. A. Dichter)

 

 

Эпилепсии — это расстройства, характеризующиеся хроническими, рециди­вирующими пароксизмальными нарушениями функций ЦНС, обусловленные изме­нениями электрической активности мозга. Это группа распространенных неврологи­ческих расстройств; болеют лица любого возраста; по имеющимся данным, ими страдают 0,5— 2% населения. Каждый эпизод неврологической дисфункции назы­вается припадком. Различают судорожные припадки, сопровождающиеся дви­гательными проявлениями, а также припадки, манифестирующие другими невроло­гическими нарушениями (чувствительности, сознания, эмоций). Эпилепсия может быть приобретенной в результате травмы или структурного поражения мозга и являться синдромом системного заболевания. Эпилепсия встречается и в идиопа­тической форме; в данном случае речь идет о тех больных, в анамнезе которых нет указаний на поражение нервной системы или явных признаков нарушения ее функций. Единичные, нерецидивирующие эпилептические припадки могут отме­чаться у практически здоровых людей в силу многих причин, и в подобных случаях не следует говорить о заболевании эпилепсией.

 

Классификация эпилептических припадков

 

Неврологические проявления эпилептических припадков сильно варьируют — от кратковременной потери внимания до длительной утраты сознания, сопровожда­ющейся патологической двигательной активностью. Важно точно классифицировать припадки, наблюдаемые у каждого конкретного больного. Это поможет выбрать соответствующие методы обследования, прогнозировать течение болезни и назначить адекватное лечение. Приводимая в данной главе классификация эпилептических припадков основана на Международной классификации эпилептических припадков, разработанной в 1969 г. и впоследствии модифицированной в 1981 г. В классификации подчеркиваются клинические разновидности эпилептических приступов, а также изменения на ЭЭГ в момент приступа и в периоды между приступами (табл. 342-1), тогда как этиология, патологоанатомические изменения и пути распространения эпилептической активности практически не учитываются. Ранее применявшиеся термины (большие, малые припадки и психомоторные приступы или височная эпи­лепсия) также интегрированы в настоящую схему.

Важной исходной предпосылкой для данной классификации является то, что некоторые эпилептические припадки (парциальные, или очаговые) начинаются в локальной зоне головного мозга (коры больших полушарий), затем эпилептическая активность остается локализованной или охватывает мозг целиком (т. е. становится вторично генерализованной), тогда как другие бывают генерализованными уже с момента их возникновения.

 

Таблица 342-1. Классификация эпилептических припадков

I. Парциальные, или очаговые, припадки

1. Простые парциальные припадки (с двигательными, чувствительными, вегетативными или психическими проявлениями)

2. Сложные парциальные припадки (психомоторные припадки или височная эпилепсия)

3. Вторично генерализованные парциальные припадки

II. Первично генерализованные припадки

1. Тонико-клонические (grand mal)

2. Тонические

3. Абсансы (petit mal)

4. Атипичные малые припадки

5. Миоклонические

6. Атонические

7. Инфантильные спазмы

III. Эпилептический статус

1. Статус тонико-клонических припадков

2. Статус абсансов

3. Epilepsia partialis continua

IV. Особенности рецидивирования

1. Спорадические

2. Циклические

3. Рефлекторные (фотомиоклонические, соматосенсорные, музыкогенные, во время чтения)

 

 

Парциальные, или очаговые, эпилептические припадки

 

Парциальные, или очаговые, припадки начинаются с активации нейронов одной локальной зоны коры. Специфические клинические симптомы обусловливаются вов­лечением определенной области коры и свидетельствуют о ее дисфункции. Поражение может быть вызвано родовой или постнатальной травмой, опухолью, абсцессом, инфарктом мозга, сосудистой мальформацией или некоторыми другими структурными изменениями. Специфические неврологические феномены, наблюдаемые во время припадка при очаговой эпилепсии, дают возможность идентифицировать область коры, генерирующую эпилептическую активность. Парциальные припадки класси­фицируют как простые, если они не сопровождаются нарушениями сознания или ориентировки в окружающем пространстве, и сложными, если подобные изменения присутствуют.

Простые парциальные припадки. Простые парциальные припадки могут про­текать с двигательными, чувствительными, вегетативными или психическими рас­стройствами. Простой парциальный эпилептический припадок с двигательной сим­птоматикой состоит из повторяющихся сокращений мышц одной части тела (пальцев, кисти, руки, лица и т. д.) без потери сознания. Каждое мышечное сокращение вызывается разрядом нейронов соответствующей области моторной коры контрала­терального полушария мозга.

Мышечная активность во время приступа при очаговой эпилепсии может быть ограниченной или последовательно распространяться с первоначально вовлеченных мышц на мускулатуру прилегающих частей той же стороны тела (например, с большого пальца правой руки на кисть, затем всю правую руку и правую половину лица). Этот «джексоновский марш», названный по имени впервые описавшего его Hughlings Jackson, вызывается доказуемой прогрессией эпилептиформных разрядов в контралатеральной моторной коре и длиться в течение секунд или минут. Припадки данного типа часто характеризуются регулярно возникающими спайковыми разрядами в соответствующей области моторной (лобной) коры. В межприступном периоде из этой зоны могут исходить нерегулярные спайковые разряды на ЭЭГ.

Простые парциальные припадки могут иметь иные проявления при локализации эпилептических разрядов в других отделах коры. Так, сенсорные нарушения (паре­стезии, ощущения головокружения, простые слуховые или зрительные галлюцина­ции) наблюдаются при локализации эпилептиформных разрядов в сенсорной коре противоположного полушария, а вегетативные и психические расстройства (например, ощущение «уже пережитого» — deja vu, неоправданное чувство страха или гнева, иллюзии и даже сложные галлюцинации) отмечаются при разрядах в коре височной и лобной долей.

Сложные парциальные припадки (височная эпилепсия или психомоторные припадки). Сложные парциальные припадки представляют собой такие эпизодиче­ские изменения поведения, когда больной теряет осознанный контакт с окружающим миром. Началом подобных припадков может быть какая-либо аура: ощущение не­обычного запаха (например, горелой резины), чувство «уже пережитого» (deja vu), внезапные сильные эмоциональные переживания, иллюзии того, что размеры нахо­дящихся вокруг предметов становятся меньше (микропсия) или больше (макропсия), а также специфические сенсорные галлюцинации. Больные могут прийти к пониманию этих явлений как предвестников припадков, однако запоминание ауры может отсутствовать в связи с постприступной амнезией, часто наступающей, когда припадки становятся генерализованными. Во время сложных парциальных приступов может наблюдаться торможение двигательной активности; в ограниченной форме она проявляется в виде чмокания губами, глотания, бесцельного хождения, обирания собственной одежды (автоматизмы). Сложные парциальные припадки нередко сопровождаются также неосознанным совершением действий, требующих значитель­ного мастерства, например управления автомобилем или исполнения сложных му­зыкальных произведений. По окончании приступа у больного обнаруживается амнезия на события, имевшие место во время приступа; амнезия длится на протяжении минут или часов до полного восстановления сознания.

При ЭЭГ у пациентов со сложными парциальными приступами выявляют унилатеральные или билатеральные разряды спайков и медленных волн в височных или лобно-височных отделах как в период между приступами, так и во время припадков. Большинство таких припадков обусловлено эпилептиформной активностью височных долей — особенно гиппокампа и миндалевидного тела — или других отделов лим­бической системы. С другой стороны, показано, что происхождение части приступов связано со срединными парасагиттальными или орбитально-фронтальными отделами. В более старых классификациях данные припадки также относились к височной эпилепсии или психомоторной эпилепсии.

Хотя при данных формах припадков часто выявляют спайковые разряды или фокальные медленные волны, в отдельных случаях запись поверхностной ЭЭГ может быть без изменений. Патологические разряды можно зафиксировать посредством назофарингеальных или сфеноидальных электродов, но в некоторых случаях они регистрируются лишь глубокими электродами в миндалевидном теле и других обра­зованиях лимбической системы. Расхождение между поверхностными и глубинными электрофизиологическими явлениями становится особенно сложной проблемой, когда с помощью поверхностной ЭЭГ пытаются установить природу нарушений поведения у пациента с подозрением на сложные парциальные эпиприпадки (см. ниже раздел «Дифференциальная диагностика эпилептических припадков»).

Вторичная генерализация парциальных припадков. Простые или сложные пар­циальные приступы могут перерастать в генерализованные припадки, протекающие с потерей сознания и часто с судорогами. Это происходит мгновенно, спустя секунды или 1—2 мин. Кроме того, у многих больных с очаговой эпилепсией отмечают генерализованные припадки без четкого первоначального фокального компонента; в таких случаях разграничение с первичными генерализованными припадками затруд­нено. Наличие ауры или наблюдение каких-либо очаговых симптомов (подергивание мышц одной конечности, тонический поворот глазных яблок) в начале генерализо­ванного эпилептического припадка или присутствие постприступного дефекта (па­ралич Тодда) служат важными свидетельствами в пользу фокальной природы при­падков.

 

Первично-генерализованные припадки

 

Тонико-клонические (grand mal). Одна из самых распространенных разновид­ностей эпилептических припадков — генерализованные тонико-клонические присту­пы. В ряде случаев они бывают первично-генерализованными, а в других являются результатом вторичной генерализации парциальных пароксизмов. Но в любом случае припадки развиваются сходным образом. Первично-генерализованные припадки обыч­но начинаются неожиданно, хотя некоторые больные испытывают смутное ощущение неминуемого приступа. Его начало характеризуется внезапной потерей сознания, тоническим сокращением мышц, утратой постурального контроля и криком, вызванным форсированным выдохом из-за сокращения дыхательных мышц. Больной падает на пол в позе опистотонуса, при этом часто травмируясь, и застывает в таком положении на многие секунды. Как следствие угнетения дыхания может развиться цианоз. Вскоре возникают серии ритмических сокращений мышц всех конечностей. Длительность данной клонической фазы различная, завершается она расслаб­лением мышц. Больной находится без сознания в течение нескольких минут или дольше. Из бессознательного состояния больной выходит постепенно, при этом часто имеет место дезориентация. Если больного сдерживать, он может проявлять агрес­сивность. Во время припадка возможны непроизвольное мочеиспускание или дефе­кация, больной прикусывает язык. После приступа наблюдаются амнезия припадка и иногда также ретроградная амнезия. Больной испытывает головные боли и сон­ливость. Восстановление обычного для пациента самочувствия может длиться не­сколько дней.

На ЭЭГ у больных с тонико-клоническими припадками обнаруживаются быстрая (10 Гц или больше) низковольтная активность во время тонической фазы, постепенно сменяющаяся более медленными и высокими острыми волнами во всех отведениях от обоих полушарий. Во время клонической фазы разряды острых волн сочетаются с ритмическими мышечными сокращениями, а медленные волны — с паузами. Часто избыточная мышечная активность в ходе припадка вызывает артефакты, которые влияют на характер записи ЭЭГ во время припадка. В период между приступами на ЭЭГ обычно находят изменения в виде множественных или единичных пик-вол­новых комплексов и иногда разрядов острых и медленных волн.

Тонические припадки. Тонические припадки — менее распространенная форма первичных генерализованных эпилептических припадков. Они характеризуются вне­запным возникновением ригидной установки конечностей и туловища, часто сопро­вождающейся поворотом головы и глазных яблок в сторону. Клонической фазы не наступает, поэтому общая длительность тонического припадка обычно меньше, чем тонико-клонического.

Абсансы (petit mal). Чистые абсансы характеризуются внезапной остановкой текущей психической деятельности без сопутствующей судорожной мышечной ак­тивности или потери постурального контроля. Подобные приступы могут быть крат­ковременными и незаметными. Длятся они обычно секунды или минуты. Короткие провалы сознания или ориентировки могут сопровождаться небольшими двигатель­ными проявлениями, такими как дрожание век, слабые жевательные движения или дрожание кистей рук. При более длительных малых эпилептических приступах наблюдаются автоматизмы, и в таких случаях дифференцирование их от сложных парциальных припадков затруднено. В конце малого приступа очень быстро восста­навливается ориентация пациента в окружающей обстановке, и спутанности сознания в постприступном периоде, как правило, не отмечается.

Малые эпилептические припадки почти всегда впервые появляются в детском возрасте (6—14 лет) и редко — во взрослом. Эти короткие приступы иногца возникают до сотен и более раз в день и продолжаются неделями или месяцами до тех пор, пока у ребенка не диагностируют эпилепсию. Отнюдь не редки также случаи, когда диагноз впервые устанавливают лишь при возникновении у ребенка проблем, свя­занных с обучением.

Данной форме эпилепсии свойственны патогномоничные изменения при ЭЭГ. Во время приступа синхронно во всех отведениях регистрируют пик-волновые разряды с частотой 3 Гц. В межприступном периоде ЭЭГ обычно без изменений. Часто ЭЭГ позволяет обнаружить, что на самом деле у ребенка развивается больше эпилепти­ческих припадков, чем предполагалось на основе клинических наблюдений.

Малые приступы обычно отмечают у детей, не имеющих каких-либо других неврологических нарушений. Эти припадки, как правило, поддаются коррекции антиконвульсантами (см. ниже). Как только лечение начинают, состояние больных детей часто сразу улучшается. Примерно 1/3 пациентов преодолевают свое заболе­вание, у /з продолжают наблюдаться только малые приступы, а еще у 1/3 появляются периодические сопутствующие генерализованные тонико-клонические припадки.

Отличать малые припадки от абсансоподобных приступов, которые иногда встре­чаются при сложных парциальных припадках, можно по отсутствию ауры, немед­ленному выходу из абсанса и типичным пик-волновым комплексам с частотой 3 Гц на ЭЭГ.

Атипичные малые припадки. Атипичные малые припадки сходны с малыми приступами, но сочетаются с другими формами генерализованных припадков, такими как тонические, миоклонические или атонические (см. ниже). ЭЭГ более гетерогенна и характеризуется пик-волновыми разрядами частотой 2 или 4 Гц во время приступа и слабо сформированной фоновой записью со спайковой или полиспайковой актив­ностью в период между приступами.

Атипичные малые припадки часто наблюдают у детей с какой-то иной формой основной неврологической дисфункции; они резистентны к медикаментозному воз­действию. При самой тяжелой форме этих нарушений, синдроме Леннокса—Гасто, у детей возникают генерализованные эпилептические эпиприпадки нескольких типов и часто наблюдается задержка психического развития.

Миоклонические припадки. Миоклонические припадки характеризуются вне­запными короткими одиночными или повторными мышечными сокращениями, ох­ватывающими какую-то одну часть или все тело целиком. В последнем случае припадок сопровождается внезапным падением без потери сознания. Миоклонические приступы часто сочетаются с другими типами припадков, но могут быть и единст­венной их формой у больного. При ЭЭГ обнаруживают множественные пик-волновые разряды или острые и медленные волны как во время приступов, так и в межпри­ступных периодах. Часто наблюдаясь в виде идиопатической формы, миоклонические припадки встречаются также в качестве важного неврологического симптома ряда заболеваний и состояний, включая уремию, болезнь Крейтцфельда—Якоба, подострые лейкоэнцефалопатии и наследственную дегенерацию — болезнь Лафоры.

Атонические припадки. Атонические припадки характеризуются кратковремен­ной потерей сознания и постурального тонуса без сопутствующих тонических сокра­щений мышц. Больной может просто упасть на пол без какой-либо очевидной причины. Атонические припадки обычно возникают у детей и часто сопровождаются другими формами припадков. На ЭЭГ выявляют множественные спайки и медленные волны. Приступы падений («drop-attacks») при атонических эпилептических при­падках необходимо дифференцировать от катаплексии, наблюдаемой при нарколепсии (когда сознание больного остается сохранным), транзиторной ишемии ствола головного мозга и внезапного повышения внутричерепного давления.

Инфантильные спазмы и гипсаритмия. Эта форма первично-генерализованной эпилепсии встречается у грудных детей в период от рождения до 12-месячного возраста и характеризуется короткими синхронными сокращениями мышц шеи, туловища и верхних конечностей (обычно сгибательного типа). Инфантильные спазмы часто развиваются у детей с такими неврологическими заболеваниями, как аноксическая энцефалопатия и туберозный склероз, и редко возникают при отсутствии патологического фона. Прогноз у детей с этой формой припадков неблагоприятный, примерно у 90% из них, помимо эпилепсии, развивается умственная отсталость. На ЭЭГ выявляют выраженную дезорганизацию основного ритма, нерегулярные высо­коамплитудные медленные волны, спайки и супрессию импульсов (гипсаритмия). Спазмы и гипсаритмия исчезают в первые 3—5 лет жизни, но замещаются другими формами генерализованных припадков.

 

Эпилептический статус

 

Длительные и повторяющиеся судорожные припадки без восстановительного периода между приступами могут развиваться при любых формах эпилепсии, и такое состояние определяют как эпилептический статус. Статус тонико-клонических припадков может создавать угрозу для жизни больного (см. раздел «Лечение припадков»). С другой стороны, статус абсансов может задолго предшествовать моменту постановки диагноза, поскольку больной не теряет сознания и у него не возникают судороги. Эпилептический статус парциальных припадков носит название epilepsia partialis continua и проявляется очаговыми двигательными, чувствительными или вегетативными приступами. Сложные парциальные припадки также могут пе­реходить в эпилептический статус.

 

Особенности рецидивирования

 

Все формы повторных припадков могут развиваться спорадически или случайно, без отчетливых провоцирующих факторов, или возникать с определенной циклич­ностью — в соответствии с циклом сон—бодрствование или менструальным циклом (менструальная эпилепсия). Эпилептические припадки также могут быть реакцией на специфическую стимуляцию (рефлекторная эпилепсия), хотя подобные случаи достаточно редки. Примерами служат припадки, провоцируемые световой стимуляцией (фотогенная—фотомиоклоническая, или фотокон­вульсивная эпилепсия), определенными музыкальными композициями (акустикогенная — музыкогенная эпилепсия), тактильной стимуляцией (эпилепсия, вы­званная соматосенсорными раздражениями) или чтением (эпилепсия чтения или речевая). Последняя обычно характеризуется короткими миоклоническими подерги­ваниями нижней челюсти, щек и языка, возникающими в процессе чтения вслух или про себя, и может переходить в генерализованные тонико-клонические припадки.

 

Патофизиология эпилепсии

 

Эпилептические припадки могут быть вызваны воздействием на мозг любого здорового человека (и позвоночных животных) различными электрическими или химическими стимулами. Легкость и быстрота провоцирования этих припадков, стереотипность их природы позволяют предполагать, что нормальному мозгу, особенно высокоорганизованной анатомо-физиологической структуре коры больших полуша­рий, присущ особый механизм, вызывающий эпилептический припадок; этот меха­низм нестабилен, подвержен воздействиям со стороны многих факторов. Таким образом, разнообразные метаболические нарушения и анатомические поражения способны вызывать припадки и, с другой стороны, патогномоничных для эпилепсии поражений мозга не существует.

Основной особенностью нарушенного физиологического состояния мозга при эпилепсии являются ритмические и повторные гиперсинхронные разряды множества нейронов в локальной зоне мозга. Отражение гиперсинхронного разряда можно наблюдать при ЭЭГ. На ЭЭГ регистрируются интегрированная электрическая ак­тивность, генерируемая синаптическими потенциалами в нейронах поверхностных слоев локальной зоны коры. В нормальных условиях на ЭЭГ записывается несинх­ронизированная активность во время активной психической деятельности или слабо синхронизированная активность в периоды покоя (например, альфа-волны при рас­слаблении с закрытыми глазами) или в течение различных стадий сна. В эпилеп­тическом очаге нейроны небольшой области коры активированы в необычно синх­ронизированной форме, в результате чего на ЭЭГ возникает более крупный и более острый волновой импульс — спайковый разряд. Если нейрональная гиперсин­хронность становится значительной, то возникает простой фокальный эпилептический припадок; при распространении гиперсинхронного разряда по мозгу в течение секунд или минут развивается сложный парциальный или генерализованный приступ эпи­лепсии (припадок). При этом на ЭЭГ могут наблюдаться проявления, зависящие от того, какие области мозга вовлечены в патологический процесс и как проецируются первичные разряды из этих областей мозга на поверхность коры. Во время приступа на ЭЭГ могут регистрироваться быстрая низкоамплитудная активность или высоко­амплитудные спайки или пик-волновые комплексы в отведениях от обоих полушарий.

В процессе межприступного спайкового разряда нейроны эпилептического очага претерпевают выраженную мембранную деполяризацию (деполяризационный сдвиг, или ДО, сопровождающуюся формированием потенциала действия. После ДС нейроны гиперполяризуются и импульсация из них на несколько секунд пре­кращается. Активность нейронов вокруг очага, генерирующего разряды, также тор­мозится, но большой ДС в них первоначально не возникает. Таким образом, по­лучается, что эпилептический разряд ограничивается локальной областью коры по­средством появления перифокального тормозящего нейронного кольца и некоторого задерживающего подавления внутри самого очага. Когда эпилептический очаг пре­терпевает переход от изолированных разрядов к приступу, пост-ДС-торможение исчезает и замещается деполяризующим потенциалом. Затем в приступ вовлекаются активирующиеся нейроны.соседних областей и связанных по синаптическим путям отдаленных зон. Эпилептические разряды распространяются по всем путям, включая локальные цепочки нейронов, длинные ассоциативные пути (включая мозолистое тело) и субкортикальные пути. Следовательно, фокальные приступы могут сопро­вождаться локальным или генерализованным распространением эпилептической ак­тивности по мозгу. За быструю генерализацию некоторых форм эпилепсии, включая малые припадки, по-видимому, ответственны широко разветвляющиеся таламокортикальные пути.

Во время эпилептических разрядов в мозге происходят метаболические сдвиги, которые могут оказывать свое влияние на эволюцию очага, начало припадка и постприступную дисфункцию. В ходе разрядов внеклеточная концентрация калия возрастает, а кальция — снижается. Это оказывает глубокое воздействие на возбу­димость нейронов, высвобождение нейромедиаторов и на нейрональный метаболизм. Во время эпилептических разрядов выделяется также необычно большое количество нейромедиаторов и нейропептидов. Некоторые из этих веществ способны оказывать пролонгированное действие на центральные нейроны и могут быть ответственны за длительные постприступные феномены, такие как паралич Тодда. Помимо ионных эффектов, припадки приводят к усилению мозгового кровотока в первично вовле­ченных областях мозга, увеличению утилизации глюкозы и нарушениям окисли­тельного метаболизма и локальной рН. Возможно, что эти сдвиги не являются прямыми последствиями припадков, но они действительно оказывают влияние на развитие эпилептической активности; воздействие на данные факторы может стать эффективным средством контроля за припадками.

Механизмы развития приступов как в нормальном, так и в измененном мозге довольно многочисленны. У экспериментальных животных эпилепсию чаще всего вызывают блокадой тормозящих механизмов. Например, антагонисты тормозящего нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) являются потенциальными конвульсантами как у животных, так и у человека. Снижение торможения может также играть роль в развитии некоторых форм хронической очаговой эпилепсии: так, было продемонстрировано уменьшение ингибиторных терминалей на нейронах, расположенных вокруг участков глиозных изменений в коре. Это угнетение тормо­жения может привести к развитию избыточного возбуждения. Предположение, что некоторые формы генерализованной эпилепсии также могут быть обусловлены на­рушениями в ГАМК-ингибиторной системе, пока еще не получило окончательного подтверждения. По меньшей мере две формы противоэпилептических препаратов, включая фенобарбитал и бензодиазепины, способны усиливать в мозге процессы торможения, опосредованные ГАМК, и это их влияние, очевидно, является одним из слагаемых противоэпилептического действия. Пока не выяснено, обладают ли другие антиконвульсанты свойством усиливать торможение.

Другим механизмом провоцирования эпилептических припадков является элек­трическая стимуляция нормального мозга. При нанесении стимулов определенной интенсивности и частоты возникают эпилептические разряды, которые становятся самоподдерживающимися без продолжения стимуляции исходного типа. Развиваются генерализованные тонико-клонические припадки. При более низких параметрах сти­муляции эпилептические постразряды могут не возникать. Однако если воздействие субпорогового стимула повторяется через определенные интервалы времени (даже с частотой один стимул в день), формирование реакции происходит постепенно до тех пор, пока не разовьется генерализованный припадок в ответ на тот же стимул, который первоначально был допороговым. Иногда спонтанные припадки возникают без какой-либо дальнейшей электрической стимуляции. Этот феномен получил на­звание «возгорания». Пока не найдены ответы на вопросы о его отношении к патофизиологии посттравматической эпилепсии и о том, могут ли припадки как таковые способствовать продолжению развития эпилептического очага у человека.

 

Причины эпилепсии

 

Этиология эпилепсии в каждом конкретном случае зависит от возраста больного и определяется формой припадка (табл. 342-2).

 

Таблица 342-2. Причины эпилептических припадков

 

Возрастная группа Причины эпилептических припадков
Дети младшего возраста (0—2 года) Перинатальная гипоксия и ишемия
Внутричерепная родовая травма
Острая инфекция
Метаболические нарушения (гипогликемия, гипокальциемия, гипомагнезиемия, дефицит пиридоксина)
Врожденные мальформации
Наследственные заболевания
Идиопатические
Дети (2—12 лет) Острая инфекция
Травма
Фебрильные судороги
Подростки (12—18 лет) Идиопатические
Травма
Синдром отмены при употреблении лекарственных препаратов, алкоголя
Артериовенозные мальформации
Взрослые в возрасте 18—35 лет Травма
Алкоголизм
Опухоль мозга
Старше 35 лет Опухоль мозга
Сосудистые поражения головного мозга
Метаболические нарушения (уремия, печеночная недостаточность, электролитный дисбаланс, гипогликемия)
Алкоголизм

 

В раннем детстве самым распространенными причинами эпилептических при­падков являются гипоксия и ишемия до или во время родов, внутричерепная родовая травма, метаболические расстройства, такие как гипогликемия, гипокальциемия и гипомагнезиемия, врожденные мальформации мозга и инфекции. У маленьких детей частыми причинами эпилепсии служат травма и инфекции, хотя большинство со­ставляют больные с идиопатическими эпилептическими припадками.

На развитие эпилепсии оказывают влияние генетические факторы, показано также их воздействие на параметры ЭЭГ в целом. У больных с первично-генерализованными приступами, особенно малыми, более высокая семейная частота эпилепсии, чем в здо­ровой популяции, а у родственников этих пациентов при ЭЭГ чаще обнаруживают диз­ритмию, даже если у них не бывает припадков. Тип наследования предрасположенности к эпилепсии довольно сложный и, вероятно, обусловливается множеством генов с вари­абельной пенетрантностью. Однако даже в группе самого высокого риска вероятность для сибса или ребенка пациента с генерализованными эпилептическими припадками также заболеть эпилепсией оказывается ниже 10%.

У маленьких детей довольно часто (примерно у 2—5% детского населения) эпилептические припадки развиваются на фоне состояний, сопровождающихся вы­соким подъемом температуры тела. Фебрильные судороги представляют собой ко­роткие, генерализованные тонико-клонические припадки, которые развиваются на ранних стадиях лихорадочных заболеваний у детей в возрасте от 3 мес до 5 лет. Фебрильные судороги необходимо разграничивать с эпилептическими припадками, вызываемыми инфекционными заболеваниями ЦНС, которым также сопутствует лихорадочное состояние (менингиты и энцефалиты). Вероятность последующего пе­рехода фебрильных судорог в эпилепсию или другое неврологическое заболевание минимальна, если длительность судорог составляет менее 5 мин, если они генера­лизованные, а не фокальные и не сопровождаются какими-либо отклонениями на ЭЭГ в период между приступами и изменениями со стороны неврологического статуса. В ряде случаев выявляется положительный семейный анамнез по фебрильным судорогам. В случаях фебрильных судорог к подобным больным лучше всего применять быстрые и достаточно интенсивные меры, направленные на предупреждение резкого повышения температуры тела во время заболевания детскими инфекциями, избегая применения специфической противоэпилептической терапии. Детям, склонным к фебрильным судорогам, некоторые педиатры предпочитают назначать длительное поддерживающее лечение фенобарбиталом. С другой стороны, если фебрильные судороги длительные, фокальные, сопровождаются изменениями на ЭЭГ и невроло­гическими нарушениями, то риск развития эпилепсии в дальнейшем значителен. Таким детям следует проводить длительное лечение антиконвульсантами. Интермит­тирующее назначение противоэпилептических средств в начале лихорадочных забо­леваний неэффективно, и его следует избегать.

У подростков и взрослых лиц молодого возраста основной причиной фокальной эпилепсии служит черепно-мозговая травма. Эпилепсия может быть вызвана любым видом серьезной черепно-мозговой травмы, при этом вероятность развития повторных судорожных припадков пропорциональна степени повреждения. Травмы, которые приводят к нарушению целостности твердой мозговой оболочки и сопровождаются посттравматической амнезией длительностью более 24 ч, в последующем в 40—50% случаев вызывают развитие эпилепсии, тогда как соответствующий показатель при закрытых черепно-мозговых травмах с ушибом мозга колеблется от 5 до 25%. Легкие сотрясения мозга и непроникающие черепно-мозговые травмы без потери сознания не являются эпилептогенными. Эпилептические припадки, возникающие сразу или в течение первых 24 ч после травмы, не характеризуются неблагоприятным прогнозом, тогда как припадки, появляющиеся после первого дня и на протяжении первых 2 нед, указывают на высокую вероятность посттравматической эпилепсии. В большин­стве случаев повторные судорожные припадки развиваются в первые 2 года после травмы, хотя могут наблюдаться и более длительные интервалы. Примерно 50% больных посттравматической эпилепсией выздоравливают спонтанно, у 25% припадки поддаются медикаментозному контролю и 25% плохо поддаются лечению антикон­вульсантами. Эффективность профилактической противоэпилептической терапии по­сле черепно-мозговой травмы пока еще требует подтверждения, хотя многие врачи назначают таким больным (как и нейрохирургическим больным в послеоперационном периоде) фенитоин или фенобарбитал с целью предотвратить развитие посттравма­тической эпилепсии.

Среди подростков и взрослых лиц молодого возраста генерализованные тонико-клонические припадки обычно бывают идиопатическими или связанными с синдромом отмены лекарственных препаратов (особенно барбитуратов) и алкоголя. Артериове­нозные мальформации могут проявляться в данной возрастной группе в виде фо­кальных приступов. Между 30 и 50 годами причинами эпилептических припадков все чаще становятся опухоли мозга, которые обнаруживаются у 30% больных со впервые развившимися фокальными приступами. В целом частота судорожных при­падков выше при медленно растущих опухолях мозга, таких как менингиомы и медленно прогрессирующие глиомы, чем при опухолях более злокачественных типов. Однако эпилептические припадки могут возникать у лиц с любыми формами объемных образований в ЦНС, включая высокозлокачественные метастатические опухоли и совершенно доброкачественные сосудистые мальформации.

У больных старше 50 лет наиболее распространенной причиной фокальных и генерализованных эпилептических припадков становятся нарушения мозгового кро­вообращения. Припадки могут развиваться остро у пациентов с эмболиями, крово­излияниями или реже — тромбозами сосудов мозга, но чаще являться поздним последствием данных поражений. Эпилептические припадки могут также вызываться «немыми» инфарктами мозга у больных при отсутствии указаний на какие-либо поражения сосудов мозга. Опухоли мозга, как первичные, так и метастатические, также нередко служат причиной эпилептических приступов у больных этой возрастной группы.

В любом возрасте некоторые заболевания вызывают метаболические сдвиги, проявляющиеся эпилептическими припадками. Уремия, печеночная недостаточность, гипо- и гиперкальциемия, гипо- и гипернатриемия могут сопровождаться миокло­ническими и генерализованными тонико-клоническими припадками.

 

Обследование больных с эпилептическими припадками

 

Больные с эпилептическими припадками поступают в медицинские учреждения как в неотложном порядке во время приступа, так и в плановом порядке спустя несколько дней после приступа. В первом случае судорожный припадок может быть видимым проявлением серьезного заболевания ЦНС, требующего немедленной ди­агностики и лечения. Во втором случае приступ эпилепсии служит манифестацией преимущественно хронического неврологического расстройства, которое требует диф­ференцированного подхода.

Первичное неотложное обследование направлено на обеспечение адекватного газообмена в легких и перфузии, остановку судорог (см. раздел «Лечение»). Как только состояние больного стабилизируется, предпринимается направленный поиск причины припадка. Зачастую диагноз может быть установлен уже при тщательном сборе анамнеза (либо у больного, если его состояние улучшилось, либо у его друга или родственника), осмотре больного и нескольких анализах крови.

Если в анамнезе есть недавно перенесенное лихорадочное заболевание, сопро­вождавшееся головными болями, изменениями психического статуса и спутанностью сознания, можно заподозрить острую инфекцию ЦНС (менингит или энцефалит); в этом случае необходимо безотлагательно исследовать СМЖ. В подобной ситуации сложный парциальный припадок может оказаться первым симптомом энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса. Наличие в анамнезе головных болей и/или изменений психики, предшествовавших приступу, в сочетании с признаками повы­шения внутричерепного давления или очаговыми неврологическими симптомами заставляет исключать объемное образование (опухоль, абсцесс, артериовенозную мальформацию) или хроническую субдуральную гематому. В данном случае особую настороженность вызывают припадки с четким фокальным началом или аурой. Для уточнения диагноза показана КТ.

Общий осмотр может дать важную этиологическую информацию. Гиперплазия десен является обычным следствием длительного лечения фенитоином. Обострение хронического судорожного заболевания, связанное с интеркуррентной инфекцией, приемом алкоголя или прекращением лечения, служит частой причиной поступления больных в отделения скорой помощи. При осмотре кожных покровов на лице иногда обнаруживают капиллярную гемангиому — симптом болезни Стерджа—Вебера (при рентгенографии удается выявить церебральные кальцификаты), стигмы туберозного склероза (аденомы сальных желез и пятна шагреневой кожи) и нейрофиброматоза (подкожные узелки, пятна цвета кофе с молоком). Асимметрия туловища или конечностей свидетельствует обычно о гемигипотрофии по типу отставания сомати­ческого развития, контралатеральной врожденному или приобретенному в раннем детстве очаговому поражению мозга.

Данные анамнеза или общего осмотра позволяют также установить признаки хронического алкоголизма. У лиц, страдающих тяжелой формой алкоголизма, при­чинами припадков обычно служат абстинентный синдром («ромовые» припадки), старые ушибы мозга (в результате падений или драк), хроническая субдуральная гематома и метаболические нарушения, обусловленные недостаточностью питания и поражением печени. Эпилептические припадки на фоне абстинентного синдрома обычно возникают через 12—36 ч после прекращения приема спиртных напитков и бывают кратковременными тонико-клоническими, как одиночными, так и серийными в виде 2—3 припадков. В таких случаях после периода эпилептической активности нет необходимости назначать больному лечение, поскольку в дальнейшем припадки обычно не возникают. Что касается больных алкоголизмом, у которых эпилептические припадки развиваются в другое время (а не через 12—36 ч), то их необходимо лечить, но данной группе больных требуется особое внимание в связи с отсутствием у них жалоб и наличием метаболических нарушений, которые осложняют медика­ментозную терапию.

Стандартные анализы крови позволяют выяснить, не связаны ли судорожные припадки с гипогликемией, гипо- или гипернатриемией, гипо- или гиперкальциемией. Необходимо определить причины этих биохимических нарушений и скорригировать их. Кроме того, другие, менее распространенные причины эпилептических приступов устанавливают с помощью соответствующих тестов на тиреотоксикоз, острую интер­миттирующую порфирию, интоксикацию свинцом или мышьяком.

У больных более старшего возраста эпилептические припадки могут указывать на острое нарушение мозгового кровообращения или являться отдаленным послед­ствием старого инфаркта мозга (даже «немого»). План проведения дальнейшего обследования будет определяться возрастом больного, функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы и сопутствующими симптомами.

Генерализованные тонико-клонические приступы могут развиваться у лиц, не имеющих отклонений со стороны нервной системы, после умеренных деприваций сна. Такие припадки иногда отмечаются у лиц, работающих в две смены, у студентов высших учебных заведений во время экзаменационной сессии и у солдат, возвра­щающихся из краткосрочных отпусков. Если результаты всех исследований, прове­денных после единичного припадка, оказываются нормальными, такие пациенты не нуждаются в дальнейшем лечении.

Если у больного, перенесшего эпилептический припадок, по данным анамнеза, осмотра, биохимических анализов крови не удается выявить отклонений, то скла­дывается впечатление об идиопатическом характере припадка и отсутствии лежащего в его основе серьезного поражения ЦНС. Между тем опухоли и другие объемные образования в течение длительного времени могут протекать и проявляться бессимптомно в виде эпилептических приступов, в связи с чем показано дальнейшее обследование больных.

ЭЭГ имеет важное значение для дифференциальной диагностики припадков, определения их причины, а также правильного классифицирования. Когда диагноз эпилептического припадка вызывает сомнение, например, в случаях разграничения эпиприпадков и синкопе, наличие пароксизмальных изменений на ЭЭГ подтверждает диагноз эпилепсии. С этой целью применяют специальные методы активации (запись во время сна, фотостимуляция и гипервентиляция) и специальные отведения ЭЭГ (назофарингеальные, назоэтмоидальные, сфеноидальные) для записи от глубоких структур головного мозга и длительного мониторинга даже в амбулаторных условиях. ЭЭГ позволяет также обнаружить очаговые нарушения (спайки, острые волны или фокальные медленные волны), которые свидетельствуют о вероятности очагового неврологического поражения, даже если симптоматология приступа вначале сходна с таковой при генерализованных припадках.

ЭЭГ помогает также классифицировать припадки. Она дает возможность отличить фокальные вторично-генерализованные припадки от первично-генерализованных и особенно эффективна при дифференциальной диагностике кратковременных «про­валов» сознания. Малые приступы всегда сопровождаются билатеральными пик-вол­новыми разрядами, тогда как сложным парциальным приступам могут сопутствовать как очаговые пароксизмальные спайки, так и медленные волны или нормальная картина поверхностной ЭЭГ. В случаях малых эпилептических припадков ЭЭГ может продемонстрировать, что у больного возникает гораздо больше малых приступов, чем проявляется клинически; тем самым ЭЭГ помогает в мониторинге противоэпилептической лекарственной терапии.

До недавнего времени важными дополнительными методами обследования боль­ных с эпилептическими приступами являлись люмбальная пункция, рентгенография черепа, артериография и пневмоэнцефалография. Люмбальную пункцию по-преж­нему выполняют при подозрении на острые или хронические инфекции ЦНС или субарахноидальное кровоизлияние. Компьютерная томография и ЯМР-томография дают в настоящее время более определенную информацию об анатомических нару­шениях, чем применявшиеся ранее инвазивные методы исследования. Всем взрослым лицам, у которых впервые возник эпилептический припадок, следует проводить диагностическую КТ как без контрастного усиления, так и с его применением. Если первые исследования дают нормальные результаты, повторное обследование проводят через 6—12 мес. ЯМР-томография особенно эффективна на ранних этапах обследо­вания при очаговых эпилептических припадках, когда она позволяет обнаруживать изменения незначительной степени лучше, чем КТ. Артериографию выполняют при серьезных подозрениях и на артериовенозную мальформацию даже в том случае, если по данным КТ изменений не выявили, или с целью визуализации сосудистого рисунка в очаге поражения, обнаруженном с помощью неинвазивных методов.

 

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1302 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.014 сек.)