АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Группа аминогликозидов представлена более чем 10 при­родными антибиотиками I—II поколений (стрептомицин, мо- номицин, канамицин, гентамицин и др.) и несколькими полу­синтетическими — III поколения, полученными на их основе (амикацин и др.). Они близки по своим свойствам и различа­ются главным образом по токсичности, степени развития и распространению штаммов с приобретенной резистентно­стью. Эти антибиотики характеризуются:

а) способностью подавлять синтез белков в микробной клетке вследствие связывания с малой субъединицей рибо­сом. При этом функция рибосом нарушается необратимо, что приводит к подавлению начального этапа синтеза белка, неправильному считыванию кода матричной РНК и включе­нию «не тех» аминокислот в белок, разрушению полисом и гибели микробной клетки (бактерицидному эффекту);

б) очень сходным спектром антибактериального дейст­вия с весьма ценной для клиники преимущественной направ­ленностью его на грамотрицательную флору;

в) довольно высокой токсичностью, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эф­фект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), более редким осложнением является миорелаксиру- ющее действие, которое проявляется в ослаблении дыхания, снижении мышечного тонуса и двигательной функции;

г) близкими фармакокипетичсскими свойствами — они практически не всасываются из ЖКТ, не проникают через ГЭБ и не создают в мозгу и ликворе терапевтических концентра­ций, слабо связываются с белками плазмы и распределяются в основном во внеклеточной жидкости. Практически не под­вергаются биотрансформации и выводятся почками в актив­ном виде, создавая в моче высокие концентрации.

Антибактериальный спектр аминогликозидов довольно широк: они подавляют рост многих кокков (стафило-, стреп- то-, пневмококки), хотя и уступают в этом отношении бета- лактамам, микобактерий туберкулеза, некоторых простейших. Однако наиболее ценным качеством этих антибиотиков явля­ется выраженное влияние на грамотрицательную аэробную флору — кишечную палочку, синегнойную палочку (не все препараты), клебсиелл и ряд других энтеробактерий — частых возбудителей раневых и послеоперационных инфекций, острых и хронических инфекций дыхательных путей, моче- и желчевы- водящих путей.

Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, мономицин, канамицин) в настоящее время применяются весьма ограниченно из-за широкого распространения резис­тентных штаммов бактерий и высокой токсичности. Так, стрептомицин сейчас практически используется только при лечении туберкулеза, а также для профилактики и терапии ряда особо опасных инфекций (чума, туляремия). Широко применявшаяся в прошлом комбинация бензилпенициллина со стрептомицином сохранила ограниченное значение лишь при лечении энтерококкового эндокардита. Из-за высокой нефротоксичности мономицин разрешается использовать только для лечения кожного лейшманиоза.

Несколько более широким остается пока применение ка- намицина, как местное, так и системное. Канамицина моно­сульфат (в таблетках) иногда используют при инфекциях желудочно-кишечного тракта (дизентерия, энтероколит), а также для санации кишечника при подготовке к операциям на желудочно-кишечном тракте; канамицина сульфат (па­рентерально) — при лечении туберкулеза (в ряде случаев сохраняет эффективность при устойчивости туберкулезной палочки к стрептомицину). Однако в последние годы на­блюдается прогрессирующее распространение устойчивых к канамицину штаммов бактерий, в связи с чем этот антибио­тик стал ненадежным. Резистентность микробов к стрепто­мицину и канамицину чаще всего не сопровождается устой­чивостью к аминогликозидам II и III поколений, которые сегодня широко применяются в химиотерапии.

Аминогликозиды II поколения (гентамицин) и III поколения (тобрамицин, сизомицин, амикацин и др.). Особое достоинство этих препаратов заключается в выра­женной активности против большинства клинических штам­мов синегнойной палочки, энтеробактера, клебсиелл и ряда других бактерий (в том числе некоторых грамположитель- ных), устойчивых к препаратам I поколения и антибиоти­кам других групп. Порог чувствительности некоторых видов бактерий к аминогликозидам может бьггь существенно, ино­гда в десятки раз, снижен путем комбинирования их с пени- циллинами широкого спектра (карбенициллин, ампициллин и др.) или цефалоспоринами. К амикацину чувствительна и туберкулезная палочка.

Гентамицин, тобрамицин, амикацин применяют главным образом при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндо­кардите, инфекциях мочевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим ан­тибиотикам. Вводят препараты внутримышечно или внутри­венно: гентамицин и тобрамицин — каждые 8 ч (всего 5 мг/кг в сутки); амикацин — каждые 8—12 ч (всего 15 мг/кг в сутки). Гентамицин используют также местно при лечении инфици­рованных ран, ожогов и других поражений кожи (в виде рас­твора, крема, мази), при инфекционных заболеваниях глаз (в виде глазных капель).

При парентеральном применении аминогликозидов необ­ходим систематический контроль за функцией почек, состо­янием слуха и вестибулярного аппарата. Эти антибиотики не показаны больным с заболеваниями почек, при наруше­нии слуха и вестибулярной функции, при беременности, миас­тении. Амикацин отличается от остальных аминогликозидов меньшим ототоксическим и нефротоксическим действием и частым сохранением эффекта против бактерий, приобретших резистентность к другим представителям группы.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины относятся к антибиотикам с наиболее широким спектром антимикробного действия. Первый анти­биотик этой группы — хлортетрациклин — был выделен в 1948 г. На начальном этапе развития химиотерапии биосин­тетические препараты — хлортетрациклин, окситетрациклин, а затем тетрациклин — имели важное значение в медицине. Сейчас в связи с созданием ряда высокоэффективных и ме­нее токсичных бета-лактамов область применения тетрацик- линов существенно сузилась, а хлортетрациклин и окситет­рациклин утратили свое значение. Тетрациклин также на­значают довольно редко, так как к реальным концентрациям этого антибиотика в тканях уже устойчиво большинство ра­нее чувствительных микроорганизмов. Практический инте­рес представляют лишь полусинтетические тетрациклины — мегпациклин (рондомицин) и доксициклин (вибрамицин). Об­щие свойства этих препаратов следующие:

а) способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с малой субъединицей рибосом, в результате чего нарушается присоединение транс­портных РНК, приносящих аминокислоты к рибосоме, и при­останавливается процесс удлинения полипептидной цепи. Все тетрациклины оказывают только бактериостатический эф­фект в фазе активного роста микробов;

б) сходный спектр противомикробного действия;

в) способность связывать в труднодиссоциирующий комплекс и выводить из обмена биологически важные двух­валентные ионы — железа, кальция, цинка и др. (с этим свойством антибиотиков связаны как антимикробный, так и токсический эффекты);

г) большая липофильность, обеспечивающая препара­там высокую степень всасывания из ЖКТ (до 80% и более); способность преодолевать биологические барьеры и накап­ливаться в тканях; долго удерживать терапевтические кон­центрации в организме. Частичная (около 50% дозы) био­трансформация происходит в печени, а выделение — с мо­чой и с желчью.

Спектр противомикробного действия тетрациклинов до­вольно широк: они оказывают влияние на рост ряда грам- положительных и грамотрицательных бактерий, холерного вибриона, спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, не­которых видов простейших (амебы, малярийный плазмо­дий).

Противомикробная активность метациклина и доксицик- лина но действию па бактериальную флору приближается скорее к бензилпенициллину, чем к аминогликозидам: грам- отрицательпые бактерии кишечной группы практически полностью резистентны к этим антибиотикам. Приобретен­ная устойчивость носит перекрестный характер (ко всем препаратам группы).

Довольно высокая частота штаммов кокков, гемофиль- ной и кишечной палочки с приобретенной резистентностью ие исключает применения тетрациклинов как антибиотиков «второго ряда» при инфекциях этими бактериями, устойчи­выми к пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, ами­ногликозидам. Тетрациклины при этом оказывают независи­мое действие и могут быть эффективными.

Показания к применению тетрациклинов многочисленны. Назначают их при инфекциях, вызванных риккетсиями (сып­ной тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор, лихорадка Ку и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмо­нии), хламидиями (трахома, орнитоз, пситакоз, мочеполовой хламидиоз и др.), а также используют для лечения газовой гангрены, дизентерии, лептоспироза, опасных высококонтаги­озных инфекций (в сочетании с аминогликозидами) — чумы, бруцеллеза, туляремии, сибирской язвы, холеры. Назначают также (в последнее время реже) при пневмониях, бронхитах, инфекциях ЛОР органов (тонзиллиты, синуситы, отиты), мо­че- и желчевыводящих путей, остеомиелите, инфицирован­ных ожогах и ранах, при сифилисе и гонорее (в случаях ал­лергии на бензилпенициллин).

Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой): тетрациклин по 0,25 4 раза в сутки, метациклин по 0,3 2—3 раза в сутки, доксицик- лин — 0,2 однократно в первый день лечения, в последующие дни по 0,1 1 раз в сутки. Принимать препараты лучше во время или после еды. Всасывание из ЖКТ заметно снижается при одновременном приеме молочных продуктов, препаратов железа, антацидов. При тяжелых формах гнойно-септических заболеваний тетрациклина гидрохлорид вводят внутримы­шечно (инъекции болезненны) по 0,05—0,1 2—3 раза в сутки, иногда в полости (плевральную, брюшную) в разовой дозе 0,025—0,1; доксициклина гидрохлорид вводят внутривенно капельно (за 1—2 ч) по 0,1—0,2 в сутки.

Побогные эффекты при использовании тетрациклинов возникают нередко. При пероральном приеме тетрациклины могут оказывать раздражающее действие на слизистые пище­варительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метео­ризм, поносы), а при внутривенном введении — на стенку ве­ны (флебиты). Тетрациклины способны нарушать функцию печени (гепатотоксическое действие особенно выражено при беременности) и оказывать отрицательное влияние на иммун­ную систему. Тетрациклины образуют комплексные (хелат- ные) соединения с фосфорнокислым кальцием в костях и зу­бах у детей, в связи с чем задерживают рост костей, зубы окрашиваются в желтый цвет, нарушается развитие зубной эмали, возникает кариес. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет, беременным и кормящим женщинам. Встречаются осложнения аллергической при­роды. В результате суперинфекции иногда отмечаются канди- дозы, энтероколиты стафилококковой и иной этиологии, псевдомембранозный колит.

ЛЕВОМИЦЕТИИЫ

Основной представитель группы — лееомицетин (хлорам- феникол) — выделен в 1947 г., а спустя два года был налажен его синтез в промышленных масштабах. Левомицетин являет­ся ингибитором синтеза белка в микробных клетках. Он из­бирательно связывается с большой субъединицей рибосом, ингибирует фермент пептидилтрансферазу и прекращает уд­линение полипептидных цепей. Левомицетин оказывает бак- териостатический эффект в фазе активного роста микроорга­низмов. На некоторые высокочувствительные штаммы бакте­рий может оказывать бактерицидное действие.

Спектр противомикробного действия левомицетина весь­ма широк, но в полной мере реализовать его в медицине не удается из-за высокой токсичности антибиотика. Область применения левомицетина сегодня значительно сузилась, и его следует рассматривать как антибиотик резерва. Левомице­тин подавляет рост большинства штаммов пневмококков, стрептококков, стафилококков, менингококков, геыофильной палочки, бруцелл, риккетсий, хламидий, микоплазм, холерно­го вибриона. К нему чувствительны многие штаммы кишеч­ной палочки, шигелл, сальмонелл, энтеробактера. Важным до­стоинством антибиотика является выраженное ингибирова- ние роста спор, не образующих анаэробов, — бактероидов, фузобактерий, анаэробных кокков. Резистентность микроор­ганизмов к левомицетину развивается медленно. Вследствие сравнительно редкого в последнее время применения роста микробной устойчивости к нему не отмечается.

При приеме внутрь левомицетин хорошо всасывается из ЖКТ, легко проникает в различные органы и жидкие среды организма. Высокие концентрации антибиотика создаются в ликворе. До 75—80% принятой дозы подвергаются био­трансформации в печени, метаболиты выводятся почками; 5—10% антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде.

Показания к применению определяются с учетом опасности возникновения тяжелых, порой фатальных осложнений, свя­занных прежде всего с поражением аппарата кроветворения. Поэтому левомицетин назначают сегодня только при заболе­ваниях, которые: а) опасны для жизни и вызваны микробами с частой устойчивостью к менее токсичным антибиотикам;

б) протекают на фоне непереносимости больными (аллергии, нарушения почечной функции и т. п.) других препаратов;

в) вызваны возбудителями с заведомо высокой чувствитель­ностью к левомицетику. С учетом всех этих условий левоми­цетин рассматривается как антибиотик выбора (в сочетании с ампициллином) при лечении брюшного тифа, менингитов и тяжелых пневмоний, вызванных гемофильной палочкой, сеп­сиса, вызванного бактероидами и другими анаэробами, при тяжелой риккетсиозной инфекции (сыпной тиф), устойчивой к тетрациклинам; его иногда применяют местно при лечении трахомы, раневых и ожоговых инфекций глаз, гнойных ран, фурункулеза.

Назначается левомицетин внутрь в таблетках или капсу­лах по 0,25—0,5 4 раза в сутки. Иногда вводят парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно) по 0,5—1,0 2—3 ра­за в сутки (при необходимости до 4,0 в сутки) в виде 20% рас­твора левомицетина сукцината (хлороцид С). При инфекци­онных заболеваниях глаз левомицетин применяют в виде 0,25% глазных капель или 1% линимента. Для лечения гной­ничковых поражений кожи, фурункулеза, ожогов, трещин, при гнойной раневой инфекции и т. п.— в виде 10% линимен­та, синтомицинового линимента (1%, 5%, 10%), а также в со­ставе комбинированных препаратов: мазей «ируксол», «лево- син», «левомеколь»; аэрозолей «левовинизоль», «олазоль».

Побогные эффекты левомицетина многочисленны. Наибо­лее опасными из них являются угнетение кроветворения и так называемый «серый синдром» (у новорожденных). На­блюдается нейтропения (до 30—40% больных), лимфопе- ния, анемия, в том числе гемолитическая, тромбоцитопения с повышенной кровоточивостью. В сравнительно редких случа­ях (у 1 больного из 25—40 тыс.) развивается фатальная апла- стическая анемия вследствие аплазии костного мозга. Это осложнение не поддается терапии и является серьезным дово­дом за исключение левомицетина везде, где он может быть за­менен другими химиотерапевтическими средствами. Токсич­ность левомицетина выражена сильнее у новорожденных с низкой активностью фермента (глюкуронилтрансферазы), участвующего в инактивации антибиотика в печени, вследст­вие чего препарат может накапливаться в организме и вызы­вать «серый синдром» (гипотермия, гипотония, бледность кожных покровов, срыгивание); летальность младенцев в пер­вые 24—48 ч достигает 40%. Синдром наблюдается при лече­нии большими дозами (выше 50 мг/кг в сутки) левомицетина.

Левомицетин обладает очень горьким вкусом и может вы­зывать тошноту, рвоту, понос. Иногда наблюдаются осложне­ния, связанные с химиотерапевтическим эффектом: реакция обострения вследствие массового распада микробных клеток и освобождения эндотоксинов (при лечении брюшного тифа, бруцеллеза), дисбактериоз кишечника, кандидоз, суперинфек­ция (синегнойной палочкой, устойчивыми штаммами стафи­лококка).

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 564 | Нарушение авторских прав