АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Средства, действующие на передачу импульсов в холинергических синапсах

Классификация и особенности действия препаратов этой большой и очень важной в практическом отношении группы лекарственных средств могут быть поняты лишь на основе бо­лее подробного знакомства с работой холинергических синап­сов как примера синаптической передачи нервных импуль­сов. Рассмотрим последовательно основные этапы передачи импульсов:

1. Синтез ацетилхолина и его депонирование в пресинапти- геском оконгании. Как уже упоминалось, синтез ацетилхолина осуществляется в цитоплазме окончаний холинергических нервов. Исходными продуктами являются аминоспирт холин и активированный (в реакции с АТФ) ацетат (рис. 7). Соеди­нение этих продуктов в молекулу ацетилхолина обеспечивает­ся специальным ферментом холинацетилазой (холинацетил- трансферазой), которая содержится, в основном, в цитоплазме нервного окончания. Собственно для синтеза медиатора ну­жен приток в пузырьки извне только холина и глюкозы; необ­ходимые для его образования аденозинтрифосфат (АТФ) и ацетил-коэнзим А получаются в процессе конечного обмена глюкозы в расположенных здесь же митохондриях. В везику­лах ацстилхолин связан с белком и АТФ и защищен от инакти­вации ферментами. Депонированный таким образом медиатор находится в разной степени готовности к выделению. Запасы ацетилхолина распределяются в трех фондах (пулах): а) проч­но связанный пул ацетилхолина, не готовый к немедленному освобождению («стратегический пул»); б) непрочно связан­ный пул, не готовый к немедленному освобождению, но спо­собный к быстрой мобилизации при работе («мобилизацион­ный пул»); в) готовый к немедленному освобождению пул ацетилхолина («горячий пул»), определяющий возможность синаптической передачи в данный момент при внезапном поступлении сигнала. «Горячий пул» включает, видимо, аце- тилхолин, синтезированный в последнюю очередь. Между от­дельными пулами медиатора поддерживается динамическое равновесие.

2. Освобождение медиатора в синаптигескую щель. Преси- наптическая мембрана холинергического волокна имеет до

Пресинаптическое окончание холинергического волокна

Ацетил-КоА

СНэСО — S — СоА +

Холин ^ _СНз НО — СН₂ — СН₂ — N⁺— СНз ⁴⁴ СНз

*— Холин- ацетилаза

Ацетилхолин (АЦХ) СНз

СНзСОО — СН₂ — СН₂ — N⁺— СНз j

АЦХ + АТФ + белок

Рис 7. Стадии биосинтеза ацетилхолина в окончаниях холинергических нервов

200—300 участков — диффузионных каналов для ацетилхоли­на, к которым изнутри обратимо «приклеиваются» везикулы и по которым медиатор выделяется в синаптическую щель. При поступлении импульса (волны деполяризации) происхо­дит массивный и мгновенный вход в пресинаптическое окон­чание ионов кальция. Последние захватываются специальным белком цитозоля — кальмодулином, доставляются к везику­лам, вызывают их сокращение и выброс медиатора.

Процесс освобождения медиатора из пресинаптического окончания находится под многосторонним и важным для фар-

Рис. Я. Регуляция уровня сииаптической передачи:

а — чероз аутороцопторы в пресинаптической мембране; одни из них более чув­ствительны к медиатору и реагируют усилением выброса последнего на малые (неэффективные для нужной степени передачи) количества его, вторые — менее чувствительные на высокие (избыточные) концентрации его и тормозят выброс ме­диатора (заштрихован); б — через тормозной ГАМКергический интернейрон, вклю­чаемый при слишком сильном потоке импульсов по цепи нейронов (этот механизм самоограничения в основном работает в ЦНС); в — через разные пресинаптиче- ские рецепторы, избирательно реагирующие на многочисленные гуморальные факторы, усиливающие или уменьшающие выброс медиатора

макологии контролем, как местным (внутрисинаптическим), так и нервно-гуморальным (рис. 8). Под влиянием этого контроля может существенно меняться уровень сииаптиче­ской передачи от полного блока ее до значительной интен­сификации.

3. Взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Типы и подтипы холинорецепторов. Этот этап синаптической передачи является, пожалуй, наиболее важным, именно на не-

10 В. м, Виноградов и др. 289
го чаще всего направлены фармакологические воздействия. В холинергическом синапсе оно означает прямое физико-хи­мическое взаимодействие медиатора — ацетилхолина — с хо- линорецепторами мембраны воспринимающей клетки. Холи- норецепторы представляют собой сложный гликопротеиновый комплекс, активной частью которого является белок. Взаимо­действие ацетилхолина с рецептором обусловлено их физи­ко-химическим сродством, которое возрастает в процессе реак­ции за счет взаимной подстройки партнеров, т. е. медиатор и рецептор — не абсолютно жесткие структуры и метут менять свою конформацию (пространственную организацию) в ходе реакции.

Холинорецепторы удалось изолировать из мембран в от­носительно чистом виде. При их изучении выяснилось, что рецепторы эти не однородны, они имеют определенные кон- формационные различия, несущественные для ацетилхолина, но важные для их взаимодействия с лекарственными вещест­вами. Такие различия постоянны, они выработались в процес­се эволюции и прочно закреплены в генетической памяти. Физиологический смысл этих различий неясен.

Так, в одной группе органов холинорецепторы избира­тельно возбуждаются ядом мухомора — мускарином и столь же избирательно блокируются алкалоидом атропином. Они получили название мускариногувствительных, или сокращен­но — М-холинорецепторов. В других органах рецепторы пост- синаптических мембран избирательно возбуждаются малыми дозами алкалоида табака — никотина и блокируются больши­ми дозами его. Соответственно холинорецепторы в этих си­напсах носят название никотиногувствительных, или сокра­щенно — N-холинорецепторов (Дейл, С. В. Аничков). В насто­ящее время выявлено несколько разновидностей (подтипов) М-холинорецепторов (М_х, М₂, М₃, М₄, М₅; наиболее важные и изученные — первые три подтипа) и два подтипа N-холиноре­цепторов (N_n и N_m). Каждый подтип холинорецепторов имеет свою локализацию не только в органах, но и в синапсе (на пост- или пресинаптической мембране), выполняет свою строго специализированную функцию.

Для понимания многих вопросов патологии, механизма действия холинергических средств и показаний к их примене­нию важно знать локализацию различных М- и N-холиноре- цепторов в организме и четко представлять их функциональ­ную роль (рис. 9, табл. 27).

4. Механизмы сопряжения активированных холинорецеп- торов с обменом и функциями клетки. Взаимодействие ацетил- холина и холинергических средств с холинорецепторами за­пускает разные механизмы внутриклеточной передачи сигна­ла, в зависимости от типа (М- или N-), и подтипа рецепторов. Эти механизмы и определяют последующие сдвиги в метабо­лизме и функциональном состоянии клеток. Понимание меха­низмов сопряжения позволяет объяснить механизмы разви­тия основных эффектов холинергических средств. Принципи­ально сходные механизмы сопряжения функционируют и в рецепторах, взаимодействующих с другими медиаторами, гормонами, аутакоидами.

М-холинорецепторы входят в состав сложной рецепторной сис­темы, включающей следующие элементы: 1) поверхностную часть рецептора, распознающую медиатор; 2) G-белок, расположенный на внутренней поверхности мембраны; 3) ферменты (аденилатциклаза или фосфолипаза С) или ионные каналы мембраны (рис. 10, А). Часть рецептора, специфическим образом распознающая ацетилхо- лин, представляет собой выступающие над поверхностью мембра­ны участки длинной полипептидной цепи, которая пронизывает мембрану, как серпантин, 7 раз. G-белки — это многочисленная группа оелков, в которой выделяют G, (ингибирующие аденилат­циклазу), G_s (стимулирующие аденилатциклазу), G_q (активирующие фосфолипазу С), G₀ (открывающие ионные каналы) и др. В фор­ме, связанной с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), G-белок рейдиру­ет активность мембранных ферментов (стимулирует или ингибиру- ет) или ионного канала, действие прекращается после гидролиза ГТФ.

Передача сигнала через М-холинорецепторы к внутриклеточ­ным эффекторам (ферментам, белкам) осуществляется в несколько этапов. Сначала ацетилхолин взаимодействует с поверхностной ча­стью рецептора рецептор активирует G-белок -> G-белок изме­няет функциональную активность мембранного фермента или ион­ного канала. Причем, через М₃- и Mj-холинорецепторы, сопряжен­ные с Gq-белками, ацетилхолин активирует фермент фосфолипазу С, а через М₂-холинорецептор, сопряженный с ^-белком,— инги- бирует аденилатциклазу и, одновременно, через G₀-6enoK активиру­ет калиевые каналы, усиленный выход ионов калия вызывает ги­перполяризацию мембраны, что приводит к снижению возбудимо­сти (торможению функций) клетки.

[^цнс}

М- и N-холиноч рецепторы

Симпатические ганглии

Скелетные и др. произвольные мышцы (дыхатель­ные, гортани)

£

&

N_m-X0nHH0- рецегггоры

Рис. 9. Схема локализации холинорецепторов в организме

Затем в процесс передачи сигнала включаются так называемые вторичные внутриклеточные посредники (вторичные «мессендже- ры»), такие как: продукты, образующиеся при гидролизе фосфоли- пазой С фосфолипидных компонентов (фосфоинозитидов) клеточ­ной мембраны,— инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАТ), ионы кальция, выход которых из внутриклеточных депо уси­ливает ИТФ; циклигеский аденозин-3,5-монофосфат (цАМФ), обра­зующийся из АТФ под влиянием аденилатциклазы (активность этого фермента через М₂-холинорецепторы снижается).

Вторичные посредники переводят в активное состояние соот­ветствующие ферменты-протеинкиназы. Последние регулируют ак­тивность ряда внутриклеточных ферментов и белков, при этом возникают определенные сдвиги в метаболических процессах и функциональном состоянии клеток (рис. 11). Таким образом раз­личные варианты и комбинации вторичных внутриклеточных по­средников обеспечивают весь спектр реакций клеток в ответ на ак­тивацию разных рецепторов.

Активация или блокада М-холинорецепторов будет приводить к тем или иным функциональным сдвигам в организме (см. табл. 26), изменениям обмена, запуску или торможению работы ге­нетического аппарата, процессов регенерации и клеточного деле-

Рис. 10. Гипотетическая модель строения холинорецепторов (объяснение в тексте)

А. М-холинорецепторы: а — выступающая поверхностная часть рецептора, распо­знающая медиатор; 6 — G-белок (связывает и гидролизует ГТФ); в — ферменты (аденилатциклаза или фосфолипаза С) или ионные каналы мембраны (калиевые каналы) (в разных синапсах по-разному).

Б. N-холинорецептор: а — поверхностная часть рецептора — пентамер из полипеп­тидных субъединиц, с которыми специфически взаимодействует медиатор; б — ионный (натриевый) канал

295,.

■ -V

Ri (бета-адренорецептор) Rn (Мг-холинорецептор) [

х <7 >у Клеточная мембрана Г7777 1 J.

ГТФ^^ГДФ

гтф' ^чгдф

] | > 5-АМФ ФДЭ ПК-А Rut (Mr и Мгхолинорецептор)

ния. Все наблюдаемые изменения обозначаются как фармакологи­ческие эффекты М-холиномиметиков и М-холинолитиков.

N-холинорецепторы образованы, как правило, несколькими полипептидными субъединицами (2 альфа цепи, 1 бета, 1 гамма и 1 дельта, каждая цепь пересекает мембрану 4 раза). Эти субъеди­ницы образуют пентамер, в центре которого имеется натриевый канал (рис. 10, Б).

Для понимания механизма сопряжения N-холинорецепторов с функциями клеток необходимо знать, что в состоянии покоя мемб­рана имеет положительный заряд по наружной поверхности и от­рицательный — по внутренней. Заряд обусловлен различиями в распределении основных катионов по сторонам мембраны: содер­жание калия внутри клетки значительно больше, чем в окружаю­щей клетку среде, а концентрация натрия — наоборот.

Таким образом, цитоплазма весьма обогащена калием, тогда как ионы натрия с помощью специального транспортного механиз­ма («натриевый насос») активно вытеснены из клетки, при этом ионы натрия «тянут» за собой анионы, которые собираются вдоль внутренней поверхности мембраны, обусловливая ее отрицатель­ный заряд. Вытесненные же ионы натрия располагаются по наруж­ной поверхности мембраны, заряжая ее положительно.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 1386 | Нарушение авторских прав