Действие альфа-, бета-адреномгшетикоз па рецепторы

ванном сердце. Повышение автоматизма может привести к экстрасистолии. Кроме того, адреномиметики (в большей мере адреналин и эфедрин) ускоряют проведение импульсов в миокарде и могут ослабить блок, связанный с раздражени­ем вагуса, лекарственными воздействиями и заболеваниями. Под влиянием адреномиметиков тонус миокарда повышает­ся, сила сокращений сердца значительно возрастает. Увели­чивается минутный объем и работа сердца. Резко повышает­ся потребление кислорода миокардом. Несмотря на увеличе­ние работы сердца, коэффициент полезного действия его (работа/потребление 0₂) снижается. При наличии патологи­ческих изменений в коронарных сосудах легко развивается гипоксия сердечной мышцы. Отрицательное влияние на об­мен веществ сердца может привести к истощению его резер­вов и развитию острой сердечной недостаточности.

Действие адреналина и норадреналина на сосуды неоди­наково. Это действие в первую очередь сказывается на пери­ферических сосудах, однако крупные вены и артерии также сокращаются под влиянием катехоламинов. В результате это­го увеличивается возврат крови к сердцу. В целом сосуды ма­лого круга кровообращения слабее реагируют на катехолами- ны, чем большого. Однако и в них давление повышается, что может стать причиной выпотевания плазмы в альвеолярное пространство и развития отека легких (адреналиновый отек).

Поскольку в сосудах скелетных мышц преобладают бе- та₂-адренорецепторы, адреналин оказывает на них сосудорас­ширяющий эффект. Общая емкость сосудов скелетных мышц довольно велика, поэтому диастолическое давление при на­значении этого препарата обычно снижается. Систолическое давление крови, наоборот, возрастает вследствие резкого уси­ления работы сердца. В отличие от адреналина норадрена- лин — одно из наиболее активных и надежных сосудосужива­ющих средств. Таким образом, если адреналин повышает кро­вяное давление (систолическое) в основном за счет усиления работы сердца, то норадреналин — путем сужения сосудов и в меньшей мере за счет стимуляции сердечной деятельности. Поэтому норадреналин рассматривается как лучший из адре­номиметиков для лечения острых гипотоний.

Адреналин и в слабой степени норадреналин понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшают острое на­бухание их слизистой. В этом отношении адреналин превос­ходит по активности вещества группы атропина. Он может использоваться для снятия (купирования) приступа бронхи­альной астмы, если другие средства оказываются неэффек­тивными. В этом случае адреналин лучше назначать в фор­ме ингаляции.

Столь же ярко проявляется действие адреналина на уг­леводный обмен. Он резко усиливает расщепление гликогена до глюкозы. Гликогеновые депо (печень, мышцы) обедня­ются, уровень глюкозы в крови сильно возрастает; если со­держание ее превосходит определенный предел, сахар появ­ляется в моче. По действию на углеводный обмен адреналин является антагонистом гормона инсулина. По этой же при­чине адреналин противопоказан при диабете. Норадреналин почти не оказывает влияния на углеводный обмен.

Адреналин и норадреналин плохо проникают через гема- тоэнцефалический барьер. В опытах с мечеными препарата­ми установлено, что после введения их в организм метку уда­ется обнаружить лишь в гипоталамической области ЦНС. Именно на этот отдел мозга и оказывает стимулирующее вли­яние эндогенный и вводимый извне адреналин. Следствием такого влияния являются: некоторое повышение возбудимо­сти ЦНС, усиление функции ряда желез внутренней секреции (кора надпочечников), возбуждение центра терморегуля­ции. Кроме того, адреналин и норадреналин снижают тонус и моторику кишечника и стимулируют матку. Эти стороны дей­ствия препаратов не имеют существенного практического зна­чения. Длительность действия адреналина и норадреналина невелика; при внутривенном введении препаратов она не пре­вышает нескольких минут.

Действие дофамина отличается своеобразием и обусловле­но как прямым, так и непрямым действием на рецепторы. Эф­фект препарата значительно варьирует в зависимости от дозы. Дофамин, так же как адреналин и норадреналин, действует не­продолжительно (менее 10 мин), его эффект хорошо управ­ляем. Для инфузий используют раствор, содержащий 400 мг дофамина в 1000 мл 5% глюкозы или изотонического раство­ра натрия хлорида (400 мкг/мл). При капельном внутривен­ном введении в небольших дозах (до 2 мкг/кг/мин) дофамин активирует только D,-дофаминовые рецепторы, что сопро­вождается расширением сосудов почек и увеличением диуре­за. В средних дозах (2—8 мкг/кг/мин) — активирует бета^ад- ренорецепторы сердца и усиливает сократимость миокарда, в небольшой степени увеличивает частоту сердечных сокраще­ний и сердечный выброс. При этом повышается кислородный запрос миокарда и существует опасность возникновения аритмии. В больших дозах (8—20 мкг/кг/мин) в действии дофамина преобладает активация альфа^адренорецепторов, что вызывает умеренное сужение сосудов, подъем артериаль­ного давления и спазм сосудов почек. В еще больших дозах (выше 20 мг/кг/мин) дофамин интенсивно захватывается пресинаптическими окончаниями и способствует выбросу норадреналина в синаптическую щель, т. е. действует как не­прямой адреиомиметик, при этом его гемодинамические эф­фекты усиливаются.

Учитывая особенности действия дофамина на гемодина­мику, его предпочтительнее назначать больным, которым тре­буется и увеличение сердечного выброса, и нормализация по­чечного кровотока, и повышение артериального давления при отсутствии у них тахикардии и аритмии. Дофамин — наилуч­шее средство при шоковых состояниях различной этиологии (в том числе при кардиогенном шоке), острой сердечной недо­статочности. В каждом отдельном случае оптимальные дозы препарата подбираются индивидуально.

Эфедрин — адреномиметик непрямого действия — в ос­новном повторяет действие адреналина, но значительно менее активен, однако действует дольше и эффективен при приеме внутрь. В организме эфедрин почти не подвергается измене­нию и довольно медленно (в течение 8—12 ч) выводится почками. При внутримышечном введении эфедрин повышает артериальное давление в течение 40—60 мин. Он достаточно хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и про­являет заметное возбуждающее действие на ЦНС. Он обладает «допинговыми» свойствами и запрещен к любому назначению спортсменам во время соревнований, а также (в связи с вызы­ваемой эйфорией) представляет наркологическую опасность.

Основные стороны действия адреномиметиков и сравни­тельная характеристика препаратов приведены в табл. 37.

Показания к применению адреномиметиков:

1) гипотонии различного происхождения (коллапс, шок, передозировка ганглиоблокаторов, отравления, инфекции и т. п.). Вводить препараты допускается только после ликви­дации дефицита ОЦК. При невосполненной кровопотере они ухудшают прогноз и повышают смертность от шока. Наиболее надежный эффект достигается при внутривенном капельном вли­вании растворов норадреналина, дофамина, мезатона или эфедрина. Если условий для внутривенного вливания нет (первая помощь на месте происшествия), рекомендуется вво­дить мезатон или эфедрин внутримышечно с интервалами 40—60 мин. При назначении адреномиметиков периодически (через 5—15 мин) контролируют уровень артериального дав­ления;

2) острая сердечная недостаточность, в том числе при кардиогенном шоке, — дофамин, добутамин (внутривенно капельно);

3) остановка сердца — адреналин. В этом случае 0,3— 0,5 мл ампульного 0,1% раствора адреналина в 10 мл изото­нического раствора натрия хлорида или глюкозы с помо­щью длинной иглы вводят в полость левого желудочка. Потянув предварительно поршень шприца, убеждаются, что игла находится в полости сердца (в шприц легко поступает кровь без пены). Тотчас же после инъекции адреналина на­чинают энергичный массаж сердца через грудную или брюшную стенку и искусственное дыхание;

4) синдром «слабости» синусного узла, нарушения атрио- вентрикулярной проводимости, атрио-вентрикулярная бло­када — изадрин, орципреналин (внутрь или сублингвально, в тяжелых случаях внутривенно), эфедрин (менее эффекти­вен);

5) бронхиальная астма — в периоды обострений система­тическая терапия может осуществляться применением внутрь, сублингвально, ингаляционно или парентерально (под ко­жу) сальбутамола, фенотерола, тербуталина, орципреналина, реже эфедрина (в основном в составе комбинированных пре­паратов: «теофедрин», «бронхолитин» и др.). Высокоэффек­тивны комбинированные препараты, выпускаемые в виде аэрозолей: «беродуал» (содержит фенотерол и М-холиноли- тик — ипратропиум-бромид), «дитэк» (содержит фенотерол и кромолин-натрий). Устранение тяжелого приступа достигает­ся иногда ингаляцией или подкожным введением растворов изадрина или адреналина;

Примечания. - отсутствие эффекта; + слабый эффект; ++ умеренный; +++ сильный; ++++ максимальный; "действие в средних дозах (описание в тексте); ** препарат непрямого действия; *** эффект адреналина принят за единицу.

6) угроза выкидыша, преждевременные роды — тербута- лин, партусистен (фенотерол), сальбупарт (сальбутамол). В этих случаях препараты применяют в виде капельных внутривенных вливаний с переходом на подкожные инъек­ции и одновременно назначают внутрь;

7) острые воспалительные заболевания слизистых обо­лочек носа (риниты), глаз (конъюнктивиты), а также для облегчения риноскопии, остановки носового кровотече­ния — местное назначение нафтизина, галазолина, мезатона; эфедрина в форме капель уменьшает количество отделяемо­го, явления воспаления;

8) некоторые формы глаукомы (с открытым углом пе­редней камеры глаза) — применяют в виде глазных капель (часто вместе с пилокарпином) фетанол, мезатон, адрена­лин, клофелин; для кратковременного расширения зрачка с диагностической целью (осмотр глазного дна) — мезатон;

9) для удлинения времени действия и уменьшения токсичности местных анестетиков при инфильтрационной проводниковой и терминальной анестезии (адреналин или мезатон). Норадреналин применять нельзя, так как при под­кожном введении он вызывает некрозы;

10) экстренная терапия анафилактического шока — ад­реналин внутримышечно или внутривенно;

11) гипогликемическая кома при передозировке инсулина для усиления гликогенолиза и повышения содержания глюко­зы в крови — адреналин внутримышечно или внутривенно.

Побогные эффекты альфа-адреномиметиков связаны с их сильным вазоконстрикторным действием и опасным подъ­емом артериального давления. Это может вызвать резкую перегрузку сердца, истощение его и острую сердечную сла­бость с развитием отека легких. У больных с атеросклеро­зом резкий подъем артериального давления может привести к инсульту, инфаркту миокарда. При длительном местном (ри­ниты, конъюнктивиты) применении альфа-адреномиметиков возможны такие осложнения, как ухудшение питания и атро­фия слизистой, резорбтивные реакции, особенно у детей.

Бета-адреномиметики нередко вызывают различные на­рушения сердечного ритма, приступ стенокардии, мышеч­ный тремор. Действие эфедрина может сопровождаться дви­гательным возбуждением, бессонницей, повышенной тре­вожностью.

Адреномиметики противопоказаны при органических за­болеваниях сердца, склерозе мозговых и коронарных сосу­дов, гипертонической болезни, гипертиреозе и диабете. Про­тивопоказания не являются абсолютными, если у больного одним из этих заболеваний разовьется опасная гипотония, анафилактический шок, остановка сердца, адреномиметики применять можно, но контроль за их действием должен проводиться особенно тщательно.

АДРЕИО- И СИМПАТОЛИТИКИ

Термины «адренолитики» («адреноблокаторы») и «сим- патолитики» неравнозначны. Первые избирательно блокиру­ют тот или иной тип адренорецепторов, в связи с чем преду­преждают или устраняют соответствующие эффекты адрено- миметиков. Действие симпатолитиков осуществляется на пресинаптическом уровне и ведет к исчезновению реакций, связанных с раздражением симпатических нервов. Они не блокируют адренорецепторы и не устраняют действия катехол- аминов, вводимых извне.

В соответствии с наличием двух видов адренорецепторов вещества первой группы (адренолитики) могут быть подраз­делены на альфа- и бета-адренолитики и далее — по селектив­ности действия на тот или иной подтип рецепторов (табл. 38). Они характеризуются различной фармакодинамикой и раз­ным спектром клииического применения. Последнее зави­сит от функционального значения альфа- и бета-адренорецеп- торов и их включения в патологический процесс. Средства, блокирующие дофаминовые рецепторы, будут рассмотрены в других главах учебника.

Альфа-адренолитнки (альфа-адреиоблокаторы). Пре­параты этой группы способны конкурировать с катехоламина- ми за их точки приложения в тканях. При этом альфа-адрено- литики легче вытесняют из связи с альфа-адренорецепторами адреналин и значительно труднее — норадреналин. Так как именно последний является медиатором в симпатических окончаниях, нервный контроль над сосудистым тонусом при введении альфа-адренолитиков существенно не страдает.

При внутривенном введении фентоламина наблюдается кратковременный (10—15 мин) гипотензивный эффект, кро­воток в сосудах кожи, слизистых оболочек и отчасти скелет­ных мышц возрастает. Это действие значительно более выра­жено в тех случаях, когда в генезе сосудистого спазма веду­щую роль играет адреналин надпочечников. Оно находит применение в лечении заболеваний периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно и т. п.) и связанных с ними тро­фических расстройств (язвы голени, атрофический ринит, дегенеративные изменения роговицы). Действие тропафена более сильное и продолжительное (несколько часов), он соче­тает в себе альфа-адренолитическое и атропиноподобное дей­ствие. При длительном применении фентоламина и тропафе­на их сосудорасширяющий эффект заметно ослабевает.

Специфическим показанием к назначению альфа-адрено- литиков является феохромоцитома — гормонально активная опухоль хромаффинной ткани мозгового вещества надпочеч­ников, которая вырабатывает и выделяет в кровь адреналин и значительно меньше — норадреналина. Заболевание характе­ризуется периодически возникающими гипертоническими кризами на фоне умеренно повышенного артериального дав­ления. При применении альфа! ₂-адренолитиков практически всегда развивается тахикардия, так как блокада тормозных пресинаптических альфа₂-адренорецепторов приводит к до­полнительному усилению выброса норадреналина из симпа­тических волокон в сердце, вызывающего активацию бета^ад- ренорецепторов, при этом возможны нарушения ритма, воз­растает кислородный запрос миокарда.

Интерес к альфа-адренолитикам в последнее время возрос в связи с синтезом ряда препаратов с селективным действи­ем на альфа^адренорецепторы {празозин и др.). Они не бло­кируют тормозные пресинаптические альфа₂-адренорецепто- ры и не вызывают тахикардии и повышения кислородного за­проса миокарда, а их сосудорасширяющий эффект достаточно устойчив при длительном применении.

Альфа^адренолитики оказывают в основном косвенное влияние на функции сердца. В результате расширения артери­альных сосудов и снижения общего периферического сопро­тивления уменьшается нагрузка на левый желудочек (пост­нагрузка), снижается давление в малом круге кровообраще­ния, в небольшой степени расширяются и венозные сосуды, уменьшается венозный возврат (преднагрузка), понижается работа сердца и кислородный запрос миокарда. Таким об­разом, альфа^адренолитики существенно облегчают работу сердца, что позволяет их применять для лечения хронической сердечной недостаточности. Многие терапевты рассматрива­ют их как альтернативу традиционному лечению хронической сердечной недостаточности сердечными гликозидами. Они оказывают на миокард (прежде всего — левый желудочек) щадящее, экономизирующее действие, способствующее есте­ственному восстановлению биохимических и функциональ­ных резервов. К тому же они гораздо безопаснее гликозидов и не стимулируют сократимость больного органа подобно по­следним, а именно экономят его резервы, позволяя им восста­новиться. Празозин применяют для лечения гипертонических кризов, повышенного давления в сосудах легких, нарушений периферического кровообращения, систематического лечения гипертонической болезни. Ницерголин — при недостаточно­сти мозгового кровообращения.

При применении альфа_1§2- и альфах-адренолитиков все­гда следует помнить о том, что внезапный переход больного из горизонтального положения в вертикальное может при­вести к ортостатической гипотензии и рефлекторной тахи­кардии.

Селективный альфа₂-адренолитик — йохимбин — пока не нашел своих показаний к применению в клинической прак­тике. Йохимбин хорошо проникает в ЦНС, исследование его периферических и центральных эффектов продолжается. Есть данные, что препарат активирует половую потенцию у мужчин, описаны его антидепрессивные свойства.

Бета-адренолитики (бета-адреноблокаторы). Препа­раты этой группы блокируют бета-адренорецепторы сердца, сосудов, бронхов, матки и других органов. В соответствии с этим устраняются все виды действия катехоламинов, опо­средованные бета^ и бета₂-адренорецепторами. Блокада бе- та^адренорецепторов проявляется уменьшением частоты сер­дечных сокращений, ослаблением силы сокращений, замедле­нием проводимости импульсов в миокарде, снижением секре­ции ренина в почках и образования внутриглазной жидкости цилиарным телом глаза. Блокада бета₂-адренорецепторов в гладких мышцах проявляется повышением тонуса бронхов, матки, сосудов. Бета-адренолитики блокируют многие мета­болические эффекты катехоламинов (усиление распада липи- дов, гликогена, повышение основного обмена, температуры тела).

Наиболее важным в фармакодинамике бета-адренолити- ков является их действие на сердце. Они устраняют сердеч­ный компонент всех компенсаторных реакций. Усиление же сердечных сокращений, вызванное введением эуфиллина, хлористого кальция и сердечных гликозидов на фоне блока­ды бета₁-адренорецепторов, сохраняется.

Бета-адренолитики занимают сегодня очень важное, а часто решающее положение в лечении ишемической болез­ни сердца, нарушений сердечного ритма и гипертонической болезни. Все три направления их клинического использова­ния достаточно подробно рассматриваются в соответствую­щих главах учебника.

Для бета-адренолитиков характерны следующие виды активности, разное сочетание которых лежит в основе их клинического применения:

1. Специфический бета-адренолитический эффект. Наи­большую ценность для кардиологии представляют препара­ты с селективным действием на бета₁-адренорецепторы (ме- топролол, атенолол и др.); сопутствующая блокада бета₂-ад- ренорецепторов является нежелательной и служит причиной большинства осложнений (редукция коронарного кровотока, ухудшение кровообращения в конечностях, спазм бронхов).

2. Наличие «внутренней симпатомиметической активно­сти», т. е. способности препаратов проявлять умеренную и стабильную собственную бета-адреномиметическую актив­ность и в то же время блокировать симпатоадреналовые влияния на сердце. У таких бета-адренолитиков (пиндолол, ацебутолол и др.) меньше проявляется склонность вызывать недостаточность левого желудочка вследствие утраты адап­тивной тонизирующей функции симпатической иннервации.

3. Мембранстабилизирующий эффект (возможен для анаприлина, пиндолола, метопролола и др.), сходный с дей­ствием местных анестетиков. Этот эффект является резуль­татом блокады натриевых каналов и может проявляться в проводящей системе сердца, в нервных проводниках, нейро­нах. Однако на практике при системном введении препара­тов их концентрации не достигают уровня, необходимого для значимого мембранстабилизирующего действия.

Главным остается бета_х-адренолитический эффект. Он выражается в снижении степени симпатоадреналового конт­роля над функциями сердца: предупреждаются и устра­няются тахикардия с неблагоприятным для больного сердца ростом кислородного запроса, «пожар» обмена в миокарде, нейрогенные нарушения ритма, снижается одновременно (но в несколько меньшей степени) сила сердечных сокраще­ний. Последняя может становиться неадекватной при физи­ческих нагрузках и на фоне уже имеющейся скрытой не­достаточности левого желудочка. Таким образом, бета-адре- нолитики предупреждают вовлечение сердца в стрессовые реакции, ограждают его от негативных эмоциогенных влия­ний. Препараты с селективным бета₁-адренолитическим дей­ствием оказываются более ценными в лечении ишемической:

болезни сердца, особенно для больных с бронхоспазмом в анамнезе или с заболеваниями периферических сосудов.

Бета-адренолитики устраняют также активирующее вли­яние симпатической иннервации на скорость проведения импульсов в проводящей системе сердца, особенно в атрио- вентрикулярном узле, вследствие чего начинают доминиро­вать тормозные парасимпатические влияния. Они увеличи­вают вероятность развития блоков проведения, если к этому есть предпосылки. Препараты с «внутренней симпатомиме- тической активностью» менее опасны в этом отношении. Противоаритмические свойства бета-адренолитиков состав­ляют основу для специального применения их в кардиоло­гии, в том числе при оказании неотложной помощи при аритмиях.

Большое значение имеет применение бета-адренолити­ков как базисных средств для систематической терапии ги­пертонической болезни. Собственно сосудорасширяющим действием бета-адренолитики не обладают, хотя, блокируя активирующие пресинаптические бета₂-адренорецепторы, они ослабляют уровень передачи в адренергических синапсах, в том числе и в сосудистой стенке. Такое действие не выявля­ется немедленно и носит накопительный характер. Более очевидным оказывается прямое и противоположное дейст­вие бета-адренолитиков на кровоток в сосудах с высокой плотностью расширяющих бета₂-адренорецепторов (сосуды скелетных мышц, коронарные, мозговые). Сосуды мышц на­ходятся под наибольшим нейрогуморальным контролем, и адаптация кровотока к физическим нагрузкам в значительной мере опосредуется через бета₂-адренорецепторы. Блокада по­следних надолго (бета-адренолитики могут применяться года­ми) приводит к явлению перемежающейся хромоты и может даже стать причиной ишемической гангрены конечности. Ре­дукция коронарного кровотока невелика и перекрывается снижением кислородного запроса сердца. Практически отсут­ствует неблагоприятное влияние на периферический кровоток у препаратов, обладающих «внутренней симпатомиметиче- ской активностью» (пиндолол).

Антигипертензивный эффект бета-адренолитиков на на­чальном этапе лечения гипертонической болезни в основном связан с уменьшением частоты сердечных сокращений и сер­дечного выброса. При гипертонической болезни полезным оказывается также торможение секреции ренина почками, в результате чего уменьшается образование сосудосуживающе­го фактора — ангиотензина II — и продукция альдостерона надпочечниками, задерживающего выведение Na и Hfi поч­ками и увеличивающего объем циркулирующей крови (ОЦК). В целом механизм антигипертензивного действия бета-адре­нолитиков сложен, и отдельные его стороны по-разному вы­ражены у разных препаратов этой группы. Некоторые препа­раты (анаприлин, метопролол) удовлетворительно проникают в ЦНС и проявляют умеренную психоседативную актив­ность, тормозят вовлечение в реакции сосудодвигательный и кардиальный центры.

Бета-адренолитики находят применение и в других облас­тях медицины. В офтальмологии в последнее время исполь­зуется способность бета-адренолитиков понижать секрецию внутриглазной жидкости и внутриглазное давление при глау­коме (тимолол, бетаксолол и др.). В акушерстве используют анаприлин как средство, тонизирующее матку, для уменьше­ния кровотечения при родах и в послеоперационном периоде. Применяются бета-адренолитики при комплексном лечении гипертиреоза, мигрени, феохромоцитомы и других заболева­ний.

Альфа-, бета-адренолитики (альфа-, бета-адренобло- каторы) — лабеталол, кареедилол — одновременно блокиру­ют альфа^, бета^ и бета₂-адренорецепторы, т. е. сочетают эф­фекты альфа- и бета-адренолитика. При внутривенном введе­нии лабеталола соотношение блокады альфа- к блокаде бе- та-адренорецепторов оценивается как 1:7, а при приеме внутрь — как 1:3. По силе блокирующего действия на альфа- и бета-адренорецепторы он существенно уступает фентолами- ну и анаприлину (по разным данным, в 2—7 раз и 5—18 раз соответственно). Блокируя альфа^адренорецепторы в сосу­дах, препараты понижают артериальное давление, снижают постнагрузку сердца, при этом частота сердечных сокраще­ний и сердечный выброс уменьшаются незначительно или не изменяются. Антигипертензивное действие определяется в основном сосудистым компонентом, оно развивается плавно и зависит от дозы. Лабеталол с успехом применяется для лече­ния гипертонической болезни, купирования гипертонических кризов, при феохромоцитоме, а также при умеренно выра­женной сердечной недостаточности. Нежелательные реакции отмечаются редко, однако возможна ортостатическая гипо- тензия при переходе из горизонтального положения в вер­тикальное. Карведилол отличается более длительным дейст­вием и назначается при гипертонической болезни один раз в сутки.

Симпатолитики. Избирательное выключение симпа­тической иннервации может быть достигнуто различными путями: а) за счет вмешательства в синтез медиатора (ме- тилдофа); б) в результате истощения запасов норадреналина в постганглионарных нервах (резерпин, октадин); в) блока­дой выделения медиатора симпатическими нервными оконча­ниями (орнид). В любом случае конечным итогом воздейст­вия будет ослабление передачи импульсов с окончаний симпа­тических нервов на соответствующие органы. В результате этого тонус сосудов снижается, уменьшаются рефлекторные реакции сердечно-сосудистой системы на различные стимулы, артериальное давление понижается, особенно если оно было повышено. Уменьшаются метаболические сдвиги, связанные с активацией симпатоадреналовой системы. Важно еще раз под­черкнуть, что симпатический блок осуществляется на преси- наптическом уровне и что адренорецепторы органов (сосудов, сердца и др.) при этом не затрагиваются и полностью сохра­няют свою чувствительность к катехоламинам. С помощью последних можно корригировать нежелательные реакции, связанные с передозировкой симпатолитиков.

Наиболее важным в действии симпатолитиков является их влияние на сердечно-сосудистую систему, в частности антиги- пертензивный эффект, ради которого они применяются в кли­нике для лечения гипертонической болезни. Более подробная их характеристика в этом плане будет дана в соответствующей главе.

Метилдофа (допегит). По химической структуре это ве­щество близко к одному из промежуточных продуктов синтеза норадреналина — диоксифенилаланину (ДОФА). По сущест­ву, он представляет собой альфа-метил-ДОФА. Этот препарат способен вступать в конкурентные отношения с ДОФА за фер­мент, который обеспечивает декарбоксилирование последнего и переход его в дофамин. Таким образом, синтез норадрена- лина задерживается на одной из начальных стадий. Концент­рация дофамина и норадреналина в ЦНС и периферических структурах снижается. Кроме того, метилдофа, по-видимому, способен захватываться депонирующими гранулами и вытес­нять оттуда норадреналин, запасы которого в симпатических окончаниях уменьшаются. Однако полного параллелизма между гипотензивным действием препарата и его влиянием на синтез и запасы медиатора не отмечается. Это заставляет предполагать наличие еще какого-то механизма в сосудо­расширяющем действии метилдофы. Сейчас установлено, что образующийся из метилдофы метил-норадреналин может выполнять роль селективного альфа₂-адреномиметика анало­гично клофелину, что и объясняет его центральный антиги- пертензивный эффект. По существу, единственным показани­ем к применению метилдофы является гипертоническая бо­лезнь. Он используется как составная часть комплексной терапии заболеваний средней тяжести.

Резерпин, октадин. Эти препараты подавляют транспорт (обратный захват) катехоламинов через пресинаптическую мембрану (октадин) и мембраны депонирующих гранул (ре­зерпин). Симпатические окончания теряют способность сохранять запасы медиатора, который по мере синтеза и выде­ления инактивируется соответствующими ферментами (КОМТ и МАО). Концентрация катехоламинов в тканях резко снижа­ется. В результате усиленного освобождения медиатора, в на­чальной фазе действия препаратов, могут отмечаться кратко­временные симпатомиметические эффекты (преходящее по­вышение АД, учащение пульса, повышение уровня сахара в крови). Они быстро сменяются симптомами подавления симпатической активности и мало выражены при приеме ре­зерпина или октадина внутрь. В последнем случае истощение депо катехоламинов наступает медленно и достигает максиму­ма через 12—24 ч.

Функция адренергических нервов подавляется, когда со­держание норадреналина в тканях снижается до 30% исход­ного уровня. Вследствие расширения периферических сосу­дов снижается максимальное, среднее и минимальное АД. Частота сердечных сокращений и минутный объем несколь­ко уменьшаются. Понижаются венозный возврат и давление в сосудах малого круга.

Так как адренорецепторы сосудов и сердца не атакуются симпатолитиками, чувствительность их к катехоламинам, вводимым извне, сохранена. Более того, она даже повышена (часто во много раз) в соответствии с «законом денервации». Суть этого закона состоит в том, что реакция денервирован- ных структур на гуморальные раздражители всегда возраста­ет. Следует отметить, что на фоне действия симпатолитиков сосуды реагируют лишь на адреномиметики прямого действия (адреналин, норадреналин, мезатон). Те же адреномиметики, эффекты которых связаны с усилением выхода медиаторов (эфедрин), в этих условиях не оказывают действия. Помимо влияния симпатолитиков на сердечно-сосудистую систему они вызывают значительное усиление моторной активности кишечника (вплоть до упорных поносов), сужение зрачков. Эти эффекты также обусловлены выключением симпатиче­ской иннервации и относительным преобладанием тонуса па­расимпатической.

Несмотря на многие общие свойства, резерпин и октадин несколько различаются по фармакодинамике. Первому из них присуще выраженное седативное действие. В отличие от ре- зерпппа октадин не проникает через гематоэнцефалический барьер п по истощает запасов катехоламинов в ЦНС, поэтому он практически лишен центрального действия. Гипотензив­ный:>ффект октадипа выражен в большей степени, и он силь­нее подавляет комненсаторные сосудистые рефлексы. Это мо­жет служить причиной развития ортостатического коллапса, что для резерпина не характерно. Как гипотензивное средст­во, резерпин действует более мягко и медленно, чем октадин. Он используется для лечения преимущественно начальных форм гипертонической болезни и случаев средней тяжести. Октадин как более активное средство применяют при гипер­тонической болезни средней тяжести и тяжелой форме забо­левания. Если резерпин охотно назначают в амбулаторной практике, то октадин (в связи с опасностью ортостатического коллапса) предпочитают давать в условиях стационара.

Орнид. Это вещество обладает своеобразным механиз­мом действия. Не вызывая истощения запасов катехолами­нов в симпатических нервных окончаниях, он блокирует освобождение медиатора. Орнид дает много побочных эф­фектов, и к его гипотензивному действию быстро развивает-

12 В. М. Виноградов и др.

ся привыкание. Как симпатолитик он в настоящее время не применяется в клинике. Другие свойства орнида позволяют использовать его в качестве противоаритмического препара­та при желудочковых аритмиях (препарат резерва).

Показания к применению адрено- и симпатолитиков:

1) нарушения периферического кровообращения (болезнь Рейно, эндартериит и т. п.) и связанные с ними трофические расстройства (язвы голени, пролежни, атрофический ри­нит) — энтеральное, парентеральное и местное применение фентоламина, тропафена, празозина; острые и хронические нарушения мозгового кровообращения — ницерголин (внутрь, внутривенно);

2) консервативное лечение феохромоцитомы и подго­товка больных к операции удаления опухоли (фентоламин, тропафен, анаприлин, лабеталол и др.);

3) гипертонический криз (комплексное лечение) — лабе­талол, реже фентоламин (главным образом при кризах, вы­званных выбросом адреналина при феохромоцитоме, а также при передозировке альфа-адреномиметиков);

4) гипертоническая болезнь (систематическое лечение) — празозин, лабеталол — в комплексной терапии; анаприлин, пиндолол, метопролол, ацебутолол и другие бета-адренолити­ки — в качестве препаратов первой очереди и в составе ком­бинированной терапии; симпатолитики — метилдофа, резер­пин, октадин;

5) ишемическая болезнь сердца — метопролол, атено- лол, ацебутолол, анаприлин и другие бета-адренолитики;

6) аритмии (синусная тахикардия, предсердные и желу­дочковые нарушения ритма, в том числе нейрогенной при­роды) — анаприлин, пиндолол, метопролол и другие бе- та-адренолитики — назначаются внутрь или внутривенно (по неотложным показаниям); симпатолитик орнид (брети- лий) является резервным препаратом для купирования же­лудочковых тахиаритмий;

7) глаукома — тимолол (окупрекс), бетаксолол (бетоп- тик) и другие бета-адренолитики в виде глазных капель, при необходимости в сочетании с пилокарпином, физостигмином и другими средствами лечения глаукомы;

8) комплексная терапия острой (фентоламин) и хрониче­ской (празозин, лабеталол) сердечной недостаточности; вве­дение альфа-адренолитиков преследует цель разгрузить ле­вый желудочек, понизив общее периферические сопротивле­ние и давление в малом круге кровообращения;

9) комплексное лечение травматического, ожогового, кардиогенного шока (фентоламин, тропафен) проводится ма­лыми дозами альфа-адренолитиков с целью улучшения ткане­вой перфузии и предупреждения перехода шока в необрати­мый; препараты вводятся только после ликвидации дефицита объема циркулирующей крови (в настоящее время применя­ются редко).

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 1039 | Нарушение авторских прав