АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммунодепрессанты

Препараты, угнетающие вызванные антигеном коопертив- ные реакции иммунных клеток, пролиферацию лимфоцитов, синтез антител; применяются для легения тяжелых аутоим­мунных заболеваний и подавления реакции отторжения транс­плантата.

Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры) применяются в качестве средств патогенетической терапии тяжелых проявле­ний гипериммунных реакций, связанных с клеточным иммунитетом. Основная область их использования — ле­чение ревматических заболеваний (коллагенозов): ревмато­идного артрита, системной красной волчанки, узелкового пе- риартериита, склеродермии; иммунных поражений ЦНС, по­чек и других аутоиммунных заболеваний; ряд препаратов применяется в хирургии для профилактики отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

В развитии реакций клеточного иммунитета основное значение принадлежит лимфоцитам (лф) (рис. 27). Благодаря большому количеству специальных рецепторов (порядка 10®), лимфоциты очень точно распознают множество антигенов и обеспечивают специфический ответ иммунной системы. Важ­ную роль в запуске кооперативного ответа иммунокомпетент- ных клеток играет особый медиатор — интерлейкин-1 (ИЛ-1), продуцируемый антигенпредставляющими клетками (в том числе моноцитами-макрофагами в процессе фагоцитоза и обра­ботки антигена). ИЛ-1 активирует Т-помощников (хелиеров), которые начинают вырабатывать специфические цитокины —
лимфокины, главным образом интерлейкин-2 (ИЛ-2) — основ­ной медиатор иммунной системы, участвующий во всех фазах иммунного ответа, а также гамма-интерферон и др.

Под влиянием ИЛ-2 происходит усиленная пролиферация исходных Тлф, образование специфических клонов этих кле­ток, в первую очередь Т-киллеров, обладающих высокой ци- тотоксичностью в отношении своих измененных и чужерод­ных клеток, а также Т-супрессоров, Т-помощников и др. ИЛ-2 способствует также пролиферации Влф, из которых образуют­ся плазматические клетки, вырабатывающие антитела (имму­ноглобулины) разных типов (М, G, A, D, Е). Последующее взаимодействие антигенов (циркулирующих в крови или тка­невых) с иммуноглобулинами часто приводит к повреждению тканей разного характера (от обратимых функциональных из­менений до хронического воспалительного процесса, лизиса и некроза) и возникновению аутоиммунных заболеваний.

Рис. 27. Схема формирования патологических иммунных реакций реакции немедленного типа

Действие иммунодепрессивных препаратов направлено на ключевые этапы клеточного иммунного ответа замедленного типа, поэтому они дают ощутимый терапевтический эффект.

Умеренное иммунодепрессивное действие оказывают сле­дующие препараты («малые иммунодепрессанты»): а) хин- гамин (хлорохин); б) препараты золота (кризанол, ауранофин и др.); в) пеницилламин (купренил).

Более сильным иммунодепрессивным эффектом («боль­шие иммунодепрессанты») обладают: а) цитостати- ки — азатиоприн (имуран), метотрексат, циклофосфамид (циклофосфан); б) циклоспорин (сандиммун); в) глюкокорти­коиды (преднизолон и др.); г) антилимфоцитарные глобулины (антитела) — ортоклон (муромонаб) и др.

Иммунодепрессанты весьма токсичны и используются лишь при гипериммунных реакциях (различных аутоиммун­ных заболеваниях и др.) с тяжелым и средней тяжести течени­ем, когда возможности иной терапии исчерпаны, а риск про- грессирования болезни превосходит риск иммуносупрессии. Назначение иммунодепрессантов производится только специ­алистом в соответствующей области медицины.

«Малые иммунодепрессанты» — хингамин (описан как противомалярийный препарат в соответствующем разделе), препараты золота, пеницилламин — относятся к средствам ба­зисной терапии коллагенозов\ их применяют главным образом для лечения ревматоидного артрита. Хингамином и препара­тами золота успешно лечат также системную красную волчан­ку и некоторые другие коллагенозы. Высокая эффективность препаратов при вялотекущих хронических воспалительных заболеваниях соединительной ткани аутоиммунной природы (коллагенозах) определяется их способностью подавлять: а) клеточный и гуморальный иммунный ответ на разных эта­пах; б) воспалительный процесс преимущественно в фазе пролиферации.

Хингамин стабилизирует лизосомальные и клеточные мембраны, подавляет фагоцитарную функцию макрофагов, уменьшает секрецию ИЛ-1 макрофагами и ИЛ-2 Тлф-помощ- никами, угнетает пролиферацию Тлф, а также клеток соеди­нительной ткани в ревматических очагах, нарушает образова­ние коллагена. При применении препаратов золота {кризанол, ауранофин) отмечено, что частицы золота откладываются в ревматоидной ткани суставов, тормозят функцию макрофа­гов (фагоцитоз и хемотаксис), значительно снижают содержа­ние иммуноглобулинов и ревматоидного фактора в плазме и уменьшают повреждающее действие последних на ткани сус­тавов. Пеницилламин способен прямо взаимодействовать с ревматоидным фактором и разрушать его; кроме того, он на­рушает созревание коллагена, замедляет пролиферацию Тлф. Пеницилламин образует комплексы с двухвалентными метал­лами (медь, железо, цинк, марганец и др.). Комплекс с медью нейтрализует активные радикалы кислорода, поддерживаю­щие аутоиммунные процессы и воспаление. Многое в меха­низме иммунодепрессивного и противовоспалительного дей­ствия препаратов остается неясным.

При ревматоидном артрите хингамин несколько уступает по эффективности препаратам золота и пеницилламину, но он менее токсичен и применяется при широком спектре рев­матических заболеваний. Назначают хингамин внутрь в таб­летках. Терапевтический эффект развивается через 10—12 не­дель ежедневного приема; лечение должно быть длитель­ным (не менее 6 месяцев, обычно 1—2 года).

Лечение ревматоидного артрита препаратами золота наи­более показано больным молодого возраста в ранней стадии болезни. Кризанол вводят внутримышечно 1 раз в неделю; ауранофин назначают внутрь ежедневно. Отложение частиц золота обнаруживается в ревматоидной ткани суставов, в лим­фатических узлах. Об эффективности лечения можно судить только через 6 месяцев применения этих препаратов. Основ­ное препятствие широкому использованию препаратов золо­та — их токсичность, в частности для почек.

Пеницилламин — одно из наиболее активных базисных средств терапии ревматоидного артрита. Наилучшие резуль­таты отмечены у больных с высокой скоростью синтеза кол­лагена и повышенным уровнем специфических антител в плазме. Назначается внутрь в капсулах по индивидуальным схемам; эффект достигает терапевтического пика спустя 9—15 месяцев. Пеницилламин относится к токсичным препара­там — может вызывать нарушение вкуса, тошноту, рвоту, по­нос, зуд, покраснение кожи, повышение температуры, наруше­ние функции почек.

«Большие иммунодепрессакты» применяются для ле­чения тяжелых, не поддающихся лечению другими препара­тами форм ревматоидного артрита, системной красной вол­чанки, других коллагенозов и аутоиммунных заболеваний; некоторые препараты используются для предупреждения ре­акции отторжения трансплантата после пересадки органов.

Препараты из группы цитостатиков (азатиоприн, ме­тотрексат, циклофосфамид) блокируют клеточное деление, в том числе Т- и В-лимфоцитов, тормозят синтез белков, вклю­чая антитела. Эти эффекты достигаются: а) в результате кон­куренции с естественными пуриновыми основаниями ДНК и РНК (азатиоприн) и вытеснением их из биосинтеза; б) в ре­зультате антагонизма по отношению к фолиевой кислоте (ме­тотрексат), принимающей участие в синтезе пуриновых и пи- римидиновых нуклеотидов; в) «сшивками» спиралей ДНК в клетках (циклофосфан) с нарушением процесса редупликации ДНК и клеточного деления. Влияние препаратов этого ряда на разные этапы клеточного и гуморального иммунных ответов несколько различаются. Лечебный эффект при лечении рев­матических и других аутоиммунных заболеваний развивается довольно медленно и достигает пика спустя ^х/₂—2 года от на­чала терапии.

Принципиальными недостатками этих иммунодеп- рессантов являются: а) общий цитотоксический эффект в от­ношении тканей с высоким темпом физиологической регене­рации — они подавляют кроветворение и вызывают лейкопе­нию, тромбоцитопению, анемию; нарушают регенерацию слизистой ЖКТ (изъязвление ЖКТ); о) выраженное подав­ление иммунитета — противовирусного, противогрибкового, антибактериального и др. Довольно высока токсичность этих препаратов в отношении печени и почек. Циклофосфан, кро­ме того, чаще других препаратов вызывает бесплодие, обра­тимое выпадение волос, тошноту и рвоту. Целесообразно со­четание таких иммунодепрессантов (со снижением дозиро­вок) с нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацином, ортофеном и др.), глюкокортикоидами, хин- гамином. При этом удается добиться лучшей переносимости препаратов. Одновременно отмечается более сильное подав­ление местных иммуновоспалительных процессов в суставах, коже, почках.

Азатиоприн — наиболее эффективный и менее токсич­ный иммунодепрессант, в большей степени подавляет Т-лим­фоциты, чем В-лимфоциты, иногда применяется для подавле­ния реакции отторжения трансплантата (тканевой несовмес­тимости) при пересадке органов. К метотрекса?пу более чувствительны В-лимфоциты, он сильнее нарушает образова­ние антител, в малых дозах проявляет в большей степени про­тивовоспалительный эффект, чем иммунодепрессивный. Ме- тотрексат и циклофосфан являются также активными проти­воопухолевыми средствами.

Циклоспорин (сандиммун) считается иммунодепрессан- том нового поколеня, представляет собой антибиотик — цик­лический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Особен­ностью препарата является обратимое и избирательное угне­тение клеточного иммунного ответа на ранних этапах. Он подавляет способность Т-помощников продуцировать ИЛ-2. В результате этого Т-клетки остаются в состоянии покоя, не образуются активные клоны Т-лимфоцитов, в первую оче­редь цитотоксических Т-киллеров, убивающих чужеродные в иммунном отношении клетки пересаженных тканей. В отли­чие от цитостатиков, циклоспорин не подавляет кроветворе­ние, пролиферацию клеток слизистой ЖКТ и других тканей. Применяется в основном для профилактики отторжения трансплантата после пересадки костного мозга, почки, печени, сердца и других органов; возможно использование и при ауто­иммунных заболеваниях. Препарат начинают вводить внутри­венно капельно за 4—12 ч до операции трансплантации (при пересадке костного мозга исходную дозу вводят накануне опе­рации). Продолжают внутривенные инъекции в течение 2 не­дель. Затем переходят на пероральную поддерживающую те­рапию. Дозировки устанавливают индивидуально. Иногда комбинируют с глюкокортикоидами или другими иммунодеп- рессантами. Циклоспорин обладает довольно высокой нефро- токсичностью, может нарушать функцию печени.

Глюкокортикоиды. Гормоны надпочечников и их синте­тические аналоги (преднизолон, дексаметазон и др.) обладают выраженным и многосторонним иммунодепрессивным дейст­вием, которое может быть целью применения препаратов или крайне нежелательной и опасной побочной реакцией.

Глюкокортикоиды подавляют функцию макрофагов, пролиферацию Т- (в большей степени) и В-лимфоцитов, тормозят их миграцию из мест формирования (тимус, кост­ный мозг) в кровь. Слабее других иммунодепрессантов угне­тают кооперативный иммунный ответ и продукцию ИЛ-2. Снижают цитотоксичность Т-киллеров. В больших дозах по­давляют синтез иммуноглобулинов плазматическими клетка­ми. Глюкокортикоиды обладают мощным и быстроразвива- ющимся противовоспалительным действием, которое вносит существенный вклад в лечебный эффект при аутоиммунных процессах.

Применяют глюкокортикоиды в качестве иммунодепрес- сантов при ревматоидных и других аутоиммунных заболева­ниях, при пересадке органов и тканей для предупреждения отторжения трансплантата.

В качестве средства, блокирующего реакцию отторжения при пересадке почки, разработан и используется в трансплан­тологии препарат ортоклон (муромонаб), представляющий со­бой моноклональные антитела, которые избирательно взаи­модействуют с Т-лимфоцитами человека и инактивируют их, вследствие этого предотвращается реакция тканевой несовме­стимости. Получение подобных препаратов достаточно слож­но, и они слишком дороги для того, чтобы рассматривать их как средства широкого применения.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 1246 | Нарушение авторских прав