Основные препараты железа

Дозирование производят исходя из следующих соображе­ний: а) при гипохромной анемии для построения гемоглоби­на нужно поставлять 50—100 мг в сутки элементного Fe⁺⁺ (не соли!) в зависимости от степени дефицита, возраста, пола и т. п.; б) из принятого в составе препаратов Fe⁺⁺ в среднем всасывается 25% (лучше сульфат и фумарат, хуже — глюко- нат); в) разные коммерческие препараты железа содержат разное количество элементного Fe^ (обычно от 40 до 70— 100 мг в таблетке) — на соотношении этих значений и потреб­ной дозы с учетом всасываемости и должен строиться режим лечения. Многие гематологи скептически относятся к препа­ратам железа с продленным действием и покрытым кислото­устойчивой оболочкой: такие лекарственные формы освобож­дают Fe «ниже» физиологической зоны резорбции и степень последней уменьшается.

Пероральную терапию гипохромной анемии продолжают 3—6 месяцев, первые признаки улучшения при рациональном лечении проявляются через 5—7 дней (увеличение числа ре- тикулоцитов в крови), количество гемоглобина начинает на­растать лишь через 2—3 нед. и достигает нормы (140—180 г/л у мужчин и 120—160 г/л у женщин) через 1—3 месяца. В схему лечения входят: полноценное питание, обеспечение витами­нами (С, В₆, В_с, В₂ и др.), микроэлементами (Си, Со, Zn и др.).

Лечение препаратами железа должно быть обоснованным данными о действительном дефиците железа, так как не каж­дая гипохромная анемия является следствием дефицита Fe в органах. Применение препаратов Fe на этом фоне может при­вести к сидерозу (отложению в тканях), а бороться с ним трудно. Для удаления избытка Fe используются комплектны, прочно связывающие его и ускоряющие выделение в 4—5 раз (дефероксамин).

Отсутствие лечебного эффекта при правильном диагнозе и рациональном режиме терапии говорит либо о продолжаю­щемся скрытом кровотечении в ЖКТ, либо о нарушениях вса­сывания Fe вследствие воспалительного или атрофического процесса (гастродуоденит и т. п.), нарушено оно и у больных после резекции желудка и верхнего отдела кишечника. В этих случаях, а также при непереносимости перорального прие­ма Fe показано его парентеральное введение. Осуществляется оно только в клинических условиях под хорошим гематологи­ческим контролем.

Для парентерального введения выпускают спе­циальные препараты Fe (феррум Лек, ферковен и др.); в соот­ветствии с инструкцией, ампульный раствор разводят и инъе­цируют глубоко в ягодичную мышцу либо капельно вливают в вену в течение 1—2 ч. Парентеральное введение нередко со­провождается побочными реакциями и осложнениями: боли по ходу вены, флебиты, тахикардия, нарушение дыхания, бо­ли в спине и суставах, тошнота, рвота, аллергические реакции, редко — анафилактический шок.

Средства лечения мегалобластическнх (гиперхром- ных) анемий. Открытие секретов патогенеза и эффективных средств лечения мегалобластической анемии стало одним из крупнейших достижений медицины века. Суть патологии со­стоит в нарушении нуклеинового обмена эритроидных кле­ток, в результате чего в кровь поступают незрелые формы с высоким содержанием Fe (гиперхромные мегалоциты, цвет­ной показатель выше 1,2), но с резко сниженной способно­стью к переносу 0₂. Это — качественные расстройства эритро- поэза. Они вызываются дефицитом витамина В₁₂ и (реже) фо- лиевой кислоты, которые специфически необходимы для процесса пролиферации и созревания эритроидных клеток. Нарушается синтез ДНК и деление этих клеток, но функция РНК и синтезы белков, гемоглобина в них продолжаются; клетки растут, но своевременно не делятся.

Анемия такого типа может быть следствием первичной утраты «внутреннего фактора» слизистой желудка (болезнь Аддисона—Бирмера), тотальной резекции его по поводу рака или язвы, атрофических процессов в слизистой желудка и две­надцатиперстной кишки, заражения широким лентецом, пита­ния исключительно растительной пищей. Нарушение нуклеи­нового обмена с развитием анемии данного типа возможно вследствие применения цитостатических средств (антимета­болитов витамина В_с, пуринов, пиримидинов, а также алкили- рующих агентов).

В соответствии с патогенезом, лечение мегалобластических ане­мий осуществляют витаминами В₁₂ (цианокобаламин) и В_с (фолие- вая кислота). В природе витамин В₁₂ синтезируется только микро­бами и в составе пищи содержится преимущественно в мясе, яйцах и молочных продуктах; наибольшие количества его присутствуют в печени; в растительной пшце он практически отсутствует. При очень большой нагрузке он все же в каких-то количествах всасывается да­же при отсутствии «внутреннего фактора», поэтому первым методом лечения анемии Аддисона—Бирмера было назначение больному слег­ка поджаренной (полусырой) печени в количестве не менее 300 г ежедневно, всю жизнь. У больного быстро развивалось полное от­вращение и неприятие этого блюда, даже ценой прогрессирования болезни и собственной жизни. Решающее значение имело открытие витамина В₁₂, его получение в чистом виде и возможность лечения им. Это весьма сложное соединение, в основе которого лежит пор- фириновое кольцо с атомом кобальта в его центре.

При обычном смешанном питании человек получает 5—20 мкг витамина в сутки (в зависимости от количества названных продук­тов), из которых в норме всасывается 1—5 мкг при суточной по­требности порядка 2 мкг. В крови витамин В₁₂ связывается специ­фическим гликопротеином плазмы, переносится в нуждающиеся ткани, а избыток депонируется в печени. Печень взрослого человека содержит 3000—5000 мкг витамина, и нужно порядка 5 лет, чтобы этот резерв исчерпался и появились симптомы мегалобластической анемии при нарушении механизма его всасывания. Механизм этот непрост. Париетальные клетки слизистой желудка секретируют осо­бый гликопротеид (м. м. порядка 50 тыс.), который получил название «внутреннего фактора». Он специфически связывает поступивший с пищей витамин В₁₂ в комплекс, защищающий витамин от разруше­ния и поглощения микробами; связывание витамина «внутренним фактором» происходит в желудке и двенадцатиперстной кишке. За­тем комплекс проходит почти через весь кишечник и с помощью высокоспецифического транспортного механизма всасывается в дис- тальном отделе слепой кишки. Дефицит витамина может быть обу­словлен и повреждением транспортного механизма (например, при инвазии широким лентецом, хроническом воспалительном процессе в толстом кишечнике). В клетках цианокобаламин контролирует две очень важные реакции: превращение метилмалоновой кислоты в ян­тарную и гомоцистеина в метионин (эта реакция сопряжена с фолие- вой кислотой). Нарушение первой из них ведет к образованию и встраиванию аномальных (дефективных) жирных кислот в мембра­ны клеток с повреждением их функции и процесса формирования миелиновых оболочек нервных волокон, в первую очередь в ЦНС. Результатом становятся многочисленные прогрессирующие невро­логические расстройства. Нарушение второй реакции сопровождает­ся накоплением гомоцистеина и выведением витамина В_с из его оборота в биохимических реакциях синтеза ДНК. В последнее время с нарушением обезвреживания гомоцистеина связывают первичные повреждения эндотелия сосудов, которые сопровождаются последу­ющим отложением холестерина и Са с формированием атероскле- ротических бляшек. Однако раньше всего дефицит цианокобаламина сказывается расстройством эритропоэза.

Дозирование и режим лечения устанавливает специалист- гематолог. Обычно цианокобаламин или (лучше) гидроксикоба- ламин вводят в мышцу в высоких дозах (100—1000 мкг) с целью восстановить его депо в печени ежедневно или через день в течение 1—2 недель, затем проводят поддерживающую терапию — раз в месяц в течение всей жизни. Эритропоэз реа­гирует на лечение уже в первые двое суток, ретикулоциты в крови появляются на 2—3-й день, их количество достигает максимума к 5—10-му дню, характер эритроцитов и содержа­ние в них гемоглобина приходят к норме через 1—2 месяца. Витамин В₁₂ хорошо переносится и даже в очень высоких до­зах не дает побочных реакций и осложнений, приписываемые иногда случаи аллергических реакций, скорее всего, имеют другие причины.

Фолиевая кислота {витамин В_с) была впервые выделе­на из листьев шпината; она поступает с растительной пищей (больше в зелени и листовых овощах), молочными продукта­ми, печенью, почками, яйцами; в небольших количествах она синтезируется микробами кишечника. Суточная потребность взрослого человека определена в 0,2 мг, беременным и кормя­щим требуются удвоенные количества.

В клетках слизистой кишечника содержится фермент редуктаза В_с, которая восстанавливает витамин в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК), при нарушении этого процесса всасывание страдает. Вооб­ще же, всасывание В_с идет в тонком кишечнике быстро и практиче­ски полностью. В теле взрослого человека содержится 7—12 мг фо- латов, из них 50—70% в печени. Этого резерва хватает на 3—5 меся­цев при полном прекращении поступления извне. В организме за­держивается 0,35—0,5 мг поступившего витамина, остальное выводится. Наибольшие количества В_с пищи теряются при ее тепло­вой обработке (до 95%), они снижаются и при длительном хране­нии овощей. В витамине В_с особенно нуждается плод в периоды за­кладывания и формирования органов, дефицит витамина и наруше­ние его обмена (превращения в ТГФК — собственно кофермент) и функции (лечение антиметаболитами фолиевой кислоты, ингибито­ром восстановления — триметопримом, в том числе в составе бисеп- тола) крайне неблагоприятно сказываются на развитии плода и при­водят к возникновению уродств.

Витамин В_с в форме ТТФК выполняет важнейшую роль в про­цессах физиологической и репаративной регенерации, в синтезе бел­ков, оснований нуклеиновых кислот и макроэргов, что особенно за­метно на быстропролиферирующих тканях. Поэтому при дефиците фолиевой кислоты в первую очередь страдает клеточное деление и созревание клеток кроветворной системы и развиваются макроци- тарная анемия, лейкопения, нарушаются регенерация слизистой же­лудка и кишечника, процессы всасывания (в том числе — железа), могут развиваться глубокие дистрофические изменения слизистых.

Более конкретно роль ТГФК в биохимических реакциях сводит­ся к следующему: а) перенос одноуглеродных радикалов (метила, формиата и многих др.) к атому азота аминокислот и других соеди­нений, т. е. участие в сборке пуриновых и пиримидиновых основа­ний РНК и ДНК, макроэргов; особое значение имеет синтез (совмест­но с витамином В₁₂) тимидинового нуклеотида, который является дефицитным для клеток и лимитирует скорость редупликации ДНК и клеточного деления; б) участие в обмене гистидина, серина, гли­цина, глутаминовой кислоты, а вместе с витамином В₁₂ — в синтезе метионина (косвенно — в защите эндотелия сосудов на раннем этапе склеротических изменений); в) специфическая роль восстановителя на первых этапах синтеза катехоламинов и серотонина.

В клиниках нередко сталкиваются со вторичным дефици­том В_с при лечении сопутствующих заболеваний некоторыми противосудорожными средствами (дифенин, гексамидин, фе­нобарбитал и др.), изониазидом, при пользовании гормональ­ными контрацептивными препаратами, при гемолитической анемии, лейкозах, онкологических заболеваниях, при алкого­лизме.

Поскольку фолиевая кислота (общее название нескольких близких соединений — фолатов) хорошо всасывается, ее де­фицит можно покрыть пероральным приемом 10—20 мг в сут­ки. Реакция на лечение при анемиях быстрая: уровень НЬ на­чинает возрастать уже на первой неделе лечения, полная коррекция анемии, в том числе В_с-зависимой мегалобластиче- ской, достигается в течение 1—2 месяцев. Фолиевая кислота хорошо переносится даже в избыточных дозах, в очень редких случаях отмечают аллергические реакции.

Гипопластическая (апластическая) анемия и панци­топения. Эта патология связана с повреждением начальных, базальных механизмов гемопоэза на уровне стволовых клеток костного мозга либо первых стадий эритропоэза. В первом случае страдают все ветви кроветворения (панцитопения) и в крови падает содержание эритроцитов, лейкоцитов и тром­боцитов, во втором — преимущественно эритроидная ветвь с глубоким (апластическая форма) или менее глубоким (ги- попластическая) подавлением эритропоэза. Эти нарушения гемопоэза несут угрозу жизни больного и трудно поддаются терапии. Причин их много: прямое воздействие на костный, мозг промышленных ядов (например, бензола), бактери­альных токсинов» некоторых лекарственных веществ (лево­мицетин, хингамин, хинин, дифенин и гексамидин, ПАСК, бутадион, препараты золота, ртути, мышьяка, многие проти­воопухолевые средства и т. п.); повреждения могут вызвать ионизирующая радиация и радионуклиды (особенно радиоак­тивный изотоп стронция). Во многих случаях механизм, ви­димо, более сложен и включает токсико-аллергические реак­ции («аутоиммунная агрессия»). Начало патологического процесса часто просматривается, а именно тогда лечение мо­жет быть наиболее успешным. Почти не поддается лечению апластическая анемия и практически неизлечима апластиче­ская панцитопения (панмиелофтиз).

Определенный успех в лечении гипопластических анемий связан с раскрытием (разумеется, неполным) механизмов ре­гуляции эритропоэза на разных стадиях. Это — гемопоэтиче- ские факторы роста, представляющие собой гликопептидные гормоны, активирующие пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга. Некоторые из них получаются в про­мышленных масштабах методами генной инженерии и широ­ко применяются, другие также получены и проходят клиниче­ское изучение. В соответствующих клетках костного мозга есть специальные мембранные рецепторы, которые взаимо­действуют с тем или иным эндогенным фактором.

Эритропоэтин — гликопептидный гормон почек (м. м. бо­лее 30 тыс.), он вырабатывается интерстициальными клетками канальцев и секретируется как корректор эритропоэза в ответ на гипоксию различного генеза (кровопотеря, нарушения кро­вообращения, падение уровня НЬ и эритроцитов, дефицит же­леза, сильные стрессы — клетки имеют на мембранах бета₂- адренорецепторы). Уровень гормона в крови зависит от степени гипоксии почек: в норме порядка 20 МЕ/л, при анемии средней тяжести — 100—500 МЕ/л, при тяжелых — до нескольких тыс., т. е. степень ауторегуляции эритропоэза достаточно высока, но она резко нарушается при параллельных заболеваниях почек. Именно тогда препараты эритропоэтина оказывают наиболь­ший лечебный эффект. Слабее реагирует эритропоэз на введе­ние эритропоэтина у больных со здоровыми почками — у них своего гормона много. Тем не менее лечебный эффект имеется, но для его получения требуются бблыние дозы. Промышлен­ность выпускает человеческий рекомбинантный гормон — эпо- этин-альфа (эпрекс). Дозируется он в ЕД и вводится под кожу или в вену, Т_{0 5} колеблется в пределах 4—13 ч. Режим примене­ния устанавливает гематолог по результатам лабораторного контроля; обычно вводят его 3 раза в неделю.

Эпрекс назначают при анемиях, сопровождающих хрони­ческие заболевания почек, гипо- и апластической анеми­ях, злокачественных заболеваниях костного мозга, анемиях у недоношенных детей, при анемии, сопровождающей лече­ние СПИДа зидовудином и другими средствами, при раковых заболеваниях, сепсисе, при перегрузке железом. При положи­тельной реакции на препарат повышение числа ретикулоци- тов в крови начинается на 10-й день, прирост НЬ и гемато- критного числа — на второй—шестой неделях лечения. Отсут­ствие реакции на гормон чаще связано с недостаточной дози­ровкой, дефицитом железа, фолиевой кислоты. Эпрекс хорошо переносится; при слишком форсированном лечении и недоста­точном контроле за результатами возможно повышение АД (не показан или очень осторожно назначается при гипертониче­ской болезни), склонность к тромбообразованию.

В перспективе возможно применение при апластических анемиях и пакцитопении колониестимулирующего фактора стволовых клеток, который стимулирует пролиферацию на самом раннем этапе гемопоэза.

При начальных формах апластической анемии и умеренно тяжелом ее течении (гипопластическая форма) успешным мо­жет оказаться лечение анаболическими стероидами (неробол и др.), которые применяют длительными курсами в течение 10—20 мес. при ежедневном введении. Любой метод лечения апластических анемий предполагает обязательное обеспече­ние процесса полным набором витаминов, микроэлементов, аминокислот. В неотложном порядке и эпизодически по ходу фармакотерапии при утяжелении состояния прибегают к пе­реливанию крови, эритроцитарной массы, по показаниям — антибиотиков.

Гемолитическая анемия. Внутрисосудистый (и костно­мозговой) гемолиз эритроцитов чаще всего вызывается лекар­ственными веществами. При остром течении гемолитическая анемия может угрожать жизни, так как ведет к нарастающему кислородному голоданию и падению почечной функции с рез­кой олигурией и развитием уремии. Непосредственной причи­ной гемолиза является повреждение мембран эритроцитов в результате: а) прямого цитотоксического действия ксенобио­тиков (окисление липидов мембран, образование метгемогло- бина, ингибирование ферментов) — чаще вызывают аминазин и его аналоги, салицилаты, сульфаниламиды, парацетамол, ПАСК, барбитураты и ряд других лекарств; б) связывания лекарственных веществ с мембранами эритроцитов, следстви­ем чего становится изменение антигенных свойств поверхно­сти мембраны, т. е. она оказывается неизвестной для иммун­ной системы и последняя отвечает выработкой антител, кото­рые лизируют измененные эритроциты, — такой механизм гемолиза характерен для пенициллинов, цефалоспоринов, метилдофы и других лекарств; в) связывания лекарственных веществ с белками плазмы, которые, видоизменяясь, также приобретают антигенные свойства; в ответ на это иммунная система вырабатывает антитела, последние связываются в комплекс лекарство—белок—антитело и активируют компле­мент, в результате повреждаются мембраны эритроцитов.

Специальных средств лечения гемолитических анемий нет. Считают, что на каком-то этапе повреждения эритроци- тарных мембран в патологический процесс включаются аг­рессивные свободные радикалы, которые окисляют липиды мембран и резко нарушают их функции, в том числе свойство полупроницаемости. Поэтому целесообразно сразу назначить антиоксиданты в достаточных дозах. Обычно применяют то­коферол (витамин Е), ацетат которого в масляном растворе принимают внутрь в постепенно снижающихся дозах, начиная
с 300—500 мг в сутки в начале терапии, пока гемолиз не пре­кратится. Разумеется, прием препарата, вызвавшего гемолиз, немедленно прекращают. При остром нарастающем гемолизе прибегают к внутривенному введению глюкокортикоидов (преднизолон и др.), вливанию эритроцитарной массы. Важ­ную роль играет контроль за функцией почек и ее поддержа­ние, в тяжелых случаях — гемодиализ. В профилактическом плане — анамнез перед назначением потенциально опасных препаратов. Гемолитические осложнения на какой-то препа­рат в прошлом могут свидетельствовать о генетической «сла­бости» эритроцитов.

СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА

Миелоидная ветвь гемопоэза, как и эритроидная, берет начало от стволовых клеток костного мозга, но имеет свои ко- лониестимулирующие факторы и затем дифференцируется на образование клеток белой крови и тромбоцитов. Функции их различаются: нейтрофилы вооружены богатым набором лизи- рующих ферментов и играют роль «уборщиков мусора», за­хватывая и переваривая комплексы антиген—антитело (в том числе с нейтрализованными микробами), обрывки собствен­ных нежизнеспособных клеток и т. п.; они имеют важное зна­чение в воспалительных реакциях. Моноциты-макрофаги принимают участие в организации иммунного ответа в коопе­рации с лимфоцитами (см. «Иммунодепрессанты»). Мегака- риоциты способны формировать участки своей цитоплазмы и вместе с частью мембраны отшнуровывать, превращая в безъ­ядерные тельца — тромбоциты. Роль последних в свертыва­нии крови будет описана позднее (см. «Средства, влияющие на свертываемость крови»).

Повреждение миелоидного ростка гемопоэза возникает по тем же причинам, что и эритроидного, но с большей тропностью к клет­кам белой крови ядов, токсико-аллергического фактора, радиации и т. п. Многие лекарственные вещества тем или иным путем подавля­ют лейкопоэз — пиразолоны (анальгин, бутадион и др.), сульфани­ламиды (включая противодиабетические и мочегонные этой струк­туры), противоэпилептические средства и многие др. Нередко лей­копоэз поражается одновременно с эритропоэзом, по-видимому, в результате первичного действия ядов на стволовые клетки костного мозга (панцитопения), вплоть до ее крайней апластической формы (панмиелофтиз) с плохим прогнозом. Термин «лейкопения» являет-

25 В. М. Виноградов и др.

ся более общим (по существу, обозначает поражение продукции клеток белой крови вообще). Если имеется в виду преимущественно угнетение продукции нейтрофилов (гранулоцитов), говорят о ней- тропении, гранулоцитопении, агранулоцитозе. В медицинском оби­ходе все эти термины взаимозаменяемы.

Нередко первыми регистрируемыми проявлениями лейкопений оказываются агранулоцитарная ангина, упорные гнойничковые по­ражения кожи и ее придатков. Результатом совместного или парци­ального нарушения выработки мегакариоцитов является тромбоци- топения с микрокровоизлияниями в кожные покровы при незначи­тельных ушибах, давлении и в слизистые оболочки.

Для лечения тяжелых форм поражения лейкопоэза прибе­гают в качестве временных мер к переливанию крови и полу­чаемой из нее лейкоцитарной или тромбоцитарной массы. Фармакотерапия нестероидными анаболиками {метилурацил, пентоксил), а также отдельными препаратами с неясным меха­низмом действия (лейкоген и др.) наиболее доступна, но эф­фективна лишь при умеренных формах лейкопений. Более пер­спективной считают терапию рекомбинантными препаратами колониестимулирующих факторов (КСФ), из которых выпус­каются и разрешены к применению МЗ РФ КСФ гранулоцитов (нейпоген, граноцит) и КСФ гранулоцитов-макрофагов (лей- комакс). Это — физиологические регуляторные цитокины по­липептидной природы (м. м. 15 тыс. и более), которые выра­батываются клетками самого костного мозга, эндотелия сосу­дов, лимфоцитами и, видимо, другими тканями.

Показания к применению в гематологии лейкомакса и нейпогена следующие:

— выраженные нарушения миелоидного кроветворения с панцитопенией, апластическая анемия;

— профилактика и лечение поражений лейкопоэза при химиотерапии цитостатиками онкологических (исключая ми- елоидные) заболеваний, ВИЧ-инфекции и ее осложнений;

— септические состояния с угнетением лейкопоэза и иммунитета;

— состояние после трансплантации костного мозга.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 541 | Нарушение авторских прав