АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гиполнпндемическме средства

Препараты разных хииигеских классов с разным механиз­мом действия, понижающие содержание в крови холестерина и триглицеридов, их атерогенных носителей, гто способству­ет задержке развития атеросклероза и его обратному разви­тию.

С распространением атеросклероза связано большинство опасных сердечно-сосудистых заболеваний, прочно занимаю­щих первое место в статистике летальности. Это — ишемиче- ская болезнь сердца, инфаркт миокарда, энцефалопатии, обу­словленные хронической недостаточностью мозгового крово­обращения, инсульты, окклюзионные поражения сосудов конечностей, в крайнем выражении приводящие к их гангре- ле, аневризмы аорты и др. Атеросклероз обусловлен много- летним хроническим нарушением липидного обмена, веду­щим к стойкому повышению в плазме крови содержания основных липидов — холестерина и (или) триглицеридов — к гиперлипидемиям (ГЛ). По мнению многих специали­стов, ГЛ разной природы, характера и выраженности имеют место у 50% населения планеты, это — болезнь миллиардов людей. Доказана роль наследственности в патогенезе ГЛ; наи­более тяжелые наследственные (семейные) формы ГЛ выяв­ляются уже в детском возрасте, и такие дети либо входят в группу риска (требуют периодического биохимического конт­роля), либо уже подлежат лечению. Строгое следование на­значенному рациону питания при повышенных уровнях холе­стерина и триглицеридов в крови является лучшим средством профилактики нарушений липидного обмена и атеросклероза с его последствиями, как и разумное ограничение этих компо­нентов в питании населения вообще. Лишь в тех случаях, ког­да этот способ оказывается недостаточным (обычно — тяже­лые наследственные формы ГЛ), показана настойчивая и дли­тельная (годы) фармакотерапия.

Для понимания фармакологических подходов в лечении ГЛ не­обходимо кратко остановиться на биохимии липидного обмена и типичных вариантах его нарушений. Иначе уяснить себе механиз­мы действия гиполипидемических средств, принципы их выбора и комбинирования невозможно. Основную роль в патогенезе атеро­склероза играет холестерин (ХС) и его эфиры с многоатомными жирными кислотами; меньшее атерогенное значение имеют три- глицериды (ТГ). Основные количества ХС и ТГ человек получает с мясной и молочной пищей, содержание ХС в растительных про­дуктах очень мало. ХС и ТГ не растворимы в плазме и в стенке тонкого кишечника образуют в эпителии комплекс с белками и фосфолипидами — транспортные частицы с внешней гидрофиль­ной и внутренней липофильной оболочками. Кроме ХС и ТГ, внут­ри частиц содержатся и другие жирорастворимые вещества, в част­ности (и это важно!) токоферол (витамин Е), витамин А и его про­витамин бета-каротин. Белковые составляющие внешней оболочки частиц (апопротеины) постоянны и строго детерминированны. В мембранах эндотелия капилляров в определенных тканях (ске­летных мышц, миокарда и др.) и в гепатоцитах имеются специали­зированные рецепторы для связывания с этими белками частиц (эти белки обозначаются латинскими буквами А, В, С и Е, напри­мер апо-В-100 и др.). Выделяют четыре основных класса частиц — липопротеинов (ЛП), различающихся своим содержанием и плотностью; последняя зависит в основном от общего количества содержащегося в частице белка. Это прежде всего хиломикро- ны (ХМ), отличающиеся наибольшими размерами, низким содер­жанием белка и наименьшей плотностью, обилием ТГ и низким количеством ХС; они образуются в стенке тонкого кишечника и выполняют задачу снабжения скелетных мышц, миокарда энерге­тически богатыми жирными кислотами. На поверхности капилля­ров есть фермент липопротеинлипаза, который гидролизует ТГ до свободных жирных кислот, последние, собственно, и включаются в энергетический обмен или откладываются в виде резерва (вновь превращаясь в ТГ) в жировой ткани. Полагают, что в патогенезе атеросклероза хиломикроны не участвуют, но при редком наслед­ственном дефекте липопротеинлипазы, резкое увеличение их в крови, ведет к большой вероятности развития тяжелого панкреа­тита. Вторая группа частиц — липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), образующиеся в тонком кишечнике и в печени; в них содержатся значительные количества ТГ и относи­тельно малое ХС. Сами ЛПОНП атерогенностью почти не облада­ют, но в плазме, тканях и печени могут превращаться (через фазу липопротеинов промежуточной плотности — ЛППП) в основной класс атерогенных частиц — липопротеины низкой плот­ности (ЛПНП). Они содержат мало ТГ и до ²/з всего ХС крови. Именно с ЛПНП связаны атеросклеротические изменения в сосу­дах и органах. В процессе трансформации частиц из ЛПОНП в ЛПНП они постепенно разгружаются от ТГ, уплотняются и сосре­дотачивают в себе ХС. Роль их состоит в снабжении тканей физио­логически необходимым количеством ХС (но не более того1) и обеспечении им печени для продукции желчных кислот. Для этого в мембранах гепатоцитов имеются многочисленные рецепторы (от 15 до 75 млн на клетку), связывающие все ХС-содержащие части­цы, в первую очередь — для ЛПНП, такие же рецепторы имеются и в сосудистой стенке. Наконец, в эпителии тонкого кишечника и в печени происходит дальнейшее уплотнение частиц и их превраще­ние в еще один класс — липопротеины высокой плотно­сти (ЛПВП). Они практически лишены ТГ, но аккумулируют ХС. Но это не тот ХС, который отдается стенкам сосудов — ЛПВП, на­против, отбирают ХС из сосудов и транспортируют его в печень для выработки желчных кислот, когда мало ХС поступает с пищей и угнетен синтез ХС в печени, ЛПВП полезны в плане предупреж­дения атеросклероза и обладают антиатерогенным действием. Та­ким образом, в самой общей форме задача фармакотерапии состо­ит в уменьшении содержания в крови ЛПНП и ЛПОНП — носите­лей ХС и ТГ и в увеличении содержания антиатерогенных ЛПВП.

Патогенез атеросклероза сложен и изучен не до конца. В стен­ке сосудов путем взаимодействия со своими рецепторами ЛПНП активно захватываются эндотелиальными клетками, но главным образом макрофагами, фибробластами, лимфоцитами, превращаю­щимися в «пенистые клетки». В процесс вовлекаются локальные механизмы воспалительной реакции с включением «каскада арахи­доновой кислоты», образованием тромбоксанов, тенденцией к спазму сосудов и тромбообразованию. Усиливается продукция кол­лагена фибробластами и его отложение в межклеточное вещество, возникают стойкие морфологические изменения сосуда с последу­ющей кальцификацией. Важно подчеркнуть, что этот процесс не является фатальным и под влиянием диетотерапии и настойчивого лекарственного лечения он может подвергаться обратному разви­тию.

Решающая роль в патогенезе атеросклероза принадлежит ХС, а ТГ играют в основном потенцирующую роль, лишь при очень вы­раженном и длительном избытке их в ЛП они могут выступать как самостоятельная причина атеросклероза. Важно подчеркнуть еще одно обстоятельство: откладываемые в сосудистой стенке эфиры ХС и ТГ должны предварительно подвергнуться окислению с учас­тием свободных агрессивных радикалов кислорода и других факто­ров. Это окисление происходит уже в составе ЛП, если в них дефи­цит физиологических антиоксидантных факторов — витаминов Е и А, бета-каротина. Процесс окисления тормозят также водораство­римые антиоксиданты (витамины С, В₆, микроколичества селена, флавоноиды растений). Отсюда — важная роль антиоксидантов в профилактике и лечении атеросклероза.

Физиологически минимальные количества ХС в виде эфиров с ненасыщенными жирными кислотами являются обязательным компонентом структуры каждой клеточной мембраны и необходи­мы для их построения при делении клеток и их «ремонте». Кроме того, ХС является исходным материалом для синтеза стероидных гормонов — коры надпочечников и половых желез. Они сами его синтезируют в сугубо необходимых количествах. Но главный рас­ход ХС — образование желчных кислот в печени. Полагают, что 40% потребности покрывается за счет пищи, а 60% синтезирует са­ма печень. Если ХС в пище очень мало или он практически отсут­ствует, гепатоциты отбирают ХС из тканей (в первую очередь из сосудов) с помощью ЛПВП, поглощают атерогенные ЛПНП и ак­тивируют собственный синтез ХС для обеспечения нужных для пи­щеварения количеств желчных кислот.

Согласно классификации, принятой ВОЗ, в зависимости от уве­личения содержания в плазме тех или иных классов ЛП выделяют несколько типов гиперлипидемий (табл. 86).

Большинство ГЛ являются первичными, т. е. возникают как следствие наследственной предрасположенности или в результате диетических нарушений в сочетании с малоподвижным образом жизни. Вторичные ГЛ возникают на фоне ряда заболеваний (диа­бет, гипотиреоз, болезни почек, печени и др.), могут быть связаны с применением некоторых лекарственных препаратов (бета-адре­ноблокаторы, диуретики).

Лекарственные средства, снижающие общее содержание в крови ХС, количество атерогенных ЛПНП, ЛПОНП, а так­же ТГ в составе ЛПОНП, способствующие повышению уров­ня антиатерогенных ЛПВП, имеют разный механизм дейст­вия и их влияние на профиль ЛП в сыворотке плазмы суще­ственно различается.

Классификация гиполипидемшеских средств:

1. Средства с преимущественным действием на обмен холестерина:

а) секвестранты желчных кислот (специфические энтеро- сорбенты) — анионообменные смолы — холестирамин (квест- ран), колестипол (холестид);

б) статины (или вастатины) — ингибиторы синтеза ХС в печени — ловастатин (мевакор), симвастатин (зокор), права- статин (липостат), флувастатин (лескол), аторвастатин (лип- римар);

в) антиоксиданты — пробукол (фенбутол), витамин Е (то­коферол), витамин А (ретинол), бета-каротин и др.

2. Средства с преимущественным действием на обмен триглицеридов:

а) фибраты (производные фиброевой кислоты) — кло- фибрат (атромид), безафибрат (безалип), гемфиброзил (ипо- липид), фенофибрат (липантил);

б) никотиновая кислота и ее препараты — никотиновая кислота (ниацин, эндурацин), аципимокс (ольбетам);

в) ненасыщенные жирные кислоты — рыбий жир, мери- стерол, липостабил.

Из перечисленных выше групп препаратов ненасыщенные жирные кислоты и антиоксиданты не имеют самостоятельно­го значения и используются лишь как полезное дополнение к основным средствам и как компоненты лечебно-профилак- тической диеты. Остальные группы составляют основу тера­пии различных типов ГЛ и под биохимическим контролем принимаются годами (в тяжелых случаях семейных ГЛ — с детского возраста).

К фармакотерапии ГЛ прибегают, когда с помощью стро­гой диеты понизить до нормы уровень ХС и ТГ в крови не уда­ется. По возможности должны быть исключены факторы рис­ка — ожиренце, курение, употребление алкоголя, гиподина­мия, гипертоническая болезнь, диабет, гипотиреоз (последние должны контролироваться специальным лечением).

Средства с преимущественным действием на обмен ХС. Многолетний опыт клиницистов позволил составить ре­комендации по снижению уровня ХС у взрослых. Принимают­ся во внимание так называемый «общий ХС» — концентрация свободного и этерифицированного ХС в плазме и отдельно со­держание ХС в составе наиболее атерогенных ЛПНП:

Желательный уровень

Погранично-высокий

Высокий

«Общий ХС»

ниже 200 мг/дл (менее 5,2 ммоль/л)

200—239 мг/дл (5,2—6,2 ммоль/л) выше 240 мг/дл (выше 6,2 ммоль/л)

ХС в ЛПНП

ниже 130 мг/дл (менее 3,4 ммоль/л)

130—159 мг/дл (3,4—4,1 ммоль/л) выше 159 мг/дл (выше 4,1 ммоль/л)

При наличии признаков коронаросклероза, ИБС, двух и более факторов риска у мужчин старше 40 лет и у женщин в менопаузе погранично-высокий уровень ХС приобретает зна­чение высокого и требует лекарственной коррекции. Целью последней является снижение и стабильное поддержание уровня «общего ХС» на цифрах ниже 160 мг/дл, а ХС в атеро­генных ЛПНП ниже 100 мг/дл (менее 2,6 ммоль/л). Факто­ром риска считают также падение содержания ХС в антиате- рогенных ЛПВП ниже 35 мг/дл.

Секвестрам™ желчных кислот» В эту группу входят специфические энтеросорбенты — анионообменные смолы (полимеры) холестирамин и колестипол, содержащие мно­жественные четвертичные аммониевые радикалы, прочно связывающие анионные группы желчных кислот в недиссо- циирующие комплексы (секвестрация желчных кислот). По­путно сорбируется и некоторое количество (не очень боль­шое) эфиров ХС, содержащихся в желчи и пище, и все это выводится с калом. Сами препараты не растворяются в воде и не всасываются из кишечника.

Общий смысл метода состоит в максимальном выведе­нии желчных кислот из кругооборота в процессе печеноч- но-кишечной рециркуляции. Обычно желчные кислоты по­сле выполнения их физиологической роли (эмульгирования жиров в верхнем отделе тонкой кишки) вновь всасываются и поступают в печень (реабсорбируется до 97% желчных кислот). С помощью секвестрантов удается удалить из орга­низма значительное количество желчных кислот и реализо­ванного на их продукцию печенью ХС.

На это воздействие печень отвечает усиленной экстрак­цией атерогенных носителей ХС (ЛПНП, ЛПОНП) из плазмы, уменьшением их выработки, сорбцией с помощью антиатеро- генных ЛПВП ХС из тканей (в первую очередь сосудистой стенки) и его возвратом в печень. Одновременно в печени рез­ко усиливается синтез собственного ХС, который полностью расходуется на покрытие дефицита желчных кислот.

Лечебный эффект секвестрантов проявляется спустя 30—40 дней от начала приема; уровни ХС и ЛПНП в плазме понижаются на 15—30%, тогда как содержание ТГ мало меня­ется и даже может возрастать. Применяются секвестранты в основном при ГЛ На типа. При высокой гиперхолестеринемии и при сочетанных ГЛ секвестранты приходится комбиниро­вать с другими препаратами, рассматриваемыми в этой главе. Безопасность секвестрантов при их длительном приеме счита­ется доказанной, но переносятся больными они плохо.

Холестирамин (квестран) принимают в порошке при сту­пенчатом увеличении в течение месяца, дозы с 3 до 16—24 г в сутки под контролем уровня ХС. Имеет весьма противный вкус и запах, что заставляет более половины больных преры­вать прием. В гранулированном виде с пектином и вкусовыми добавками переносится лучше.

Колеапипол (халеапид) имеет сходные свойства, но лучше переносится. Суточные дозы с 5—10 г в течение двух-трех ме­сяцев доводят до 30 г. После достижения стабильного сниже­ния в крови содержания общего ХС и ЛПНП дозу, как и пре­дыдущего препарата, осторожно снижают до минимальной, поддерживающей достигнутый результат. Оба секвестранта могут вызывать, особенно в начале лечения и на пике дозиро­вок, вздутие живота, диспепсию, тошноту, запоры (описаны случаи непроходимости кишечника), реже — поносы. По ходу терапии эти реакции могут сглаживаться либо нарастают.

Близок по действию к секвестрантам препарат гуарем (хьюаровая смола) — это растительный полисахарид, кото­рый придает пище вязкую консистенцию и способствует ее задержке в кишечнике. Наряду с желчными кислотами он замедляет всасывание из кишечника углеводов, что делает его особенно выгодным при лечении ГЛ на фоне диабета.

В последние годы большое внимание привлекают неспе- цифтеские сорбенты желчных кислот и ХС — раститель­ные волокна, пектины, дериваты целлюлозы, слизи семян растений, камеди, а также полусинтетические вещества — сульфатированные производные хитозанов (получают из панцирей ракообразных), полиманнозиды, углеводороди- стые препараты типа активированного угля (сферический сорбент С1Ш, ваулен), активированного лигнина (полифе- пан). В своих микрокристаллических решетках они непроч­но фиксируют желчные кислоты, свободный и этерифици- рованный ХС, микробные токсины, микроэлементы. Прини­мают их по 20—50 г в день. Они хорошо переносятся, но не могут рассматриваться как самостоятельные средства при лечении ГЛ.

Сташины (вастатины) — ингибиторы синтеза ХС в пе­чени (ингибиторы редуктазы). В настоящее время их рассмат­ривают как наиболее эффективные средства лечения ГЛ раз­ного типа, в том числе наиболее тяжелых форм. Первые пре­параты этой группы были введены в практику сравнительно недавно (1987 г.), но заняли ведущее положение. Механизм действия статинов состоит в конкурентном ингибировании фермента ГМГ-КоА-редуктазы (З-гидрокси-З-метилглута- рил-кофермента А редуктазы) и торможении синтеза ХС в пе­чени на одной из ранних, но ключевых стадий образования мевалоновой кислоты — обязательного предшественника (да­лее следуют еще порядка 20 стадий) ХС. В результате печень теряет до 60% ХС, необходимого для производства желчных кислот. Возникает острый дефицит ХС в печени, который по­крывается за счет практически полного использования ХС и его эфиров пищи и путем извлечения из тканей (эндотелия и клеток интимы сосудов) отложений ХС, т. е. приостанавлива­ются и подвергаются обратному развитию атеросклеротиче- ские изменения. Экстракцию ХС и его перенос в печень осу­ществляют ЛПВП, количество которых возрастает, как и со­держание в них ХС. При этом печень не образует и не выпускает в кровь, напротив, поглощает атерогенные транс­портные ЛПОНП и ЛПНП. Важно также, что статины не бло­кируют синтез ХС (в небольших количествах и для собствен­ных нужд) в коре надпочечников и в половых железах, где ХС идет на синтез кортикостероидов, мужских и женских поло­вых гормонов; не страдает также синтез ХС в ЦНС.

Сейчас в мире используется несколько препаратов группы статинов: ловаапатин (мевакор), ашвастатин (зокор), права- статин (липостат), аторвастатин (липримар), цериваста- тин, флувастатин и др. Первые три препарата — природные соединения, продуцируемые определенными видами грибов. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами и пре­вращаются в активные соединения в печени, остальные дейст­вуют как таковые. Препараты различаются и по активности, что отражается на дозах. Поскольку биосинтез ХС в основном совершается ночью, препараты принимаются обычно одно­кратно вечером во время еды (натощак всасываются хуже). Различаются статины и по фармакокинетике. Значительный захват их гепатоцитами происходит уже при первом прохож­дении через печень, в крови они на 50—95% связаны с белка­ми плазмы. При сравнительно малых значениях Т₀₃ (1—2 ч у разных препаратов) ингибирование фермента значительно дольше. В неизмененном виде и в форме метаболитов в основ­ном выводятся с желчью (на 60—95%), остальное — с мочой.

Статины сегодня рассматриваются как наиболее силь­ные и надежные средства лечения гиперхолестеринемий, в от­личие от секвестрантов желчных кислот они назначаются в малых дозах (индивидуально и разные препараты по 10—50 мг/сутки) и хорошо переносятся. Лечебный эффект достигает максимума через 4—6 недель и стабилизируется. Содержание общего ХС плазмы и ХС, аккумулированного в ЛПНП, ЛПОНП и других носителях, понижается на 30—40% и более, уменьшается также синтез этих носителей; содержа­ние ЛПВП, напротив, возрастает на 5—10%. В многоцентро­вых исследованиях на десятках тысяч больных в процессе 2—5-летней непрерывной терапии статинами показана задер­жка развития коронаросклероза и ИБС. Атеросклероз сосудов подвергается частично обратному развитию; частота «коро­нарной смерти» уменьшается на 33—42%, а общая леталь­ность — на 30%. Учитывая место коронаросклероза и ИБС в структуре летальности, эти результаты нужно признать высо­кими.

Статины, как правило, хорошо переносятся при длитель­ном приеме. Изредка наблюдаются симптомы ухудшения функции печени в виде повышения в крови тоовня трансами- наз, что свидетельствует о возможности более серьезных осложнений. Второе более редкое осложнение — миопатии, проявляющиеся болями в скелетных мышцах (чаще в бедрах, икрах). При прекращении приема статина миопатии проходят полностью и самостоятельно. Вероятность их выше при ком­бинировании статинов с никотиновой кислотой и фибратами.

Антиоксиданты, Идея их применения связана с уста­новлением роли процессов окисления, аминирования и других превращений эфиров ХС, ТТ в составе ЛП и в сосудистой стен­ке. Полагают, что к ним могут также вырабатываться антитела и комплексы АГ—AT осаждаются в интиме сосудов, куда за­тем активно оседает ХС. Особое значение придают окислению этих метаболитов и компонентов оболочки ЛП агрессивными свободными радикалами кислорода. Антиоксиданты, нейтра­лизующие свободные радикалы, способны предотвратить эти изменения и должны быть полезными в лечении атеросклеро­за. Из природных антиоксидантов применяют высокие дозы токоферола (витамин Е), витаминов С, В₆, легебные микродо­зы селена, витамин А и бета-каротин. Они служат средствами профилактики и включаются в диету, но самостоятельной ро­ли в лечении ГЛ не имеют.

Специальный интерес в лечении ГЛ представляет синтети­ческий антиоксидант пробу кол (фенбутол). Он тормозит пере- кисное окисление липидов и их носителей, но этим его дейст­вие не ограничивается. В отличие от других синтетических и природных антиоксидантов пробукол оказывает прямое влия­ние на липидный обмен. Он уменьшает захват ЛПНП клетка­ми интимы сосудов, уровень ХС в этих частицах снижается на 10—15%, еще заметнее уменьшается содержание ХС в анти- атерогенных ЛПВП, что объясняют усилением захвата и раз­грузки этих носителей в гепатоцитах. Важно, что захват носи­телей ХС печенью имеет нерецепторную природу и поэтому препарат активен при глубоких генетических нарушениях ли- пидного обмена, при которых статины неэффективны.

Пробукол обычно хорошо переносится, он назначается внутрь в среднем по 0,5 г 2 раза в день во время еды; лечебный эффект развивается через 1—2 месяца от начала приема.

Побочные эффекты редки и обычно выражаются в дис­пепсии (тошнота, потеря аппетита, дискомфорт и боли в эпи- гастральной области, понос). Редким специфическим ослож­нением является замедление проводимости возбуждения по проводящей системе сердца, которое вначале проявляется в удлинении интервала P—Q, на ЭКГ. В связи этим пробукол не показан больным с блоками проведения.

Средства с преимущественным действием на обмен триглицеридов. Триглицериды составляют основное напол­нение хиломикронов и ЛПОНП и в их составе поступают из эпителия тонкого кишечника в кровь. За среднее нормальное содержание ТГ в плазме (в составе носителей) принято значе­ние не выше 250 мг/дл (2,3 ммоль/л). Предпороговым повы­шением уровня считают менее 500 мг/дл (ниже 5,6 ммоль/л). При выраженной патологии липидного обмена эти значения могут возрастать до 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л) и более, а в особо тяжелых случаях — до 10000 мг/дл и выше. Клиниче­скими симптомами этих нарушений могут быть: абдоминаль­ный болевой синдром, частое развитие острого панкреатита, «взрывающиеся» жировые узлы (ксантомы) в коже, сухожи­лиях, мышцах. Прямая связь «чистой» гипертриглицериде- мии с коронарным склерозом и ИБС не доказана, однако при сочетанных ГЛ, когда одновременно повышен уровень ХС в ЛПНП и понижен в ЛПВП, параллельный рост содержания ТГ приводит к увеличению риска ИБС в 10 раз. Отсюда — настоя­тельная необходимость контролировать содержание ТГ в кро­ви с помощью диеты и лекарственных средств.

Фибраты (производные фиброевой кислоты). Первый препарат этого ряда клофибрат (мисклерон, атромид) был вве­ден в клиническую практику более 30 лет назад и используется до сих пор, хотя во многих странах от него отказались из-за ре­альных или потенциальных осложнений при длительном при­еме. Поэтому были получены новые производные фиброевой кислоты с такой же или большей активностью, но с лучшей пе­реносимостью: безафибрат (безалип), фенофибрат (липан- тил), ципрофибрат (липанор), гемфиброзил (иполипид).

Под влиянием фибратов повышается активность фермен­та липопротеинлипазы в капиллярах и ускоряется катаболизм ТГ в ЛПОНП. Наиболее стабильно снижается содержание ТГ в крови — на 40—50% (при некоторых типах ГЛ — на 70— 80%), тогда как уровень ХС понижается всего на 5—15%. По­стоянным сдвигом является уменьшение содержания основ­ного носителя (после ХМ) ТГ — ЛПОНП, заметно возрастает количество антиатерогенных ЛПВП. В результате усиления распада в печени ЛПОНП и уменьшения их образования в ге- патоцитах увеличивается количество ХС и ТГ, усиливается использование ХС на синтез желчных кислот и выход их с желчью. Это полезное действие может обернуться осложне­нием — повышенной склонностью к образованию желчных камней (фибраты противопоказаны при желчнокаменной бо­лезни).

Разные препараты группы фибратов отличаются в основ­ном своей фармакокинетикой и активностью, что находит от­ражение в рекомендуемых дозах и схеме приема, но не более того. Клинический эффект препаратов наступает и стабилизи­руется обычно через 2—3 месяца от начала приема. При на­следственных формах ГЛ (значительно повышено содержание ХС и ТГ) фибраты неэффективны или малоэффективны. Предпочтение должно быть отдано статинам, секвестрантам желчных кислот и никотиновой кислоте.

Фибраты хорошо переносятся при длительном приеме большинством больных. Побочные реакции чаще отмечаются в начале терапии и носят в основном диспептический харак­тер (тошнота, дискомфорт в эпигастральной области); иногда наблюдаются аллергические реакции в виде кожного зуда, крапивницы, сыпей (необходимо прекратить прием). Более специфические осложнения — мышечные боли, в редких слу­чаях сопровождающиеся расплавлением участков мышечных волокон (рабдомиолиз). Риск последнего возрастает при ком­бинации фибратов со статинами.

Никотиновая кислота (ниацин, эндурацнн) — одно из первых гиполипидемических средств с профилактическим уни­версальным действием, проявляет больший или меньший эф­фект при всех типах ГЛ. При систематическом приеме уровень ТГ в крови снижается на 20-30%, ХС - на 10-20%. В сочета­нии с диетой многими клиницистами и сегодня рассматривает­ся как оптимальное средство начальной монотерапии у боль­шинства больных, не имеющих к ней противопоказаний. К то­му же это самый дешевый из гиполипидемических препаратов, хорошо сочетающийся с препаратами других групп.

Механизм действия никотиновой кислоты многогранен. В дозах, значительно превышающих витаминные, она инги- бирует липолиз в жировой ткани, уменьшает синтез в печени ЛПОНП, вторично — ЛПНП, повышает активность липопро- теинлипазы. При длительном приеме повышает количество антиатерогенных ЛПВП и усиливает отбор ХС из тканей, пе­ренос его в печень, использование в образование желчных кислот.

Никотиновая кислота обладает низкой токсичностью при разовом и длительном приеме, но плохо переносится многими больными. Это обусловлено сосудорасширяющим действием препарата в необходимых для лечения ГЛ дозах. Расширяют­ся кожные (именно поверхностные) сосуды без существенного снижения АД и кровотока в мышечных и мезентериальных артериях. Возникает покраснение верхней части тела, чувство жара, зуд, иногда сыпи. Это объясняется высвобождением ни- ацином из стенки мелких сосудов кожи сосудорасширяющих простагландинов. Эту реакцию (она никак не связана с гипо- липидемическим действием) в начале лечения и при каждом повышении разовых доз в последующем можно значитель­но сгладить предварительным приемом (за полчаса) малой дозы ацетилсалициловой кислоты (0,125-0,25 г) или приемом 1 раз в день ибупрофена, если для этих средств нет противопо­казаний.

При гипертриглицеридемиях суточные дозы ниацина обыч­но составляют 1,5—3,5 г в 2—3 приема во время еды. При со­четаниях ГЛ и при выраженном повышении уровня ХС суточ­ные дозы приходится увеличивать до 2,5—6,5 г. Для лучшей переносимости препарата лечение рекомендуют начинать с малых доз (по 0,1 г 3 раза в день), а достижение оптимальной дозы при данном типе ГЛ проводить ступенчато. Неполное ослабление сосудорасширяющего эффекта обычно происхо­дит само по себе через несколько дней после начала лечения или очередного увеличения дозы. Более серьезные побочные эффекты при лечении ниацином наблюдаются нечасто: дис­комфорт в эпигастральной области, тошнота, умеренное по­вышение в крови активности трансаминаз и щелочной фосфа- тазы (требуется эпизодический контроль функции печени).

Следует отметить, что кроме гиполипидемического дейст­вия ниацин умеренно тормозит агрегацию тромбоцитов и ак­тивирует фибринолиз, что может внести полезный вклад в профилактику коронаротромбоза и тромбоза периферических сосудов.

Пролонгированной лекарственной формой никотиновой кислоты является препарат эндурацин — выпускается в таблет­ках по 0,5, в профилактических целях применяют по 1 таблет­ке 1 раз в день за завтраком. В поисках производных никоти­новой кислоты с менее выраженным сосудорасширяющим действием и, соответственно, лучше переносимых больными были получены дериваты — аципимокс (олбетам), никофура- цин и др. Они действительно лучше переносятся больными, но полноценного изучения в клинике еще не прошли.

Ненасыщенные жирные кислоты. Их применение осно­вано на наблюдениях над народами Крайнего Севера, которые традиционно получали жиры только в составе пищи из мор­ских рыб и морского зверя. У них никогда не встречались ате­росклероз, коронаросклероз, ИБС и инфаркты миокарда. Ис­следования привели к выводу, что это связано с характером потребляемых жиров. Переход аборигенов на высококало­рийную пищу (сливочное масло, жирное мясо домашних жи­вотных и т. п.) быстро приводило у них к сердечно-сосуди- стым болезням «цивилизованного» общества.

К ненасыщенным жирным кислотам (одна двойная связь) и полиненасыщенным (2—3 двойные связи) жирным кисло­там относят прежде всего олеиновую, линолевую, линоленовую, арахидоновую кислоты с углеводородными цепочками средней длины. Последние три принято рассматривать как незамени­мые (эссенциальные), хотя арахидоновая кислота легко син­тезируется из лииоленовой в организме. Она легко включает­ся в обмен и используется не только как энергетический мате­риал, но и для образования фосфолипидов мембран, синтеза всей гаммы регуляторных простагландинов. Включаясь в син­тез фосфолипидов мембран, эссенциальные жирные кислоты поддерживают их полупроницаемость, функционирование ионных и других каналов и рецепторов, уменьшают ломкость сосудов микроциркуляции, ослабляют насыщение клеток из­бытком ТГ и ХС.

Ненасыщенные жирные кислоты можно рассматривать в трех качествах: а) как лекарственные средства при ГЛ и атеро­склерозе — рыбий жир и его препараты, максена; б) как не­пременный компонент диеты больного атеросклерозом и здо­ровых людей с риском его развития или желающих свести к минимальному такой риск в будущем, даже при отсутствии ощутимых признаков ГЛ и атеросклероза сегодня; в) как пи­щевые добавки к обычному питанию (по сути — вариант пре­дыдущего).

Ненасыщенные жирные кислоты поступают в основном с растительной пищей и в значительном количестве присутст­вуют в жидких маслах (льняном, хлопковом, оливковом, не­сколько меньше — в подсолнечном и др.), а также в жире мор­ских рыб (треске» сельди, горбуше и др.). Как лекарственные средства эти кислоты занимают скромное место в лечении ГЛ. Лишь у части больных отмечается заметное уменьшение ко­личества атерогенных ЛП в плазме, коэффициента ХС/фосфо- лкгтидьг и повышение уровня антиатерогенных ЛПВП. Однако содержание общего ХС и ТГ в крови меняется мало, что не обеспечивает лечебный эффект при ГЛ. Поэтому как средства монотерапии они не пригодны и могут служить лишь полез­ным дополнением к активной фармакотерапии.

Рыбий жир — в различных лекарственных формах, но без добавок витаминов А и D включают в состав диеты из расчета 20—30% калорийности рациона. На его основе со­здан препарат максена, который применяют в качестве ком­понента комбинированного лечения ГЛ Па и V типов, он противопоказан при ГЛ IV типа, так как может увеличить содержание ЛПНП в крови.

Меристерол — гиполипидемический препарат раститель­ного происхождения с высоким содержанием полиненасы­щенных жирных кислот. Он снижает содержание ТГ и атеро­генных ЛП в плазме, угнетает агрегацию тромбоцитов, укреп­ляет стенки капилляров. Кроме того, умеренно усиливает выделение ХС с желчью и тормозит его всасывание в кишеч­нике. Как дополнительное средство в комплексном лечении принимают в капсулах или гранулах во время еды при любом типе ГЛ.

Липостабил — содержит в капсулах комплекс ненасыщен­ных жирных кислот и производное теофиллина; в ампулах — те же компоненты, ряд витаминов (никотиновая кислота, Bg) и другие добавки. Применяется в комплексной терапии раз­личных ГЛ, а также нарушений коронарного, церебрального и периферического кровообращения. Назначают внутрь по 1—2 капсулы 3 раза в день, в острых случаях вводят внутри­венно медленно по 10—20 мл. Препарат хорошо переносится. Самостоятельного значения при лечении ГЛ не имеет.

Как правило, гиполипидемические средства используются в комплексной терапии широко распространенных заболева­ний (главным образом сердечно-сосудистой системы), проте­кающих на фоне нарушений липидного обмена (атеросклеро­за). Рациональное применение гиполипидемических средств может оказать существенное влияние на прогноз этих заболе­ваний. Подбор наиболее подходящих препаратов и их комби­наций производится после определения уровня ХС» ТГ и их носителей в плазме крови больного» установления типа ГЛ. Выбору поможет знание особенностей влияния отдельных групп препаратов на профиль липидов плазмы и их соответст­вия тому или иному типу гиперлипидемии — эти данные обобщены в табл. 87.

В заключение этой главы следует подчеркнуть, что совре­менная гиполипидемическая терапия должна быть направле­на не столько на снижение повышенного общего ХС» сколько на понижение повышенного уровня атерогенных «плохих» ЛПНП и по возможности — повышение уровня антттероген- ных «хороших» ЛПВП. Лечение должно проводиться на фоне устранения факторов риска (курения, злоупотребления алко­голем, гиподинамии) в сочетании со специально разработан­ной для больного диетической терапией.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 524 | Нарушение авторских прав