АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Этиология и патогенез. Синдром Бругада наследуется по аутосомно-доминантному типу

Синдром Бругада наследуется по аутосомно-доминантному типу. На сегодняшний день найдено несколько генов, мутации в которых приводят к развитию синдрома.

В 1998 году было установлено значение мутаций в гене, кодирующем α-субъединицу натриевых каналов сердечной мышцы (SCN5A). Описано более 100 различных мутаций гена SCN5A, их обнаруживают примерно у 15–20 % пациентов с синдромом Бругада, а также у пациентов с другими первичными «электрическими» болезнями сердца с высоким риском внезапной смерти — при одном из вариантов синдрома удлиненного интервала QT и синдроме Ленегра.

Если мутантный аллель гена SCN5A не транслируется вовсе (из-за образования укороченной мРНК или преждевременного появления стоп-кодона), это приводит к тому, что для части синтезируемых натриевых каналов не хватает α-субъединиц. Подобные «не полные» каналы остаются в эндоплазматическом ретикулуме и не экспрессируются на поверхность клетки.

Если же мутантный аллель транслируется, но образуется α-субъединица «неправильной» формы, это может вызвать:

1) смещение фаз активации, инактивации и реактивации потенциал и времязависимых натриевых каналов при генерации потенциала действия;

2) увеличение времени, в течение которого натриевые каналы находятся в состоянии промежуточной инактивации;

3) ускорение их инактивации.

Инактивация — способность ионного канала через некоторое время после своего открытия автоматически понижать свою проницаемость даже в том случае, когда открывший их активирующий фактор продолжает действовать.

Все это приводит к снижению трансмембранного натриевого тока и преждевременной реполяризации кардиомиоцитов. На некоторых участках эпикарда происходит потеря вершины ПД с характерной «вырезкой» в начале фазы плато, при том, что в эндокарде ПД имеет нормальную величину (см. рисунок 1Б). В результате происходит рассинхронизация реполяризации на различных участках стенки желудочка и одновременно образуется трансмуральный градиент мембранных потенциалов, что на ЭКГ проявляется подъёмом сегмента ST, образуется так называемая J-волна. При описании ЭКГ пациентов эту картину обычно называют седловидной элевацией сегмента ST. Далее происходит удлинение эпикардиального ПД. Из-за этого направления распространения волны реполяризации в стенке правого желудочка и трансмурального градиента мембранных потенциалов меняются на противоположные. На ЭКГ это отражается в еще большем подъеме сегмента ST и инверсии зубца T (см. рисунок 1В). Задержка развития нового ПД в эпикарде также может приводить к инверсии зубца Т.

Рисунок 1. Сопоставление ПД в стенке правого желудочка и ЭКГ в норме и при синдроме Бругада

Дальнейшее нарушение баланса трансмембранных токов приводит к тому, что в некоторых участках эпикарда купол ПД не образуется, и фаза реполяризации значительно сокращается; в то же время на соседних участках эпикарда и в эндокарде купол ПД сохранен. Так образуется «уязвимое окно», то есть нормальный по длительности ПД может вызвать преждевременное развитие нового ПД на тех участках, где слишком рано произошла реполяризация мембран клеток (см. рисунок 1Г и 1Д). Такая экстрасистола может вызвать желудочковую тахикардию и/или фибрилляцию желудочков по механизму re-entry (см. рисунок 2).

Рисунок 2. Эпизоды полиморфной желудочковой тахикардии «torsade de pointes» (TdeP), зарегистрированные во время холтеровского мониторирования у двух пациентов (A и B) с синдромом Бругада

Развитие желудочковых тахиаритмий при синдроме Бругада провоцируется активацией парасимпатической или торможением симпатической нервной системы.

По результатам биопсии у пациентов с синдромом Бругада была отмечена четкая корреляция между выраженностью клинической картины и снижением количества натриевых каналов: если повреждено менее 25 % каналов, ЭКГ-паттерн и нарушения ритма наблюдаются только после введения блокаторов натриевых каналов; если количество «рабочих» натриевых каналов у пациента снижено более чем на 25 % от нормы, очень высок риск внезапной смерти.

В 2006 году установили, что к развитию синдрома Бругада также приводят мутации в глицерол-3-фосфатдегидрогеназа-1-подобном гене (GPD1L), которые тоже вызывают снижение суммарного трансмембранного натриевого тока в кардиомиоцитах. А в 2007 — что синдром может развиться в результате мутаций в генах, кодирующих α1- (CACNA1C) и β- (CACNB2b) субъединицы кальциевых каналов L-типа. Патогенез синдрома при этих мутациях уточняется.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 523 | Нарушение авторских прав