АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Результаты клиничесих исследований с применением дабигатрана

Прочитайте:
  1. V2: МЕТОДЫ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
  2. V2: МЕТОДЫ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
  3. VII. Основные направления исследований
  4. АНАЛИЗ ПОСЛЕДНИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ПОИСКУ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ
  5. Анализ результатов исследований (публикаций)
  6. Анатомические и физиологические основы гистопатологических и электрофизиологических исследований
  7. Анатомия и ее место в ряду биологических дисциплин. Значение анатомии для медицины. Методы анатомических исследований.
  8. Анестезиологическое обеспечение реконструктивных и пластических операций с применением микрохирургической техники
  9. Б) перед применением инструмент прополоскать в дистиллированной воде.
  10. Ближайшие и отдаленные результаты операции кесарева сечения

 

В настоящее время проведено 5 клинических исследований оценивающих эффективность и безопасность применения дабигатрана для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий у травматологических пациентов после тотального протезирования тазобедренного или коленного суставов. По результатам исследований препарат был одобрен в Европе для тромбопрофилактики у этой группы пациентов (68).

 

В исследовании BISTRO I (Boeringer Ingelheim Study in Thrombosis) (57) оценивалась безопасность различных доз дабигатрана после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. В открытое, многоцентровое (11 центров в Швеции и 7 в Норвегии) исследование было включено 314 пациентов в возрасте не моложе 18 лет и с весом тела более 40 кг. Первая доза давалась через 4-8 часов после хирургической операции, затем ежедневно в увеличивающейся дозе: 12,5, 25, 50, 100, 150, 200, 300 мг дважды в день и 150 и 300 мг 1 раз в день. Длительность лечения составила от 6 до 10 суток. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 4-6 недель после операции.

 

Снижение частоты венозных тромбозов было отмечено при использовании всех доз дабигатрана. Максимальное снижение частоты венозных тромбозов было отмечено, начиная с дозы 150 мг 1 раз в сутки при которой общее количество венозных тромбозов составило 9,5%. Средняя частота венозных тромбозов была низкой и составила 12,4%. Больших кровотечений в исследовании отмечено не было. При использовании дабигатрана в дозе 600 мг. в сутки отмечалось увеличение частоты малых кровотечений. Результаты исследования показали, что дабигатран в дозе 12,5-300 мг дважды в день эффективен в профилактике венозных тромбозов у пациентов высокого риска, перенесших тотальное протезирование тазобедренного сустава.

 

В многоцентровом (60 центров в Европе и 2 центра в Южной Африке), рандомизированном, двойном слепом исследование BISTRО II (58) было включено 1464 пациента. Проводилось сравнение дабигатрана в дозе 50, 150 и 225 мг дважды в сутки и 300 мг 1 раз в сутки (1070 пациентов) с эноксапарином 40 мг подкожно 1 раз в сутки (394 пациента). Первый раз, дабигатран назначался через 1-4 часа после хирургического вмешательства, эноксапарин назначался вечером накануне хирургического вмешательства. Антикоагулянтная терапия продолжалась 6-10 суток после хирургического вмешательства. Наблюдение продолжалось в течении 4-6 недель после операции. Частота венозных тромбозов при лечении дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в день или 300 мг 1 раз в день. была ниже чем при лечении эноксапарином (17,4% против 24%, р=0,04) у как у пациентов с тотальным протезированием тазобедренного сустава, так и с протезирование коленного сустава. Различий в частоте ВТ не было при применении дабигатрана в дозе 50 мг дважды в день и эноксапарина. В зависимости от времени назначения максимальное снижение частоты ВТ было отмечено при назначении дабигатрана через 2 часа после операции (р=0,0005). При использовании дабигатрана в дозе 300 мг в сутки и выше было отмечено недостоверно большее количество кровотечений по сравнению с эноксапарином. Частота кровотечений не зависела от времени назначения дабигатрана поле операции. Исследование продемонстрировало эффективность дабигатрана в дозе 100-300 мг в сутки, причем эффективность дабигатрана была выше, чем у эноксапарина.

 

В многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование RE-NOVATE (The Prevention of Venous Thromboembolism after Total Hip Replacement) (59) было включено 3494 пациента. Проводилось сравнение эффективности и безопасности использования дабигатрана и эноксапарина для профилактики ВТ у пациентов с тотальным протезирование тазобедренного сустава. Дабигатран назначался в дозе 200 мг или 150 мг 1 раз в день, первая доза назначалась через 1-4 часа после операции. У гемодинамически нестабильных пациентов дабигатран назначался на следующий день после операции в полной дозе, вторая доза давалась через 12 часов, затем препарат назначался в обычном режиме 1 раз в сутки. Эноксапарин назначался в дозе 40 мг подкожно 1 раз в день, первая доза вводилась вечером накануне операции.

 

Лечение антикоагулянтами продолжалось в течении 28-35 суток в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по профилактике ВТ при протезировании тазобедренного сустава. Разрешалось назначение аспирина, ингибиторов циклооксигеназы, дополнительное использование компрессионного трикотажа. Первичными точками были случаи тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболий легочной артерии и все летальные случаи. Венозные тромбобоэмболии и летальность при использовании дабигатрана в дозе 220 мг составила 6%, в дозе 150 мг 8,6%, эноксапарина 6,7%. Частота больших кровотечений была 2%, 1,3% и 1,6% соответственно. Частота побочных эффектов: тошнота, рвота, запоров также не различались и составили 6%. 8% и 6% соответственно. Частота повышения трансаминаз более 3-х нормальных значений была ниже при применении дабигатрана и составила 3% как при использовании дозы 220 мг, так и 150 мг. и 5% при применении эноксапарина. Разница не была статистически достоверна. Частота острых коронарных событий также не различалась и составила для дабигатрана 220 мг 5 случаев, 150 мг 8 случаев, эноксапарина 9 случаев. Таким образом, дабигатран и эноксапарин имели сравнимую эффективность и безопасность. Удлинение сроков применения дабигатрана до 28-35 суток приводило к снижению частоты дистальных ВТ на 50% без существенного увеличения побочных эффектов.

.

Mногоцентровоe, рандомизированноe, двойноe слепоe исследовании RE-MODEL (Tnromboembolism Prevention after Khee Surgery) (60) сравнивалo эффективность и безопасность применения дабигатрана в дозе 150 мг и 220 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки для профилактики ВТ у пациентов перенесших протезирование коленного сустава. Дизайн исследования и первичные точки были аналогичны исследованию RE-NOVATE. Первая доза дабигатрана назначалась через 1-4 часа после операции, а эноксапарина вечером накануне операции. Минимальный срок назначения препаратов был 6-10 суток. Длительность назначения препаратов продлевалась максимально до 3-х месяцев по решению лечащих врачей в соответствии с клиническими рекомендациями.

 

Суммарная частота тромбозов глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболий легочной артерии и общей летальности составила для дабигатрана 200 мг 36,4%, 150 мг 40,5%, эноксапарина 37,7%. Разница была статистически недостоверна. Частота кровотечений, побочных эффектов также не различалась между группами. Полученные результаты показали сравнимую эффективность и безопасность дабигатрана в дозе 150 и 220 мг и эноксапарина в дозе 40 мг для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий у пациентов после протезирования коленного сустава.

 

В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании RE-MOBILIZE (Dabigatran versus Enoxaparin in Prevention Venous Thromboemboilism Following Total Knee Arthroplasty) (61) сравнивалась эффективность и безопасность применения дабигатрана в дозе 150 мг и 220 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 30 мг 2 раза в сутки подкожно для профилактики ВТ у пациентов перенесших протезирование коленного сустава. В исследование было включено 2615 пациентов. Первичной точкой являлась сумма проксимальных и дистальных тромбозов глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболий легочной артерии и летальных случаев. Первичной точкой по оценке безопасности была принята частота больших кровотечений. Первая доза дабигатрана назначалась через 6-12 часов после операции. Первая доза эноксапарин вводилась за 12-24 часа до оперативного вмешательства. Разрешался дополнительный прием ингибиторов протонной помпы и аспирина в дозе, не превышающей 160 мг. По результатам исследования сумма проксимальных и дистальных тромбозов глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболий легочной артерии и летальных случаев составила для группы пациентов получавших 220 мг дабигатрана - 31,1%, 150 мг дабигатрана - 33,7% и эноксапарина - 25,3%. Суммарная частота венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий в группах не различалась. Однако частота больших кровотечений была выше в группе эноксапарина (1,4% против 0,6% в обеих группах дабигатрана).

 

 

Рандомизированное, двойное слепое исследование PETRO (The Dabigatran with or without Concomitant Aspirin Compared with Warfarin Alone in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation) (65) проводилось в 53 центрах Дании и Нидерландов и включало 502 пациента. Цель исследования определение безопасной дозы дабигатрана у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии. Средняя продолжительность мерцательной аритмии у пациентов составила 4 года. Кроме того, критериями обязательными включения являлись наличие ИБС и одного из перечисленных факторов: артериальная гипертензия, диабет, сердечная недостаточность, ишемический ОНМК или возраст старше 75 лет. Продолжительность исследования составила 12 недель. Дабигатран в дозе 50, 150, 300 мг дважды в день в виде монотерапии сравнивался с комбинацией дабигатрана в той же дозе в сочетании с аспирином в дозе 81-325 мг в день и варфарином в дозе поддерживающей МНО на уровне 2,)-3,0. Плазменная концентрация дабигатрана, показатели коагуляции АЧТВ и D-димер, а также печеночные показатели определялись через 1, 2, 4, 8 и 12 недель.

 

Первичной точкой была принята частота больших или клинически значимых кровотечений. Случаи больших кровотечений были отмечены только в группе дабигитрана 300 мг в сочетании с аспирином, в связи с чем у пациентов в этой группе аспирин был отменен. Повышение аминотрансфераз (АСТ, АЛТ) более 3-х норм было отмечено у 0,9% пациентов. В группе варфарина повышение АЛТ выше нормы отмечалось у 10% пациентов. Продолжительность исследования было увеличено и сейчас завершается третья фаза этого исследования, названная RE-LY (the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) (63).Результаты исследования должны быть известны в начале сентября 2009 года.

 

Кроме того, в настоящее время проводятся еще 2 исследования. Одно из них RE-MEDY (Secondary Prevention of Venous Thrombo Embolism) - сравнение эффективности и безопасности применения дабигатрана и варфарина у пациентов с рецидивирующей ТЭЛА. Второе - RE-COVER (Efficacy and Safety of Dabigatran Compared to Warfarin for 6 month Treatment of Acute Simptomatic Venous Thromboembolism) (64) - сравнение дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в день и варфарина (целевое МНО 2,0-3,0) при раннем лечении венозных тромбоэмболий. Исследования должны быть закончены в 2009 году.

 

 

Заключение

По результатам проведенных исследований было показано, что назначение дабигатрана 2 раза в сутки в суммарной дозе 100-300 мг обладает высокую эффективность и безопасность при профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболий у пациентов перенесших протезирование коленного или тазобедренного сустава. Препарат не влияет на интраоперационную кровопотерю, т.к назначается уже после операции. При использовании дабигатрана не было ни одного случая аутоиммунной тромбоцитопении. Эффективность дабигатран в дозе 150 и 220 мг 1 раз в сутки per os и эноксапарин в дозе 40 мг 1 раз в сутки подкожно имели сопоставимую эффективность и безопасность при профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболий у пациентов после операций по протезированию коленного и тазобедренного суставов. Увеличение дозы эноксапарина до 30 мг 2 раза в сутки имеет тенденцию к повышению эффективности лечения и увеличению частоты больших кровотечений. Проведенные исследования показали наличие большого количества бессимптомных дистальных тромбозов глубоких вен нижних конечностей у пациентов после тотального протезирования коленного и тазобедренного суставов.

 

При назначении антикоагулянтов хирург всегда опасается геморрагических осложнений от проводимого лечения, особенно повышенной кровопотери во время операции.

Новый оральный антикоагулянт – прямой ингибитор тромбина дабигатран (Прадакса) назначается после операции, поэтому не влияет на интраоперационную кровопотерю и не требует лабораторного контроля. Препарат обладает высоким профилем безопасности, делающий профилактику венозных тромбозов и тромбоэмболий более легкой, безопасной и предсказуемой, открывает новую эру в проведение антикоагулянтной терапии у разных категорий пациентов, в первую очередь, у пациентов после больших травматологических операций.

 

 

Литература.

  1. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:204-33.
  2. Hirsh J, O´Donnell M, Eikelboon JW. Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances. Circulation 2007;116:552-60.
  3. Hirsch J, Dalen J, Anderson DR, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001:119(suppl 1):S8-21.
  4. Hirsh J,Anand SS,Halperin JL,Fuster V.Guide to anticoagulant therapy:heparin:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association.Circulation 2001;103:2994-3018.
  5. Hirsh J,Fuster V,Ansell J,Halperin JL.American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy.Circulation 2003;107:1692-711.
  6. Fagher B, Lundh B. Heparin treatment of deep vein thrombosis: effects and complications after continuous or intermittent heparin administration. Acta Med Scan d. 1981;210:357–361.
  7. Mant MJ, O’Brien BD, Thong KL, et al. Haemorrhagic complications of heparin therapy. Lance t. 1977;1:1133–1135.
  8. Warkentin TE. Heparin-induced skin lesions. Br J Haemato l. 1996;92:
  9. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfrac-tionated heparin. N Engl J Me d. 1995;332:1330 –1335.
  10. Warkentin TE,Greinacher A.Heparin-induced thrombocytopenia:recognition, treatment,and prevention:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.Chest 2004;126: Suppl 3:311S-337S.[Erratum,Chest 2005; 127:416.].
  11. .Griffiths E, Dzik WH. Assays for heparin-induced thrombocytopenia. Transfus Me d. 1997;7:1–11.
  12. Lubenow N,Eichler P,Lietz T,Farner B,Greinacher A.Lepirudin for prophylaxis of thrombosis in patients with acute isolated heparin-induced thrombocytopenia:an analysis of 3 prospective studies.Blood 2004;104:3072-7.
  13. Lewis BE,Wallis DE,Berkowitz SD,et al.Argatroban anticoagulant therapy in pa-tients with heparin-induced thrombocytopenia.Circulation 2001;103:1838-43.
  14. Lewis BE,Wallis DE,Leya F,Hursting MJ,Kelton JG.Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia.Arch Intern Med 2003;163:1849 56.
  15. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Me d. 1988;318: 1162–1173.
  16. Kakkar VV, Corrigan TP, Fossard DP. Prevention of fatal postoperative pulmonary embolism by low doses of heparin: an international multi-centre trial. Lance t. 1975;2:45–51.
  17. Buller HR,Agnelli G,Hull RD,Hyers TM,Prins MH,Raskob GE.Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:Suppl 3:401S-428S.
  18. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, et al, for the Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1695-702.
  19. Powers PJ, Gent M, Jay RM, et al. A randomized trial of less intense postoperative warfarin or aspirin therapy in the prevention of venous thromboembolism after surgery for fractured hip. Arch Intern Me d. 1989;149:771–774.
  20. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Me d. 1997;337:
  21. Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Buller HR, et al. Low-molecular-weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta-analysis. Lance t. 1992;340:152–156.
  22. Leclerc JR, Geerts WH, Desjardins L, et al. Prevention of deep vein thrombosis after major knee surgery: a randomized, double-blind trial Pharmaco l. 1988;28:609 –618.
  23. Leclerc JR, Geerts WH, Desjardins L, et al. Prevention of venous thromboembolism (VTE) after knee arthroplasty: a randomized double-blind trial comparing enoxaparin with warfarin sodium. Ann Intern Me d. 1996;124:619 –626.
  24. Turpie AGG, Levine MN, Hirsh J, et al. A randomized controlled trial of a low molecular weight heparin (enoxaparin) to prevent deep vein thrombosis in patients undergoing elective hip surgery. N Engl J Me d. 1986;315:925–929.
  25. Hoek JA, Nurmohamed MT, Hamelynck KJ, et al. Prevention of deep vein thrombosis following total hip replacement by low molecular weight heparinoid. Thromb Haemos t. 1992;67:28 –32.
  26. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. Prevention of deep vein thrombosis after elective hip surgery: a randomized trial comparing low molecular weight heparin with standard unfractionated heparin. Ann Intern Me d.
  27. Colwell CW, Spiro TE, Trowbridge AA, et al. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep venous thrombosis after elective knee arthroplasty: Enoxaparin Clinical Trial Group. Clin Ortho p. 1995;321:19 –27.
  28. Fauno P, Suomalainen O, Rehnberg V, et al. Prophylaxis for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a comparison between unfractionated and low-molecular-weight heparin. J Bone Joint Surg A m. 1994;76A:1814–1818.
  29. RD Heparin Arthroplasty Group. RD heparin compared with warfarin for prevention of venous thromboembolic disease following total hip or knee arthroplasty. J Bone Joint Sur g. 1994;76A:1174–1185.
  30. Spiro TE, Johnson GJ, Christie MJ, and the Enoxaparin Clinical Trial Group. Efficacy and safety of enoxaparin to prevent deep venous thrombosis after hip replacement surgery. Ann Intern Me d. 1994;121: 81–89.
  31. Heit JA, Berkowitz SD, Bona R, for the Ardeparin Athroplasty Study Group. Efficacy and safety of low molecular weight heparin (Ardeparin sodium) compared to warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement surgery: a double-blind dose-ranging study. Thromb Haemos t. 1997;77:32–38.
  32. Hull R, Raskob G, Pineo G, et al. A comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with warfarin sodium for prophylaxis against deep-vein thrombosis after hip or knee implantation. N Engl J Me d. 1993;19:1370 –1376.
  33. Hamulyak K, Lensing AW, van der Meer J, et al, for the Fraxiparine Oral Anticoagulant Study Group. Subcutaneous low-molecular weight heparin or oral anticoagulants for the prevention of deep-vein thrombosis in elective hip and knee replacement? Thromb Haemos t. 1995;74:1428 –1431.
  34. Geerts WH, Code KI, Jay RM, et al. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Me d. 1994;331: 1601–1606.
  35. Geerts WH, Jay RM, Code KI, et al. A comparison of low-dose heparin with low-molecular-weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Me d. 1996;335: 701–707.
  36. Fenyvesi T,Jorg I,Harenberg J.Monitoring of anticoagulant effects of direct thrombin inhibitors.Semin Thromb Hemost 2002;28:361-8.
  37. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists. Chest 2008;133:160S-98.
  38. Nutescu EA, Wittkowsky AK. Direct thrombin inhibitors for anticoagulation. Ann Pharmacother 2004;38:99-109.
  39. Reynolds KK, Valdes R, Hartung BR, Linder MW. Individualizing warfarin therapy. Personalized Med 2007;4:11-31.
  40. Spinler SA, Wittkowsky AK, Nutescu EA, Smythe MA. Anticoagulation monitoring part 2: unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin. Ann Pharmacother 2005;39:1275-85.
  41. Turpie GGA, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, for the Steering Committee of the Pentasaccharide Orthopedic Prophylaxis Studies. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of four randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002;162:1833-40.
  42. Di Nisio M, Middeldrorp S, Buller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005;353:1028-40.
  43. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al, for the Record 2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a doubleblind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372: 31-9.
  44. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, et al, for the Apixaban Investigators. A phase II randomized, doubleblind, eight-arm, parallel-goup, dose-response study of apixaban, a new oral factor Xa inhibitor for the prevention of deep vein thrombosis in knee replacement surgery [abstract]. Blood 2006;108:abstract 574.
  45. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO study). Am J Cardiol 2007;100: 1419-26.
  46. Hauel NH, Nar H, Priepke H, Ries U, Stassen JM, Wienen W. Structure-based dosing of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors. J Med Chem 2002:45:1757-66.
  47. Boehringer Ingelheim GmbH. Pradaxa (dabigatran etexilate) home page, 2008. Available from http:// pradaxa.com/HCP/Home/index.htm. Accessed June 1, 2008.
  48. Huntington JA, Baglin TP. Targeting thrombin: rational drug design from natural mechanisms. Trends Pharmacol Sci 2003;24:589-95.
  49. Xiao Z, Theroux P. Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentrations and comparisons with a low-molecular-weight heparin and with a direct thrombin inhibitor. Circulation 1998;97:251-6.
  50. Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Reseski K, Kornicke T. Coadministration of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate and atorvastatin has little impact on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of either drug [abstract]. J Thromb Haemost 2007;5(suppl 2):abstract P-W.671.
  51. Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Reseski K, Kornicke T. Coadministration of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate and diclofenac has little impact on the pharmacokinetics of either drug [abstract]. J Thromb Haemost 2007;5(suppl 2):abstract P-T-677.
  52. Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Reseski K, Kornicke T. No interaction of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate and digoxin [abstract]. J Thromb Haemost 2007;5(suppl 2):abstract P-W.672.
  53. Liesenfeld KH, Schafer HG, Troconiz IF, Tillmann C, Eriksson BI, Stangier J. Effects of the direct thrombin inhibitor dabigatran on ex vivo coagulation time in orthopaedic surgery patients: a population model analysis. Br J Clin Pharmacol 2006;62:527-37.
  54. Stangier J, Eriksson BI, Dahl OE, et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005;45:555-63.
  55. Stangier J, Rathgen K, Stahl H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303.
  56. Troconiz IF, Tillmann C, Liesenfeld KH, Schafer HG, Stangier J. Population pharmacokinetic analysis of the new oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate (BIBR 148) in patients undergoing primary elective total hip replacement surgery. J Clin Pharmacol 2007;47:371-82.
  57. Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004;2: 1573-80.
  58. Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR, et al, for the BISTRO II Study Group. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost 2005;3:103-11.
  59. Eriksson BL, Dahl OE, Rosencher N, et al, for the RENOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370:949-56.
  60. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement; the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178-85.
  61. Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, et al, for the REMOBILIZE Writing Committee. The oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs the North American enoxaparin regimen for the prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery [published online ahead of print April 14, 2008]. J Arthroplasty. Available from http://www.sciencedirect.
  62. Hughes S. Phase 3 results for new oral anticoagulants in DVT prevention [online exclusive article]. Heartwire July 12, 2007. Available from http://www.theheart.org
  63. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Randomized evaluation of long term anticoagulant therapy (RE-LY) comparing the efficacy and safety of two blinded doses of dabigatran etexilate with open label warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation: ClinicalTrials.gov identifier NCT00262600. Available from http:// clinicaltrials.gov.
  64. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin for six month treatment of acute symptomatic venous thromboembolism. A phase III, randomised, double blind, parallel-group study of the efficacy and safety of oral dabigatran etexilate (150 mg bid) compared to warfarin (INR 2.0-3.0) for 6 month treatment of acute symptomatic venous thromboembolism, following initial treatment (5-10 days) with a parenteral anticoagulant: ClinicalTrials.gov identifier NCT00291330. Available from http://clinicaltrials.gov.
  65. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Long-term, open-label follow-up treatment of patients with atrial fibrillation who have been previously treated with BIBR 1048 in the PETRO trial (trial 1160.20): PETRO extension trial (PETRO-Ex). ClinicalTrials.gov identifier NCT00157248. Available from http://clinicaltrials.gov.
  66. Pechlaner C. Dabigatran versus enoxaparin after total hip replacement [letter and author reply]. Lancet 2007;370:2002-4.
  67. Raskob GE, Hirsh J. Controversies in timing of the first dose of anticoagulant prophylaxis against venous thromboembolism after major orthopedic surgery. Chest 2003;124:379-85.
  68. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Dabigatran approved in Europe for thromboprophylaxis following hip or knee replacement surgery [online exclusive article]. Doctors Guide, DGNews March 27, 2008. Available from http://www.docguide.com/news/

 

 

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 784 | Нарушение авторских прав


1 | 2 | 3 | 4 |

При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.006 сек.)