АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизм действия. Несмотря на широкое применение, механизм действия НПВС долгое время оставался неизученным

Несмотря на широкое применение, механизм действия НПВС долгое время оставался неизученным. Считалось, что ацетилсалициловая кислота нарушает окислительное фосфорилирование и угнетает синтез ряда ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков. Однако эти эффекты проявлялись в концентрациях препарата гораздо выше терапевтической и не были связаны с его противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Наиболее важный механизм НПВС связан с угнетением синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) и липооксигеназы (ЛОГ) — ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота входит в состав мембранных фосфолипидов и высвобождается под влиянием фермента фосфолипазы А₂. ЦОГ и ЛОГ катализируют дальнейшее превращение арахидоновой кислоты. К продуктам их метаболизма относятся циклические эндоперекиси, простагландины (ПГ), тромбоксан (ТХА₂), лейкотриены (ЛТ) и др. ПГ вырабатываются многими клетками и относятся к числу важнейших паракринных и аутокринных медиаторов.

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е₂ и ПГ-I₂);

б) катализируют высвобождение других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина и др.). Провоспалительные эффекты ПГ потенцируются действием свободных радикалов, образующихся при ферментативном окислении арахидоновой кислоты. Активация свободнорадикального окисления (СРО) способствует высвобождению лизосомальных ферментов, что приводит к дальнейшей деструкции клеточных мембран, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е₂).

Тромбоксан является фактором агрегации тромбоцитов, сужает сосуды. Простациклин, образующийся из поврежденной сосудистой стенки, уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, расширяет сосуды.

Известно существование двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 является структурным ферментом, синтезируется в большинстве клеток здорового организма (исключая эритроциты) и катализирует образование физиологичных ПГ, тромбоксана и простациклина, которые занимают важное место в регуляции ряда физиологических процессов в организме, таких как защита слизистой ЖКТ, обеспечение почечного кровотока, регуляция сосудистого тонуса, свертывания крови, костный метаболизм, рост нервной ткани, беременность, процессы регенерации и апоптоза.

ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 (поражение ЖКТ, нарушения почечного кровотока и агрегации тромбоцитов и др.). Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

Предполагается также существование еще одной изоформы ЦОГ — ЦОГ-3. Предполагаемая ЦОГ-3 экспрессируется в головном мозге, также влияет на синтез ПГ и играет роль в развитии боли и лихорадки. Однако в отличие от других изоформ не оказывает влияния на развитие воспаления.

Различные представители НПВС отличаются не только по химическому строению и особенностям фармакодинамики, но и по степени влияния на различные изоформы ЦОГ. Например, ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен ингибируют ЦОГ-1 в большей степени, чем ЦОГ-2. Наиболее широко применяемый НПВС диклофенак в одинаковой степени угнетает оба изофермента. К селективным или избирательным ингибиторам ЦОГ-2 относят нимесулид, мелоксикам, набуметон. однако необходимо учитывать, что с повышением дозы их селективность в значительной степени ослабляется. Высокоселективными или специфическими ингибиторами ЦОГ-2 являются коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикокосиб и др. Активность ЦОГ-3 ингибируется ацетаминофеном (парацетамолом), который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Дата добавления: 2015-01-12 | Просмотры: 599 | Нарушение авторских прав