АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Этиология лейкозов

Вопрос об этиологии лейкозов, как и других опухолей, сводится к определению наследственных или приобретенных условий, способствующих возникновению опухоли, с одной стороны, и выяснению непосредственного события, запускающего одну клетку в безграничную пролиферацию - с другой.

В группе лейкозов человека встречаются опухоли, закономерно возникающие под влиянием очевидных мутагенов (некотоые острые лейкозы, хронические миелозы) и опухоли, не индуцируемые ими (хронические лимфопролиферативные заболевания), но нередко наследуемые. Нет оснований искать единый ключ к этиологии лейкозов.

Роль ионизирующей радиации. Увеличение частоты хронического миелоидного и острых лейкозов от воздействия ионизирующей радиации обнаружено в Японии.

В качестве второго заболевания хронический миелолейкоз описан при лимфогрануломатозе, пролеченном облучением; у детей, больных острым лимфобластным лейозом, которым с профилактической целью облучали голову.

При воздействии ионизирующей радиации обнаруживается учащение случаев острого миелобластного лейкоза во всех возрастных группах, острого лимфобластного лейкоза – в группе от 2 до 19 лет. Дозовую зависимость демонстрирует большая частота этих лейкозов у лиц, находящихся на расстоянии до 1500 м от эпицентра взрыва.

Весьма поучительна частота острых лейкозов среди больных спондилёзом, которым с целью обезболивания облучают позвоночник.

Достаточно отчётливо выявляется роль радиоактивных изотопов в лейкозогенезе. Например, к учащению острых лейкозов и хронического миелолейкоза ведёт применение торотраста, радиоактивного йода.

Таким образом, анализ радиационных причин возникновение лейкозов показывает, что существует отчётливая зависимость частоты хронического миелолейкоза, острого миелобластного лейкоза, острого эритромиелоза, острого лимфобластного лейкоза детского возраста от дозы воздействия ионизирующей радиации. При всех этих лейкозах доказана возможность прямого участия радиационного повреждения хромосом в развитии опухоли, имели специфические радиационные повреждения. Вместе с тем обнаружена связь частоты индуцируемых лейкозов и возраста облучающихся: острый лифобластный лейкоз возникает под влиянием радиации у лиц моложе 19 лет; миелобластный – преимущественно у облучённых в возрасте 30 – 44 лет; хронический миелоз имеет два пика – в возрасте 30-44 лет и в группе до 9 лет.

Роль химических мутагенов. Возможность повышения частоты лейкозов среди лиц, подвергшихся воздействию бензола, известна давно. Вполне логично допустить, что и другие химические факторы являются мутагенами и индуцируют развитие лейкозов. Однако такие факты стали накапливаться только в последнее время, когда начали публиковать ранее не наблюдающиеся случаи острого миелобластного лейкоза у больных хроническими лимфопролиферативными лейкозами, леченных цитостатическими препаратами.

Химическими мутагенами, индуцирующими острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран, метотрексан, циклофосфан. Наряду с этими препаратами цитостатического направления, препаратом, индуцирующим развитие острого миелобластного лейкоза, оказался и левомицетин. Большое число наблюдение острого миелолейкоза в качестве второй болезни касается ревматоидного артрита и других заболеваний, когда с иммунодепрессивной целью применяются цитостатики.

Вместе с тем в этой группе явно индуцируемых мутагенами лейкозов выявлены отчётливые черты своеобразия. Так называемые вторичные лейкозы, т.е. вызванные действием цитостатиков или их комбинацией с облучением, отличаются от аналогичных нелимфобластных острых лейкозов редкостью ремиссий, быстротой лечения и отсутствием 5-й и 7-й хромосом или их делеций в лейкозных клетках.

Роль вирусов. К настоящему времени существует большой экспериментальный материал по возможной вирусной природе лейкозов у животных. В процессе экспериментальных исследований были выявлены вирусные онкогены – гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в её геном. Идентичность вирусных онкогенов клеточным онкогенам, найденных в опухолевых клетках (в том числе и лейкозных) животных и человека даёт основание предполагать, с одной стороны, связь онкогенов с опухолевым ростом, с другой – связь некоторых вирусов с лейкозогенезом. У мышей и обезяьян получены некоторые формы лейкозов, где роль этиологического фактора играет вирус. Для человеческих лейкозов таких данных нет.

Вместе с тем при такой форме опухоли человека, как лимфома Беркитта, можно с определённой уверенностью говорить о роли вируса Эпштейна-Барр в онкогенезе в качестве фактора, оказывающегося провокатором повышенной пролиферации лимфатических клеток (но их ДНК не туморогенно). При этом лимфоидные клетки повышенно мутируют и в них возникают специфические мутации, приводящие к развитию лимфомы.

В 1982 году был выделен ретровирус от больного Т-клеточным лейкозом и назван человеческим Т-клеточным вирусом I –HTLV-I. В настоящее время этот вирус и антитела к нему выделяют от больных лейкозом, медицинского персонала. Как и другие ретровирусы (HTLV-II, выделенный от больных волосатоклеточным лейкозом, HTLV-III или HIV, вызывающий СПИД), вирус Т-клеточного лейкоза человека с помощью реверсивной транскриптазы способствует внедрению вирусного генома в ДНК клетки хозяина, в результате чего клетка получает новую генетическую информацию, вызывающую непрерывную пролиферацию клетки без дифференцировки. Однако не всякое присутствие вируса сопровождается образованием лейкозного клона.

Нет оснований отрицать возможную роль вируса как мутагена в лейкогенезе человека. Как мутаген вирус не является специфическим фактором. В пользу вирусной природы лейкозов приводятся случаи так называемого горизонтального распространения лейкозов в отдельных семьях, когда лейкозами (чаще разными) заболевают некровные родственники или соседи. Объяснение подобных явлений с позиции «заразности» кажется наиболее простым. Однако не следует сбрасывать со счётов воздействие мутагенных факторов, которые могли действовать в доме или помещении, где проживали эти люди.

Роль вирусов обсуждается при рецидиве лейкоза из донорских клеток при трансплантации костного мозга у больных острым лейкозом, хроническим миелозом. Поскольку сохраняется форма лейкоза и тип хромосомной перестройки то, вероятно, речь идёт о переносе ДНК лейкозной клетки в геном донорской клетки.

Роль наследственности. Лейкоз может возникнуть в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменениями или без изменений хромосом.

Особый интерес представляют наследственные заболевания, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но предполагают к развитию лейкозов.

Прежде всего, это наследственные болезни со спонтанными разрывами хромосом: болезни Дауна, Блюма, Фанкони, Клайнфельтера, Тернера, болезни не расхождения пар хромосом 8,9 или 13-14 и другие. Ещё до введения в практику хромосомного анализа Кривит и Гуд (1984 г.) отметили связь острых лейкозов с синдромом Дауна. В 1961 году была описана трисомия по 21-й паре хромосом, характерная для синдрома Дауна, и отмечено, что частота лейкозов при этом синдроме возрастает в 18-20 раз.

Наследственные болезни с нерасхождением в группе половых хромосом (синдром Клайнфельтера, Тернера) также часто осложняется острыми лейкозами.

В семьях с наследственными хромосомными дефектами, особенно нерасхождением хромосом нередки случаи острого миелобластного лейкоза или хронического миелолейкоза у нескольких членов, т.е. лейкоз может быть и у члена семьи, не имеющего видимого дефекта хромосом.

Наконец, миелоидные лейкозы часты в семьях с разными генетическими дефектами и у лиц с генетическими заболеваниями неопухолевой природы. Например, они описаны при синдроме Морфана, несовершенном остеогенезе, при болезни Гоше. При наследственных болезнях, поражающих костный мозг, вероятность развития миелоидного лейкоза особенно высока.

Острые миелоидные лейкозы и хронический миелолейкоз в семьях с генетическими заболеваниями с хромосомными дефектами и без них отличаются, как правило, неблагоприятным течением – быстрой опухолевой прогрессии и плохим эффектом терапии.

Таким образом, к острым миелолейкозам из клетки предшественницы миелопоэза и хроническому миелолейкозу ведут наследственные болезни, сопровождающие нестабильностью генотипа.

Наследственный генез отдельных случаев хронического лифмфолейкоза, роль этнических особенностей в его развитии, описание случаев рецессивного и доминантного наследования этого лейкоза известны давно. В 1957 году МакМагон и Келлер обратили внимание на несколько большую заболеваемость в США хроническим лимфолейкозом среди евреев – выходцев из Восточной Европы по сравнению с другими выходцами оттуда. Лейкозы из клетки-предшественницы лимфопоэза нередко развиваются при наследственных болезнях, которые связаны с дефектами иммунитета. К таким болезням с известной нестабильностью хромосом и без неё относятся:

а) атаксия-телеангиэктазия;

б) болезнь Вискота-Олдрича;

в) болезнь Братона- агаммаглобулинемия.

При этих наследственных часты лимфосаркомы и острые лимфобластные лейкозы.

Поскольку группа лимфатических лейкозов характеризуется довольно определённой картиной хромосомных нарушений, следует сделать вывод, что наследственные дефекты лимфатической ткани, складывающиеся в определённые клинические синдромы, способствуют повышению мутабельности хромосом лимфатических клеток-предшественниц, на фоне которых возникают специфические мутации, приводящие к развитию лимфатических опухолей.

Показано, что хромосомный аппарат претерпевает многократные повреждения в отдельных нуклеотидах, подвергающихся репарации за счёт системы нуклеаз. Химические мутагены и ионизирующая радиация существенно увеличивают частоту этих спонтанных повреждений. Однако их закрепление в виде мутаций возможно лишь при ошибках репаративных процессов.

У человека известны заболевания, текущие с нарушением продукции фермента эндонуклеазы, ответственную за репарацию нарушений ДНК: пигментная ксеродерма и анемия Фанкони. При этих заболеваниях отмечается существенное частоты новообразований: рак кожи при пигментной ксеродерме, острые лейкозы при анемии Фанкони. По-видимому, именно с этих позиций надо рассматривать независимость возникновения хронических лимфопролиферативных заболеваний от действия известных мутагенов. Можно предполагать, что возникновение этих опухолей связано с повреждением какого-либо очень узкого участка генома. В связи с этим вероятность подобной мутации экзогенного происхождения становится исключительно малой, зато резко возрастает роль генетического предрасположения к повреждению в этом месте. Эти легко повреждаемые участки могут как приобретаться под влиянием мутагена, так и наследоваться.

Завершая раздел по этиологии лейкозов, следует подчеркнуть, что сегодня ещё произносят по традиции фразу «этиология лейкозов неизвестна», тогда как хорошо известны многочисленные мутагенные факторы, вызывающие лейкоз человека, изучены на хромосомном уровне места приложения мутагенов, механизм их повреждающего воздействия.

Уже сегодня понятно, что клональные основы лейкогенеза исключают общие рассуждения о «вирусной этиологии лейкозов», так как вирус, если и участвует в становлении того или иного гемобластоза, то вызывает либо единичный акт мутации, либо заражение многих клеток, которые, будучи повреждёнными и активно пролиферирующими, реализуют мутацию в какой-то одной клетке без обязательного включения вирусной ДНК в геном клетки.

Анализ этиологических факторов лейкогенеза показывает, возникновение каждого случая лейкоза может быть обусловлено преимущественно внешними факторами, или эндогенной предрасположенностью, или комбинацией того и другого – всё это факторы, вызывающие не сам лейкоз, а повышенную мутабельность ткани, на которую они влияют и где позже развивается опухоль. Знание этих факторов помогает правильно организовать профилактику, но никакой роли в терапии гемобластозов не играет.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 1014 | Нарушение авторских прав