АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАТОЛОГИЯ СИГНАЛИЗАЦИИ

Клеточные адаптационные программы включаются в ответ на определенные входные сигналы – биорегуляторы, в качестве которых выступают антитела, гормоны, медиаторы, ионы и нутриенты. Дефицит или отсутствие сигнала может воспрепятствовать включению тех или иных адаптивных программ, что приводит к определенным патологическим последствиям.

Избыток того или иного сигнала заставляет адаптивные программы, включаемые данным регулятором, функционировать излишне интенсивно или аномально долго, что также патогенно. Особый случай представляет достаточно распространенная ситуация, когда клетка ошибочно принимает один сигнал за другой, так называемая мимикрия биорегуляторов, приводящая к серьезным регуляторным расстройствам.

Заболевания, вызванные неправильным использованием клетками своего программного аппарата вследствие неправильной сигнализации, весьма разнообразны. Так, при дефиците инсулина отсутствие входного сигнала не дает возможности использовать программы синтеза инсулинозависимых белков-транспортеров глюкозы, что приводит к нарушению утилизации этого моносахарида инсулинозависимыми тканями.

Разрушение или блокада функций дофаминергических нейронов среднего мозга, иннервирующих хвостатое ядро и путамен, при паркинсонизме приводит к дефициту дофамина в этих подкорковых ядрах и инактивации дофамин-зависимых автоматизмов регуляции движений.

Нехватка или отсутствие иммуноглобулинов сопровождает В-, Т-клеточные и смешанные иммунодефициты. Примером болезни, вызванной дефицитом субстратов, может служить квашиоркор. Дефицит кальция нарушает работу многих внутриклеточных систем, включая кальмодулин-зависимые механизмы и сократительные белки, а также препятствует работе межклеточных медиаторных систем, функция которых связана с каскадным ограниченным протеолизом (например, система фибрина).

Избыток глюкокортикоидов у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга заставляет клетки избирать неадекватные программы метаболической регуляции, что оборачивается усилением липогенеза и глюконеогенеза, отрицательным азотистым балансом, метаболическим алкалозом и даже вызывает запрограммированную клеточную гибель посредством апоптоза (в частности, в лимфоидных органах).

Элементарный избыток субстратов, навязываемых организму при переедании, ведет к ожирению – болезни, которая сейчас «свирепствует» в американской популяции, где более 70% населения страдает избыточным весом.

Особый интерес представляет мимикрия клеточных сигналов, когда рецептор, контролирующий включение тех или иных программ, стимулируется или блокируется нештатным сигналом, ошибочно принимаемым клеткой за гормональный или медиаторный стимул.

Иммунная система организма по роду своей деятельности создает распознающие молекулы, комплементарные тем или иным структурам – иммуноглобулины и цитоплазматические рецепторы лимфоцитов. Поэтому ситуации, связанные с мимикрией сигналов, в первую очередь, вовлекают иммунную систему, и чаще всего речь идет о выработке аутоантител, иммунологически копирующих те или иные гормоны или медиаторы и способные связываться с соответствующими рецепторами. Этот феномен известен как создание иммунологического имиджа того или иного сигнала. Он участвует в патогенезе множества аутоиммунных заболеваний.

Так, при Базедовой болезни (диффузный токсический зоб) клетки щитовидной железы усиленно растут и размножаются (гиперплазия), синтезируя в чрезмерных количествах йодсодержащие гормоны – тироксин и трийодтиронин (гиперфункция), несмотря на то, что содержание естественного стимулятора тироцитов – тиротропного гормона (ТТГ) гипофиза у подавляющего большинства пациентов, если не понижено, то нормальное.

Как выясняется, сигналом, стимулирующим тироциты, является иммуноглобулин G, а его тиростимулирующая активность направлена против рецептора тиротропного гормона. Аутоантитела против ганглиозидной части рецептора ТТГ приобретают способность усиливать синтез тироидных гормонов, а аутоантитела против его белкового компонента – стимулировать рост железы.

Совсем недавно установлено, что аутоантитела к рецептору ТТГ возникают у некоторых индивидов после перенесенной инфекции, вызванной микроорганизмом Yersenia enterocolitica. Иерсения располагает антигеном, аналогичным тиротропному гормону. При попадании микроба в организм развивается иммунный ответ, и вступают в действие закономерности идиотип-антиидиотипической регуляции. Наряду с продукцией антител, распознающих антиген микроорганизма, начинают вырабатываться так называемые антиидиотипические аутоантитела (А₁). Для этих иммуноглобулинов мишенью являются активные центры антимикробных антител. Легко заметить, что, если антитела первого порядка комплементарны микробному антигену, то антиидиотипические аутоантитела могут представлять собой зеркальные иммунологические копии антигена, вызвавшего первичный иммунный ответ. В рассматриваемом случае первичным антигеном был ТТГ-подобный пептид микробного происхождения. Следовательно, антиидиотипические аутоантитела будут обладать связывающими способностями, подобными тиротропному гормону. Это делает их фальшивыми сигналами для рецепторов тиротропного гормона в клетках щитовидной железы.

Поразительным примером патогенной мимикрии субстратов служит действие на клетку некоторых антиметаболитов, например, высокоэффективного цитостатика 6-меркаптопурина. Располагая сульфгидрильной группой, меркаптопурин выигрывает конкуренцию у естественных субстратов гипоксантинфосфорибозилтрансферазы – гипоксантина и гуанина, так как его включение в строящиеся нуклеотиды энергетически сравнительно выгодно. Вместе с тем, мимикрировавший меркаптопуриновый нуклеотид инактивирует фосфорибозил-пирофосфат-амидотрансферазу, что приводит к блоку уже на следующем этапе биосинтеза нуклеиновых кислот и нарушает осуществление клеточного цикла.

При печёночной коме вследствие изменения метаболизма индоловых соединений в печени образуется ложный нейромедиатор октопамин, нарушающий в качестве фальшивого сигнала работу мозга, что ведет к извращению сна и бодрствования, тремору и другим нарушениям.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 571 | Нарушение авторских прав