АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ

Прочитайте:
  1. I По этиопатогенезу
  2. I. Патогенез эндогенной интоксикации
  3. III. Изложите Ваши представления о патогенезе выявленных Вами синдромов при данном заболевании.
  4. III. Патогенез
  5. IV. Составьте схему патогенеза пневмоний
  6. IX. Этиология, патогенез,
  7. IХ.2. Патогенез
  8. VI.2. Патогенез
  9. VII.2. Патогенез
  10. VIII. Этиология и патогенез

Альтерация необходимый для уничтожения флогогенного агента компонент процесса. Комплекс изменений, вызванных непосредственным действием повреждающего агента, называют первичной альтерацией. Она является результатом разрушения ткани флогогенным агентом и тем самым пролонгирует последствия воздействия причины воспаления, когда та уже не действует на организм. В результате прямого повреждения тканей нарушаются транспортные и биоэнергетические систем клетки, которые локализованы в мембранах. Альтеративные изменения особенно выражены в высокодифференцированных тканях, выполняющих сложные функции (нейроны, мышцы, паренхиматозные органы). Расстройства биоэнергетики клеток и тканей, повреждение мембран приводит к повышению их проницаемости: из клеток выходит их содержимое, а в цитоплазму поступают вещества околоклеточной среды – натрий и вода.

При первичной альтерации имеют место все закономерности, представленные ниже, включая дистрофические процессы, некробиоз, некроз и апоптоз клеток. Повреждение прямо провоцирует ацидоз, накопление калия в очаге воспаления, нарастание числа внеклеточных молекул и повышение осмотического давления.

Результатом повреждения нервных окончаний могут быть боль, спазм сосудов, гиперемии и стаз.

Вторичная альтерация. Продукты первичной альтерации и клетки-участники воспаления вызвают вторичное самоповреждение тканей. Существуют гуморальные и клеточные агенты вторичной альтерации. Важнейшими гуморальными агентами вторичной альтерации являются следующие аутокоиды:

1. Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы;

2. Оксид азота;

3. Конечный продукт активации комплемента;

4. Гидролитические ферменты лизосом;

5. Фактор некроза опухолей (ФНО);

6. Катионные антибиотические белки;

7. Эозинофильные цитотоксические белки;

8. Лактоферрин.

1. Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы освобождаются при гибели клеток в результате первичного повреждения и при экзоцитозе.

2. Оксид азота, который, в принципе, также является активным кислородсодержащим радикалом, выделяется активированными макрофагами и эндотелиальными клетками в результате метаболизма аргинина и оказывает мощный неселективный цитотоксический эффект как на клетки паразитов и бактерий, так и на собственные клетки.

3. Конечный продукт активации комплемента – мембрано-атакующий комплекс С59, способный нарушать целостность мембран клеток. Избирательность этой эффекторной системы обеспечивается иммуноглобулинами, так как комплемент активируется на клетках, помеченных антителами или иммунными комплексами. Полимеризация факторов мембранной атаки ведет к формированию порообразных структур, являющихся своего рода порами, через которые внутрь клетки проходит кальций, запускающий процессы альтерации и гибели клетки.

4. Гидролитические ферменты лизосом (нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфатазы), освобождаются при некробиотической гибели клеток и при экзоцитозе и далее способные разрушать компоненты межклеточного вещества, мертвые клетки и компоненты их поверхностного аппарата. Видоизмененные лизосомы гранулоцитов формируют так называемые гранулы. Большая часть лизосомальных гидролаз освобождается из крупных азурофильных гранул, а некоторые (коллагеназа, щелочная фосфатаза) – из мелких специфических (вторичных) гранул. Нейтральные протеазы (коллагеназа, эластаза, катепсины, желатиназа) могут разрушать коллаген, эластин, базальные мембраны, фибрин межклеточного вещества, а также активировать полипептидные каскадные медиаторные системы, например, сторожевую полисистему плазмы. Кислые протеазы способны разрушать гликопротеиды и протеогликаны, а гликозидазы – гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани и компоненты бактериальных клеточных стенок. Относящийся к последней группе фермент мураминидаза имеется в обоих типах гранул. Он известен также под названием лизоцим. Особую роль играют маркерные гидролазы тучных клеток и базофилов – триптаза и химаза, разрушающие хондроитинсульфаты сосудистой стенки, а, возможно, также устраняющие хондроитинсульфат А, ослабляющий действие перфорина при киллинг-эффекте клеточной цитотоксичности.

Показано, что лизосомальные ферменты не способны сами разрушать интактную клеточную стенку бактерий, что заставило переоценить их роль в бактерицидных событиях, где они скорее потенцируют действие более мощных агентов альтерации — активных кислородных радикалов (АКР). Действие большинства лизосомальных ферментов (например, гликозидаз и некоторых протеаз) требует кислой среды, что повышает их роль в разгар воспаления при ацидозе.

5. Фактор некроза опухолей (ФНО) – продукт активированных макрофагов и Т-лимфоцитов способен вызывать апоптоз и некроз опухолевых, а в высоких концентрациях и некоторых собственных клеток, например, гепатоцитов. Вместе с интерлейкином-1 (ИН-1) и γ-интерфероном ФНО усиливает генерацию в очаге воспаления оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов. ФНО имеет две разновидности a-, известную как кахексин, и b-, ранее называвшуюся лимфотоксин.

6. Катионные антибиотические белки представляют собой группу протеинов, богатых аргинином и цистеином. Они обладают наибольшей активностью при нейтральных значениях рН. Эти агенты представлены в макрофагах и, особенно, в азурофильных гранулах нейтрофилов. Катионные белки встраиваются в мембраны клеток-мишеней и повышают их ионную проницаемость, формируя ионный канал.

7. Эозинофильные цитотоксические белки (катионный белок эозинофилов и главный основной белок эозинофилов). Эти агенты при относительно низкой бактерицидной активности, обладают способностью повреждать и убивать паразитов, в частности, гельминтов и их личинок.

8. Лактоферрин – бактерицидный белок нейтрофилов, действие которого основывается на связывании в нейтральной и кислой среде железа. При этом бактериальные клетки теряют способность размножаться и испытывают блокаду железо-зависимых ферментов, в том числе, окислительных.

Гуморальные механизмы вторичной альтерации могут быть связаны и с действием аутоантител. При этом аутоантитела могут опосредоватъ свое разрушающее действие через другой гуморальный агент – комплемент, индуцируя в качестве опсонинов аутофагоцитоз, но могут провоцировать и антителозависимые механизмы клеточной цитотоксичности. Защищаясь от экзогенных агентов первичной альтерации – микроорганизмов, иммунная система выбирает в качестве мишеней такие важные компоненты бактерий, как белки теплового шока (БТШ). Теоретически, это должно эффективно ослаблять резистентность бактериальных клеток к повреждению.

Наряду с гуморальными механизмами вторичной альтерации, исключительную роль, особенно, при гиперергических реакциях замедленного типа, то есть при продуктивном хроническом гранулёматозном воспалении, играют клеточные механизмы самоповреждения.

Среди клеточных механизмов выделяют:

1. Нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз;

2. Клеточно-опосредованную цитотоксичность;

3. Антителозависимую клеточную цитотоксичность.

> Нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз, при котором фаголизосома использует для цитотоксического или бактерицидного эффекта многие из гуморальных агентов, перечисленных выше, находящихся в ней в высоких концентрациях (кислородные и галогеновые радикалы, гидролазы, дефензины, лактоферрин, азуроцидин).

> Клеточно-опосредованная цитотоксичность. Кроме внутриклеточного фагоцитарного механизма вторичной альтерации, существуют и такие клеточные альтеративные механизмы, которые не требуют поглощения клетки-мишени. Они известны под собирательным названием «клеточно-опосредованная цитотоксичность» и могут быть условно разделены на антителозависимую и не антителозависимую разновидность. Жертвами клеточной цитотоксичности при воспалении могут быть не только опухолевые клетки и клетки трансплантатов, но и бактериальные клетки, клетки, зараженные вирусами и иными внутриклеточными паразитами, а также собственные интактные клетки организма (при аутоиммунном воспалении, например, тироидите Хашимото).

В осуществлении этого механизма альтерации могут участвовать цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры), нормальные киллеры (NK-клетки) и лимфоидные К-клетки, а также макрофаги. При этом, по крайней мере, некоторые клетки, например, натуральные киллеры, способны к обоим типам цитотоксичности.

> Антителозависимая клеточная цитотоксичность осуществляется профессиональной группой К-клеток. К-клетки – условное название клеточных элементов любого происхождения (Т-лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов и даже эозинофилов), имеющих Fc-рецептор к иммуноглобулинам любого класса (чаще к G и Е) и способных реализовать альтерацию путем антитело опосредованного прикрепления к клетке-мишени и фокального цитотоксического удара. Поверхностный Fc-рецептор клетки распознает антитело, прикрепленное к клетке-мишени, и обеспечивает контакт, необходимый для убийства. Способ убийства зависит от гистологической принадлежности К-клетки.

При антителозависимой разновидности клеточной цитотоксичности клетка-мишень или вирусные антигены на ней опознаются различными киллерами.

Т-киллеры дают избирательную альтерацию, так как опознают мишени клеточным антигенным рецептором в контексте соответствующего белка главного комплекса гистосовместимости (ГКГС).

Естественные киллеры (NK-клетки или нуль-клетки) – это клеточные элементы с морфологией больших гранулярных лимфоцитов, которые, однако, лишены как поверхностных иммуноглобулинов, так и Т-клеточных ангигенных рецепторов (антигенов СD3).

Способы убийства при цитотоксических клеточных взаимодействиях варьируют и считается даже, что один клеточный тип может использовать несколько механизмов киллинга.

Наиболее хорошо изучен перфориновый механизм киллерного эффекта, представленный в классическом виде при не антителозависимой цитотоксичности. Гранулы естественных киллеров и многих Т-киллеров содержат мономерную форму белка перфорина, который напоминает по структуре С9-фрагмент комплемента и его активатор серинэстеразу. После контакта с клеткой-мишенью альтерации содержимое гранул освобождается, и перфорин формирует пороподобные структуры в мембране мишени. Через образованные поры кальций проникает в клетку-мишень и запускает процесс апоптоза. Киллер выживает при летальном контакте, так как имеет в мембране антиперфориновый фактор («протектин»), оказавшийся, по некоторым сведениям, противовоспалительным медиатором хондроитинсульфатом А.

Другой предполагаемый механизм киллинга заключается в инъекции цитотоксической клеткой содержимого своих лизосом и пероксисом в клетку-мишень через каналы или цитоплазматические мостики. Он, возможно, представлен и у лимфоидных, и у миелоидных агентов вторичной альтерации. При этом мишень подвергается атаке практически всех гуморальных агентов альтерации, вплоть до комплемента, активатор которого СЗа может выделять макрофаг.

Наконец, цитотоксические макрофаги, нуль-клетки и Т-киллеры способны обрабатывать клетки-мишени лимфотоксином, кахексином и цитотоксическим НК-фактором, которые осуществляют отсроченный киллерный эффект с участием кальция, но без перфорина, и опосредуют его через рецепторную индукцию апоптоза. Мощным синергистом этих агентов является γ-интерферон, действующий как блокатор нуклеинового синтеза в клетке-мишени. Существуют и иные способы клеточного киллинга, не зависящие ни от перфорина, ни от кальция.

При альтерации повреждаются не только клетки. Характерная реакция межклеточного матрикса на повреждение заключается в дезорганизации основного вещества соединительной ткани (лизисе протеогликанов и гиалуроновой кислоты). Ослабляются цементирующие свойства этих компонентов, повышается дисперсность межклеточных коллоидов и их гидрофильность. Увеличивается проницаемость основного вещества.

Важным результатом первичной альтерации является синтез и активация ряда медиаторов воспаления, в частности, арахидоновых производных, компонентов сторожевой полисистемы плазмы крови, биогенных аминов, а также освобождение продуктов повреждения и метаболитов, которые в совокупности ответственны за сосудистую реакций при воспалении и начало экссудации. Таким образом, выход в ткани многочисленных лизосомальных гидролитических ферментов знаменует собой наступление вторичной альтерации. Именно поэтому Фриммер называл лизосомы стартовыми площадками воспаления. В связи с дезорганизацией ферментных систем клетки нарастает (1) метаболический ацидоз этосдвиг реакции среды в очаге воспаления в кислую сторону со значений рН 7,25 до 5,3 ед. Нарушение окисления жиров приводит к (2) кетозу, что дополняет явления метаболического ацидоза. Нарушение упорядоченного движения ионов через мембрану приводит к (3) гиперионии. Так, концентрация калия в очаге воспаления может увеличиваться в 5-10 раз (гиперкалийиония), что ведет к (4) гиперосмии – повышению осмотического давления в очаге воспаления с 7,6 до 8-11 атмосфер). Гиперосмия ведет к образованию из крупных белковых молекул более мелких, которые, в свою очередь, способствуют удержанию воды и развитию высокого давления за счет белка – (5) гиперонкии. Образование мелких белковых молекул облегчается наличием ацидоза, или (6 ) гиперН+ионии.

Преобладание интенсивности катаболических процессов в очаге воспаления при общей интенсификации метаболических реакций получило образное выражение «пожар обмена», который длится до 2-3 часов. В этом случае потребление тканями воспалительного участка кислорода возрастает на 35%. Дальнейшее течение воспаления определяется медиаторами воспаления.

 


Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 614 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.005 сек.)