АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Мітохондріальний сигнальний шлях

Більшість форм апоптозу у хребетних реалізується мітохондріальним шляхом, а не через рецептори клітинної загибелі. Мітохондріальний сигнальний шлях апоптозу реалізується в результаті виходу апоптогенних білків з міжмембранного простору мітохондрій в цитоплазму клітини. Вивільнення апоптогенних білків, ймовірно, може здійснюватися двома шляхами: за рахунок розриву мітохондріальної мембрани або ж шляхом відкриття високопроникних каналів на зовнішній мембрані мітохондрій.

Ключовою подією мітохондріального шляху апоптозу є підвищення проникності зовнішньої мембрани мітохондрій (англ. Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization, MOMP). Значну роль в підвищенні MOMP грають апоптотичні Bcl-2 білки - Bax і Bak. Вони вбудовуються в зовнішню мембрану мітохондрій і олігомерізуются. При цьому, ймовірно, порушується цілісність зовнішньої мембрани мітохондрій, по невідомому поки механізму. При підвищенні MOMP з міжмембранного простору мітохондрій в цитозоль вивільняються розчинні білки, які беруть участь в апоптозі: цитохром c - білок з молекулярною масою 15 кДа; прокаспази -2, -3 і -9; AIF (від англ. Apoptosis inducing factor - «фактор що індукує апоптоз») - флавопротеїнів з молекулярною масою 57 кДа.

Розрив зовнішньої мембрани мітохондрій пояснюється збільшенням обсягу мітохондріального матриксу. Даний процес пов'язують з розкриттям пор мітохондріальної мембрани, що призводить до зниження мембранного потенціалу та високоамплітудного набухання мітохондрій внаслідок осмотичного дисбалансу. Пори діаметром 2,6-2,9 нм здатні пропускати низькомолекулярні речовини масою до 1,5 кДа. [5] Розкриття пор стимулюють такі чинники: неорганічний фосфат; каспази; SH-реагенти; виснаження клітин відновленим глутатіоном; утворення активних форм кисню; роз'єднання окисного фосфорилювання протонофорними сполуками; збільшення вмісту Ca2 + в цитоплазмі; вплив цераміду; виснаження мітохондріального пулу АТФ та ін.

Цитохром c в цитоплазмі клітини бере участь у формуванні апоптосоми разом з білком APAF-1 (від англ. Apoptosis Protease Activating Factor-1 - «активуючий чинник апоптотичної протеази-1»). Попередньо, APAF-1 зазнає конформаційні зміни в результаті реакції, що протікає з витратою енергії АТФ. Передбачається, що трансформований APAF-1 набуває здатність зв'язувати цитохром c. До того ж відкривається доступ CARD-домена APAF-1 для прокаспази-9. У результаті відбувається олігомеризація 7 субодиниць трансформованого білка APAF-1 за участю цитохрому c і прокаспази-9. [10] Так утворюється апоптосома, що активує каспазу-9. Зріла каспаза-9 пов'язує і активує прокаспазу-3 з утворенням ефекторною каспази-3. Флатопротеїн AIF, що вивільняється з міжмембранного простору мітохондрій є ефектором апоптозу, діючим незалежно від каспаз. [11] (мал.3)

мал.3 Модель утворення апоптосоми

«Цитохром c - APAF-1 - CARD - прокаспаза-9»

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 465 | Нарушение авторских прав