АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ КЛЕТКА

Стенка кровеносного сосуда очень тонко реагирует на изменения гемодинамики и химического состава крови. Своеобразным чувствительным элементом, улавливающим эти изменения, является эндотелиальная клетка, которая с одной стороны омывается кровью, а другой обращена к структурам сосудистой стенки.

Эндотелий — тонкий слой плоских клеток, образует внутреннюю выстилку всех кровеносных сосудов и камер сердца. Стенка мелких кровеносных сосудов и капилляров представлена только этим клеточным типом. Общее количество эндотелиальных клеток в организме достигает 6´10¹³ и составляет по весу 1 кг. Эндотелиальные клетки содержат тельца Вайбеля–Паладе, окружённые мембраной удлинённые структуры шириной 0,1 мкм и длиной 3 мкм. Тельца содержат фактор фон Виллебранда и Р-селектин. Эндотелиальные клетки не только образуют селективный барьер проницаемости, который контролирует транспорт веществ из крови в ткань и в обратном направлении, но и участвуют в выполнении многих других функций. Эндотелий продуцирует молекулы внеклеточного матрикса, участвует в переходе лейкоцитов из крови в ткань (рис. 10-6 и 10-7), связан с процессами вазоконстрикции и вазодилатации, свёртывания крови (образовании тромба и фибринолизе), формирования новых кровеносных сосудов (ангиогенеза), иммунного ответа и воспаления. В клубочках почки и гематоэнцефалическом барьере эндотелий специализирован на выполнение функции клеточного фильтра. Наиболее значимые внутриклеточные сигнальные пути для адгезии и выживания эндотелия показаны на рисунке 10-8.

Функции эндотелия нарушаются при сосудистых заболеваниях и при наиболее распространённом из них — атеросклерозе. Один из ключевых механизмов дисфункции эндотелия связан со снижением уровня оксида азота часто вследствие повышения содержания диметиларгинина, который угнетает процесс образования оксида азота из L-аргинина.

Рис. 10-6. Взаимодействие клеток крови с эндотелиальными клетками малых кровеносных сосудов. Лейкоцит формирует временные адгезионные контакты с эндотелиальной клеткой. В образовании контактов участвуют белки семейства селектинов: E-селектин на поверхности эндотелиальной клетки, P-селектин на поверхности эндотелиальной клетки и тромбоцита, L-селектин на поверхности многих лейкоцитов. [97]

Рис. 10-7. Адгезия клеток крови и эндотелия и последующая трансмиграция клеток крови через эндотелий. В адгезии участвуют со стороны эндотелиальных клеток представители надсемейства Ig молекулы ICAM-1 и VCAM-1, со стороны лейкоцитов интегрины VLA-4,LFA-1. В диапедезе лейкоцитов через стенку венул участвует молекула PECAM-1 (CD31), также принадлежащая надсемейству Ig. [97]

Рис. 10-8. Межклеточные взаимодействия и сигналы в эндотелии. Эндотелиальные клетки используют молекулы адгезии, такие как интегрины и селектины, для прикрепления друг к другу и для связи с внеклеточным матриксом. Сосудистый эндотелиальный кадгерин участвует вCa²⁺-зависимом взаимодействии соседних клеток и в образовании барьера проницаемости. Короткий цитоплазматический хвост молекулы сосудистого эндотелиального кадгерина взаимодействует с плакоглобиновым комплексом (a-, b- и g–катенин). В свою очередь, данный комплекс взаимодействует с a–актинином и винкулином и через эти посредники интегрируется в актиновый цитоскелет. Сосудистый эндотелиальный кадгерин вместе с рецептором сосудистого эндотелиального фактора роста 2 (VEGFR-2, или Flk-1) через фосфоинозитол-3-киназа/протеинкиназа Akt сигнальный путь поддерживают выживание эндотелиальных клеток. В адгезии эндотелиальных клеток с молекулами внеклеточного матрикса участвуют поверхностные гетеродимерные интегрины (например, aVb3). Взаимодействие интегринов с молекулами внеклеточного матрикса активирует молекулы фокальных адгезионных контактов, таких как киназа фокального контакта. Активированная киназа рекрутирует молекулу Src, которая фосфорилирует киназу фокального контакта с последующей мобилизацией таких сигнальных молекул, как фосфатидилинозитол-3-киназа и паксиллин для поддержания фокальных адгезионных контактов. Выживание эндотелиальной клетки поддерживается не только с участием молекулярных механизмов, связанных с фокальными адгезионными контактами. Сигналы, действующие через рецепторы, связанные с тирозинкиназами, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF (рецептор VEGFR-2) и ангиопоэтин-1 (рецептор Tie2), также поддерживают выживание эндотелиальной клетки. [101]

Свёртывание крови. Эндотелиальная клетка — важный компонент процесса гемокоагуляции. На поверхности эндотелиальных клеток может происходить активация протромбина факторами свёртывания. С другой стороны, эндотелиальная клетка проявляет антикоагуляционные свойства. Прямое участие эндотелия в свёртывании крови состоит в секреции эндотелиальными клетками некоторых плазменных факторов свёртывания (например, фактораVIII, или фактора фон Виллебранда). В нормальных условиях эндотелий слабо взаимодействует с форменными элементами крови, как и с факторами свёртывания крови. Эндотелиальная клетка вырабатывает простациклинPGI₂, тормозящий адгезию тромбоцитов.

Восстановление кровотока при тромбозе. Воздействие лигандов (АДФ и серотонин, тромбин) на эндотелиальную клетку стимулирует секрецию NO. Его мишени — расположенные поблизости ГМК. В результате расслабления ГМК просвет сосуда в области тромба увеличивается, и кровоток может восстановиться. К аналогичному эффекту приводит активация других рецепторов эндотелиальной клетки: гистамина, м-холинорецепторов, a₂-адренорецепторов.

Факторы роста и цитокины. Эндотелиальные клетки синтезируют и секретируют факторы роста и цитокины, влияющие на поведение других клеток сосудистой стенки. Этот аспект имеет важное значение в механизме развития атеросклероза, когда в ответ на патологическое воздействие со стороны тромбоцитов, макрофагов и ГМК эндотелиальные клетки вырабатывают фактор роста из тромбоцитов (PDGF), щелочной фактор роста фибробластов (bFGF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), ИЛ1, TGFb. С другой стороны, эндотелиальные клетки являются мишенями факторов роста и цитокинов. Например, митозы эндотелиальных клеток индуцируются щелочным фактором роста фибробластов (bFGF), а пролиферацию только эндотелиальных клеток стимулирует фактор роста эндотелиальных клеток, вырабатываемый тромбоцитами. Цитокины из макрофагов и B–лимфоцитов — TGFb, ИЛ1 и g-ИФН — угнетают пролиферацию эндотелиальных клеток.

Процессинг гормонов. Эндотелий участвует в модификации циркулирующих в крови гормонов и других биологически активных веществ. Так, в эндотелии сосудов лёгких происходит конверсия ангиотензина I в ангиотензин II.

Инактивация биологически активных веществ. Эндотелиальные клетки метаболизируют норадреналин, серотонин, брадикинин, простагландины.

Расщепление липопротеинов. В эндотелиальных клетках происходит расщепление липопротеинов с образованием триглицеридов и холестерина. В мембране эндотелия капилляров жировой ткани и скелетных мышц присутствует липопротеиновая липаза, расщепляющая триглицериды с образованием жирных кислот и глицерола.

Хоминг лимфоцитов. Венулы в паракортикальной зоне лимфатических узлов, миндалин, пейеровой бляшки подвздошной кишки, содержащих скопления лимфоцитов, имеют высокий эндотелий, экспрессирующий на своей поверхности т.н. сосудистый адрессин, узнаваемый молекулой CD44 циркулирующих в крови лимфоцитов. В этих областях лимфоциты прикрепляются к эндотелию и выходят из кровотока (хоминг).

Барьерная функция. Эндотелий контролирует проницаемость сосудистой стенки. Наиболее наглядно эта функция проявляется в гематоэнцефалическом и гематотимическом барьерах.

Поддержание гемопоэза. Эндотелий синусоидов костного мозга и сосудов пуповины поддерживает пролиферацию и дифференцировку стволовых кроветворных клеток. Эндотелиальные клетки из этих сосудов с встроенными генами тромбопоэтина, эритропоэтина, GM-CSF и некоторых других активных молекул (c-kit, flt3/flk-2) устойчиво стимулируют гемопоэз и рассматриваются как перспективный инструмент для активации стволовых клеток при их использовании с целью коррекции дефектов кроветворения.

Генез и поддержание популяции эндотелиальных клеток. Эндотелий происходит из мезодермальных клеток спланхноплевры. Во взрослом организме предполагается существование циркулирующей эндотелиальной стволовой клетки костномозгового происхождения. Её ранние коммитированные потомки (ангиобласты) составляют менее 1% в популяции всех CD34⁺-клеток из костного мозга, экспрессирует рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-2) и антиген стволовой кроветворной клетки AC133. Ключевым фактором, поддерживающим дифференцировку эндотелиальных клеток из ранних клеток–предшественниц, служит сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF).

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 904 | Нарушение авторских прав