АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гипертрофия миокарда

Кардиомиоциты в миокарде взрослого человека терминально дифференцированы, возможность их образования из клеток–предшественниц и путём пролиферации исключена. Поэтому патологические стимулы, которые в отношении других клеточных типов оказывают митогенное влияние, при действии на кардиомиоциты, приводят к их гипертрофии и увеличению массы миокарда. Гипертрофия миокарда является приспособительной реакцией кардиомиоцитов к изменяющимся условиям гемодинамики. В то же время она считается опасной, т.к. возрастает риск повреждения сократительных нитей, в первую очередь молекулярных форм миозина, при кратковременных увеличениях содержания внутриклеточного Ca²⁺ в ходе генерации потенциала действия.

Гипертрофию миокарда вызывают сердечные пептиды миотрофин и кардиотрофин, а также катехоламины, ангиотензин II, эндотелин-1, IGF-II, TGFb, ИЛ1 и др. (рис. 10-12). В гипертрофии кардиомиоцитов участвуют транскрипционные факторы белок активатор 1 (AP1), GATA4, сывороточный реактивный фактор (SRF — S erum R esponse F actor), Elk-1, ядерный фактор активированных T–клеток 3 (NFAT3), ядерный фактор kB (NF- kB) и усиливающий фактор миоцитов 2 (MEF2).

Экспрессия транскрипционных факторов, таких как GATA4, SRF, Sp1, а также принадлежащих семейству TEF-1, возрастает в ответ на активацию MAP киназного каскада. В свою очередь, активация этого каскада происходит в результате воздействия на кардиомиоцит катехоламинов и ангиотензина II.

Рис. 10-12. Внутриклеточные сигнальные пути при развитии гипертрофии кардиомиоцитов. Существующая концепция предполагает ключевую роль ангиотензина II. AP-1 — белок активатор 1; ATx — подтип рецепторов ангиотензина II; CaM — кальмодулин; DAG — диацилглицерол; IP₃ — инозитолтрифосфат; JAK — Янус киназа; MAPK — митоген активируемая протеинкиназа; MKK — киназа митоген активируемой протеинкиназы; MKKK — киназа киназы митоген активируемой протеинкиназы; NFAT3 — ядерный фактор активированных T–клеток; NF-kB — ядерный фактор каппа B; NO — оксид азота; PKC — протеинкиназа С; PLC — фосфолипаза С; PP2A — фосфатаза 2A; PTK — тирозинкиназа; PTPаза — тирозинфосфатаза; SH-PTP1 — Src гомологичный домен, содержащий тирозинфосфатазу 1; STAT — передатчик сигнала и активатор транскрипции. [101]

Роль Ca²⁺ в гипертрофии миокарда. Внутриклеточный Ca²⁺ запускает процесс гипертрофии и одновременно образует одно из звеньев в цепи молекулярных событий, приводящих к гипертрофии. Этот сигнальный каскад выглядит следующим образом: повышение внутриклеточного содержания Ca²⁺ ® активация Ca²⁺-зависимой фосфатазы кальцинейрина ® дефосфорилирование транскрипционного фактора NFAT3 ® взаимодействиеNFAT3 с GATA4 ® активация генов, ответственных за гипертрофию.

Механические факторы и гипертрофия. Растяжение кардиомиоцитов индуцирует экспрессию специфических генов. Сенсором механических воздействий служит специальный белок MLP [ M uscle L IM P rotein, белок «цинковых пальцев», содержащий богатый цистеином LIM домен (от названия двух его содержащих белков Lin11 и Mec3 у червей, у которых он был впервые идентифицирован), участвующий в организации цитоскелета. Растяжение активирует каскад фосфорилирования протеинкиназ: Raf-1, регулируемой внеклеточным сигналом киназы (ERK) и специфическими MAP киназами, объединёнными в отдельное подсемейство SAPK(S tretch- A ctivated P rotein K inase). Эти киназы регулируют экспрессию генов путём активации транскрипционного фактора AP-1. В результате изменяется экспрессия многих генов, но наибольшее значение имеет изменение экспрессии генов, продукты которых участвуют в самом процессе сокращения или его регуляции. В этом отношении следует обратить особое внимание на снижение уровня мРНК для белков Ca²⁺-каналов, фосфоламбана и Ca²⁺-помпы в мембране саркоплазматической сети (SERCA2). Кроме того, показано сопутствующее увеличение содержания мРНК a–актина, который в нормальных условиях присутствует в кардиомиоцитах плода и отсутствует в кардиомиоцитах взрослого человека. Одновременно при гипертрофии возрастает экспрессия VEGF.

Позитивные инотропные агенты. Усиливающие сократимость миокарда факторы, действуя на плазматическую мембрану кардиомиоцита, увеличивают внутриклеточное содержание Ca²⁺ путём активации Ca²⁺-каналов, ингибирования работы Na-Ca обменника или Ca²⁺-АТФазы. К подобным факторам относят адренергические агонисты (рис. 10-13), сердечные гликозиды, повышенное внутриклеточное содержание Ca²⁺, пониженное внеклеточное содержание Na²⁺ и учащение сердечных сокращений.

Механизм действия адренергических агонистов. Катехоламины адреналин и норадреналин связываются с b₁-адренорецепторами, что вызывает активацию a субъединицы гетеротримерного G–белка типа G_s. Активированнаяa_s субъединица участвует в увеличении внутриклеточного содержания цАМФ с последующей стимуляцией активности протеинкиназы А, что в конечном итоге приводит к увеличению сократимости и скорости расслабления (рис. 10-13). Кроме того, активированная a_s субъединица G–белка непосредственно участвует в открытии Ca²⁺ каналов L-типа в плазмолемме кардиомиоцита, что приводит к увеличению потока Ca²⁺ внутрь клетки в ходе потенциала действия, увеличению[Ca²⁺]_i и сократимости.

Рис. 10-13. Роль b1-, b2-, a2A- и a2C-адренорецепторов в регуляции работы сердца и судьбе кардиомиоцитов. Пресинаптические a2A- and a2C-адренорецепторы контролируют секрецию норадреналина и адреналина соответственно из симпатических терминалей и мозгового вещества надпочечников. b- и в меньшей мере b2-адренорецепторы в мембране кардиомиоцитов опосредуют увеличение содержания цАМФ и последующее увеличение частоты и силы сердечных сокращений. Через рецепторы этих двух подтипов клетка выбирает противоположные по направленности ответы в отношении апоптоза и гипертрофии. Норадреналин, действуя через b1-рецепторы поддерживают вступление кардиомиоцитов в апоптоз или их гипертрофию, адреналин из надпочечников, действуя через b2-рецепторы, наоборот сдерживает вступление клеток в апоптоз и развитие гипертрофии кардиомиоцитов. a - Адренорецепторы, через которые реализуется эффект усиления сократимости миокарда с участием инозитолтрифосфата и Ca²⁺ - зависимого механизма, на рисунке не обозначены. [45]

Гибель кардиомиоцитов. При ишемической болезни сердца, гипертензии и терминальных стадиях сердечной недостаточности кардиомиоциты погибают путём апоптоза. В условиях патологии (гипертрофии миокарда, сердечной недостаточности, переохлаждении) кардиомиоциты могут погибать путём аутофагии, который, наряду с апоптозом и некрозом, рассматривается как третий возможный способ гибели клеток.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 824 | Нарушение авторских прав