АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Мегалобластная анемия, связанная с приемом противосудорожных препаратов, может возникать в любом возрасте, но у пожилых людей встречается сравнительно редко. Гораздо чаще наблюдается макроцитоз без мегалобластных изменений в костном мозге, который возникает по крайней мере у половины пациентов, принимающих такие препараты. MCV увеличен весьма незначительно и не устраняется после назначения фолиевой кислоты. Интервал значений MCV у 108 больных, принимавших дифенин и гексамидин, составлял 74—105 фл; у нелеченых больных эпилепсией этот показатель оставался нормальным [Chanarin, 1979].

Мегалобластные изменения в костном мозге в отсутствие анемии, возможно, не так уж редки, они, как и эффекты алкоголя, могут быть не связаны с нарушением обмена фолиевой кислоты. В двух исследованиях, включавших изучение костного мозга у 194 больных, мегалобластные изменения были обнаружены в 34% случаев [Chanarin, 19791. При обследовании 11 больных с мегалобластными изменениями в костном мозге Wickramasinghe и соавт. (1975) использовали тест с дезоксиуридином, который позволяет определить способность костномозговых клеток синтезировать тимидин из его предшественника — дезоксиуридина. Этот процесс всегда нарушается при мегало бластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. Нарушения были выявлены только у 2 из 11 больных. Авторы высказали предположение, что мегалобластные изменения не были связаны с нарушениями метаболизма фолиевой кислоты или витамина B₁₂.

Из 47 больных с явной мегалобластной анемией, обусловленной противосудорожными препаратами, 12 принимали дифенин, 20 — дифенин и фенобарбитал, 11—дифенин и гексамидин и 12 — только гексамидин. Изредка причиной анемии были только барбитураты (фенобарбитал, барбамил, квиналбарбитон и фенилметилбарбитуровая кислота).

Эта разновидность мегалобластной анемии может протекать легко или очень тяжело, однако не существует клинических или лабораторных признаков, по которым можно было бы отличить ее от мегалобластной анемии, вызванной другими причинами, за исключением того факта, что она возникла у больного, принимающего противосудорожные препараты. Содержание фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах снижено, может быть уменьшено и содержание витамина В₎₂ в сыворотке. Поэтому у лиц пожилого возраста следует исключить пернициозную анемию как альтернативный диагноз. Это нетрудно сделать, если всасывание меченого витамина B₁₂ не нарушено, однако оно может быть временно снижено и нормализуется только после терапии фолиевой кислотой. Полезные сведения могут быть получены при проведении теста с дезоксиуридином: при мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В₁₂, добавление этого вещества в инкубационную смесь in vitro отчасти нормализует результаты теста.

Лечение заключается в приеме фолиевой кислоты в обычной дозе (5—10 мг в сутки на протяжении трех месяцев); дозировку противосудорожных препаратов менять не следует. Терапия фолиевой кислотой улучшает психический статус больных эпилепсией: увеличиваются активность, внимание, скорость мышления: и реагирования. Утверждалось также, что спустя длительный срок после начала терапии (т. е. через 6 мес) может увеличиваться частота припадков, однако этот вопрос окончательно не выяснен.

Механизм действия противосудорожных препаратов весьма-сложен. Во-первых, они влияют на процесс клеточного деления, препятствуя включению тимидина в ДНК. Этот эффект дозозависим и может возникать при терапевтических концентрациях дифенина. Клетки, в которых блокирован процесс деления, погибают. Увеличение клеточного оборота увеличивает потребность в фолиевой кислоте. Это явление, вероятно, лежит и в. основе снижения уровня иммуноглобулинов, которое отмечается у больных эпилепсией в ходе лечения противосудорожными препаратами. Во-вторых, во многих работах изучалось влияние противосудорожных препаратов на всасывание фолиевой кислоты в кишечнике. Нарушение всасывания было отмечено в половине всех исследований, в другой половине работ нарушение не обнаружено. Если всасывание все же снижается (о транзиторном нарушении всасывания витамина B12 упоминалось выше), то это может быть следствием недостаточного обновления энтероцитов из-за нарушения синтеза ДНК. В-третьих, многие противосудорожные препараты являются индукторами ферментов. Предполагается, что следствием такой их активности может быть усиление катаболизма фолиевой кислоты, что в свою очередь увеличивает потребность в ней. Прием дифенина сопровождается падением уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови. Kelly и соавт. (1979) показали, что у мышей дифенин вызывает усиленное выделение с мочой продуктов распада фолиевой кислоты. Таким образом, все три названных фактора могут приводить к дефициту фолиевой кислоты и при недостаточном поступлении ее с пищей обусловить развитие фолиеводефицитной мегалобластной анемии.

БИСЕПТОЛ

Это комбинированный препарат, состоящий из триметоприма и сульфаметоксазола. Антагонист фолиевой кислоты триметоприм связывается с ферментом дигидрофолатредуктазой. Важная роль этого фермента состоит в присоединении двух атомов водорода к молекуле фолиевой кислоты, которая затем-утилизируется в ходе синтеза тимидина. Конечным продуктом является активный тетрагидрофолат. Триметоприм прочно связывается с дигидрофолатредуктазами бактериального происхождения и очень слабо —с ферментом млекопитающих. В некоторых условиях этот препарат может оказывать выраженный эффект и на человека, например при дефиците фолиевой кислоты или витамина B12. В таком случае угнетается функция костного мозга.

Менее выраженные эффекты могут наблюдаться у пожилых лиц, длительно получающих бисептол с профилактической целью при хронических инфекционных процессах в легких или в мо-чевыводящих путях. Может наблюдаться медленное устойчивое повышение MCV и постепенное развитие анемии. Указанные изменения исчезают при лечении препаратами фолиевой кислоты.

Прежде чем назначать больному курс бисептола с профилактической целью, следует удостовериться в том, что содержание витамина В₁₂ в сыворотке и фолиевой кислоты в эритроцитах находится в пределах нормы,

Дата добавления: 2015-11-25 | Просмотры: 464 | Нарушение авторских прав